CN106714584A - 婴儿和幼儿中食物过敏的预防或治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及非消化性寡糖在制备组合物中的用途，所述组合物用于向患食物过敏，优选乳清蛋白过敏的风险增加的婴儿提供营养，和/或在患食物过敏，特别是乳清蛋白过敏的风险增加的婴儿中降低发生乳清蛋白过敏的风险或预防乳清蛋白过敏。所述婴儿优选处于单端孢霉烯真菌毒素暴露的增加的风险中，例如通过进食大量谷类。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防或减少食物过敏反应的发生——特别是在婴儿和幼儿中——的非消化性寡糖组合物。此外，本发明涉及婴儿和/或幼儿营养物，特别涉及适用于婴儿和/或幼儿营养以预防或减少食物过敏反应的发生的非消化性寡糖组合物。在一个方面，本发明涉及用于怀孕和哺乳妇女的营养组合物，以预防或减少婴孩(baby)和婴儿(infant)的食物过敏反应的发生。所针对的食物过敏优选乳清蛋白过敏。
背景技术
真菌毒素是由污染粮谷以及饲草、果实、饲料和食品以及环境(例如，土壤、水和空气经由气溶胶获得真菌毒素中毒症等)的霉菌和真菌产生的次生代谢产物。真菌毒素可对人类和动物健康产生危害作用。特别值得注意的是单端孢霉烯(trichothecene)真菌毒素，其是由禾谷镰孢菌(Fusarium graminearum)产生的一类化合物。该大家族的倍半萜环氧化物是密切关联的，它们在基本化学结构的羟基化和取代的位置和数目方面不同。由禾谷镰孢菌产生的主要的单端孢霉烯是脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)，由于其引起呕吐的能力也被称为呕吐毒素。Maresca等人“The mycotoxin deoxynivalenol affects nutrientabsorption in human intestinal epithelial cells”J.Nutr.第132卷(2002)2723-2731，和Avantaggiato等人”Evaluation of the intestinal absorption ofdeoxynivalenol and nivalenol by an in vitro gastrointestinalmodel，and thebinding efficacy of activated carbon and other absorbent materials”Food andChemical Toxicology第42卷(2004)817-824已经研究了DON对人类肠上皮细胞中的营养吸收的影响。
真菌毒素可由于植物产品(例如，饲草、谷物、植物蛋白、加工的谷物副产品、粗饲料和糖蜜制品)的真菌感染而出现在食物链中，它们可能被人直接食用或通过被污染的谷物、牲畜饲料或其他动物饲料而引入。由于DON经常以毒理学相关的浓度存在于谷类(cereals)和谷物(grains)中，因此对于食用包括谷类和/或谷物的饮食的所有人和动物而言，DON可算得上一个真正的问题。这对婴儿而言尤其需要关注，考虑到这一点，食品污染物法典委员会(Codex Committees on Contaminants in Food，CCCF)一直致力于规定在未加工的粮谷(如小麦和大麦粒)以及婴儿配方物中仍然被认为可接受的脱氧雪腐镰刀菌烯醇水平的最大限度。参见2014年4月的法典委员会的议程。
(http：//ec.europa.eu/food/fs/ifsi/eupositions/cccf/docs/cccf_8_agenda_item_7_en.pdf)。
WO 2013/172714涉及使用包含非消化性寡糖的组合物治疗与真菌毒素暴露相关的所有种类的病症，特别是治疗最易受这些病症影响的脆弱的婴儿。例如，这样的婴儿可能是早产儿，足月儿，处于对固体食物适应期内的婴儿，例如过敏风险增加或患有过敏症的婴儿和/或幼儿，和/或例如受感染的风险增加的婴儿和/或幼儿，例如参加日托中心或患有感染的婴儿和/或幼儿。WO 2013/172714中的目标病症中未提及过敏。
还已知的是，婴儿和幼儿通常比成人更易受各种病损的影响，包括过敏，特别是食物过敏。这种病损可能在生命的头几天或几个月内获得，或者可能自出生起就存在。基因遗传性通过直接传递遗传缺陷或通过传递易患这种病损的体质或对这种病损的易感性而发挥重要作用。此外或另外，环境(例如过敏原暴露、感染、抗生素)和子宫内(例如母亲吸烟、物质滥用)影响——通过增强婴儿的遗传易感性或通过直接引发例如病损而发挥重要作用，特别是在生命的早期。这些病损可以是暂时性的并向正常状态发展，或者它们可以对受试者具有持续很长时间的影响。在本发明的上下文中特别感兴趣的是胃肠道的病损和过敏，特别是婴儿中食物介导的过敏。
US 2009/0004164涉及包含非消化性寡糖和益生菌的营养组合物，其适用于喂养奶瓶喂养的婴儿以便恢复出生时的肠道菌群，从而模拟母乳喂养的婴儿的微生物群落。在早期发育期间，肠道菌群仍不成熟且其平衡是脆弱的，发现这可能导致患病(例如胃肠道感染和特应性疾病，例如生命后期的过敏)的风险增加。与母乳喂养的婴儿相比，应该促进奶瓶喂养的婴儿肠道中的乳酸杆菌。
EP 2510932提供了益生菌，副干酪乳酸杆菌(Lactobacillus paracasei)NCC2461，其用于给予孕妇和/或哺乳期母亲、或者她们的后代以减少或预防后代发生过敏性免疫反应。
US 2013/143799旨在诱导对饮食中的天然蛋白，特别是对乳蛋白的口服免疫耐受。这基于以下发现：当伴随饮食给予非消化性寡糖时，部分乳蛋白水解物诱导口服免疫耐受的能力协同地且显著地增加。
EP 2465508公开了一种组合物，例如包含至少一种N-乙酰基乳糖胺、至少一种唾液酸化的寡糖和至少一种岩藻糖基化的寡糖以及含有部分和/或广泛水解的蛋白的水解产物的初生婴儿配方物，其用于预防和/或治疗皮肤病症和皮肤疾病，特别是特应性皮炎。泛泛地提及了食物过敏。
US 2011/177044涉及包含益生菌鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)HN001和基于碳水化合物的益生元(例如果寡糖、半乳寡糖、人乳寡糖或其组合)的合生素组合物，并涉及该组合物用于预防和/或治疗过敏性疾病包括食物过敏的用途。
尽管食物过敏是普遍关注的问题，但这些文献都没有暗示肠道真菌毒素暴露的风险或可能性的增加导致发生乳清蛋白过敏的风险增加。
上文表明本领域需要解决DON相关的健康问题，并且本领域还需要解决食物过敏，特别是在幼儿的情况下。特别地，乳清蛋白过敏是生命早期需要关注的问题。
发明内容
本发明人发现了食物过敏(特别是乳清蛋白过敏)与暴露于真菌毒素——特别是单端孢霉烯真菌毒素，最特别的是脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)——之间的相关性。发现当婴儿暴露于真菌毒素时，更可能发生乳清蛋白过敏(反应)。在存在和不存在食物过敏原暴露的情况下均观察到增加的风险，虽然在过敏原即乳清蛋白的存在下，由DON诱导的增加的风险更显著。就在乳清蛋白存在下乳清蛋白过敏反应的发生增加而言，发现了发生食物过敏反应的风险增加是最显著的。关于乳清蛋白的这些发现的结果示于图2中。
在一个方面，本发明还涉及相关的过敏症，例如皮肤过敏和特应性皮炎。
本发明人的知识——真菌毒素(特别是DON)增加食物过敏可能性，特别是乳清蛋白过敏的可能性；这些真菌毒素(特别是DON)通常以毒理学相关浓度存在于粮谷中的事实；以及食用谷类的婴儿更容易食物过敏的事实总体上使这些发现与食用谷类和谷物(即具有增加的暴露于真菌毒素如DON的风险)的婴儿非常相关。这些婴儿发生与真菌毒素相关的食物过敏反应(优选乳清蛋白过敏反应)的风险将增加(或者换言之：这些婴儿发生因暴露于真菌毒素而导致的乳清蛋白过敏反应的风险将增加)。因此，本发明人认识到需要降低真菌毒素暴露对发生食物过敏(优选乳清蛋白过敏)的有害影响。
本发明人还发现非消化性寡糖(特别是短链寡糖，更优选半乳寡糖)均在或不在食物过敏原的存在下(尽管优选在食物过敏原暴露的情况下)，能够预防(即降低发生的风险)与真菌毒素(优选DON)相关的食物过敏(优选乳清蛋白过敏)。更具体地，虽然真菌毒素导致IL-33 mRNA表达增加，但发现短链寡糖使IL-33 mRNA表达降低。参见图1。已知IL-33 mRNA表达产生可以导致过敏发作的Th2-促进环境(参见例如Ohno等人”Interleukin-33 inallergy”Allergy 67(2012)1203-1214)，并且从这些结果可以得出，通过给予所述寡糖可显著降低DON诱导的IL-33产生的增加。GOS对DON诱导的IL-33 mRNA表达的作用以及对与其相关的食物过敏(乳清蛋白过敏)的作用是前所未有的。图3证实了这些发现，其直接聚焦于这些寡糖对乳清蛋白过敏模型中的耳肿胀的作用。
因此，在第一方面，本发明涉及非消化性寡糖在制备组合物中的用途，所述组合物用于向患食物过敏(反应)风险增加的婴儿提供营养或治疗所述婴儿，和/或用于在患食物过敏(反应)风险增加的婴儿中降低发生食物过敏(反应)的风险或预防食物过敏(反应)。本发明还涉及用于向患食物过敏(反应)风险增加的婴儿提供营养或用于治疗所述婴儿，和/或用于在患食物过敏(反应)风险增加的婴儿中降低发生食物过敏(反应)的风险或预防食物过敏(反应)的非消化性寡糖。此外，本发明涉及用于向患食物过敏(反应)风险增加的婴儿提供营养或治疗所述婴儿，；和/或在患食物过敏(反应)风险增加的婴儿中降低发生食物过敏(反应)的风险或预防食物过敏(反应)的方法，其包括给予所述婴儿非消化性寡糖。食物过敏优选乳清蛋白过敏。婴儿每天食用谷类或含谷类的产品。这些谷类或含谷类的产品被真菌毒素污染的风险增加，因此这些婴儿发生乳清蛋白过敏(反应)的风险增加，高于不(尚未)食用谷类或含谷类的产品或以更小量食用的那些婴儿。
包含本发明的非消化性寡糖的组合物不含有毒素，其解决了婴儿/幼儿的饮食中其它含谷类的产品的真菌毒素污染的问题。
在上文中，术语“婴儿”包括幼儿，并且特别地，至少6月龄的婴儿和1-6岁的幼儿、优选12-36月龄的幼儿可以从这些发现中获益。婴儿和幼儿频繁(每天)地食用基于谷类的食品，肠道暴露于真菌毒素如DON的可能性增加。它是优选的目标群体，因为乳和乳清蛋白构成他们饮食的重要部分。婴儿和幼儿优选频繁(每天)地食用乳清蛋白。通过给予本发明的非消化性寡糖(优选半乳寡糖)——其均与或不与果寡糖和/或果糖多糖组合——显著降低发生与对DON和食物过敏原的增加的暴露相关的乳清蛋白过敏(反应)的相关风险。本发明特别涉及上文定义的幼儿群体，其食用相对大量的谷类，包括被真菌毒素污染的谷类和谷类产品，因此具有暴露于真菌毒素的高风险且易患真菌毒素相关的乳清蛋白过敏。
在本领域中，认为DON对于生命早期的婴儿也会是一种风险，因为表明暴露于DON的母乳喂养的妇女可通过母乳将其转移至婴儿。此外，认为当孕妇暴露于DON时可发生相同的情况。在一个方面，暴露于DON的风险增加的婴儿包括新生儿。因此，在一个方面，本发明涉及非消化性寡糖在制备组合物中的用途，所述组合物用于在至少妊娠末三个月中给予孕妇，并在分娩后给予处于DON暴露风险增加的母乳喂养的妇女，以降低婴儿期婴孩发生乳清蛋白过敏(反应)的风险或预防乳清蛋白过敏(反应)。本发明还涉及非消化性寡糖，其用于在至少妊娠末三个月中给予孕妇，并在分娩后给予处于DON暴露风险增加的母乳喂养的妇女，以降低婴儿期婴孩发生乳清蛋白过敏(反应)的风险或预防乳清蛋白过敏(反应)。此外，本发明涉及一种用于将(营养)组合物在至少妊娠末三个月中给予孕妇，并在分娩后给予处于DON暴露风险增加的母乳喂养的妇女，以降低婴儿期婴孩发生乳清蛋白过敏(反应)的风险或预防乳清蛋白过敏(反应)的方法。发生乳清蛋白过敏(反应)的相关风险与母亲对DON的增加的暴露相关，并且通过给予本发明的非消化性寡糖(优选半乳寡糖)，食物过敏原的发展被显著降低。该实施方案优选涉及至多1岁、更优选0-6月龄的婴儿。
附图说明
图1：ScGOS选择性地阻碍IL-33 mRNA表达水平的诱导以及其在DON处理的小鼠的远端小肠中的定位。在口服DON管饲法之前，将小鼠用对照饮食或补充有scGOS的饮食喂养2周。6小时后，通过qRT-PCR测量IL-33 mRNA水平(A)。n＝每组5-6只动物。结果是相对mRNA表达，以平均值±SEM表示。(＊＊＊P＜0.001；与对照组显著不同。^^P＜0.01；与DON处理的动物显著不同)。对于免疫组织化学染色，通过针对IL-33的抗体检测从远端小肠获得的瑞士卷状(Swiss-rolled)石蜡切片(B、C、D)N＝5-6只小鼠/组(2-3个切片/动物)。放大倍数400倍。
图2a：体内过敏小鼠模型概要；和
图2b：呈现了在不存在(PBS)和存在乳清蛋白的情况下，DON对作为过敏反应指标的耳肿胀的影响。
图3：多种半乳寡糖浓度对耳肿胀的影响，所述耳肿胀是单端孢霉烯真菌毒素暴露相关的乳清蛋白过敏导致的。半乳寡糖构成添加到饮食中的半乳寡糖和果寡糖(“GF”)的混合物的主要部分。
实施方案列表
1.非消化性寡糖在制备组合物中的用途，所述组合物用于向患食物过敏风险增加的婴儿提供营养，和/或在患食物过敏风险增加的婴儿中降低发生食物过敏的风险或预防食物过敏。
2.实施方案1的用途，其中所述婴儿患花生过敏、鸡肉蛋白过敏或乳清蛋白过敏，优选至少乳清蛋白过敏的风险增加。
3.前述实施方案中任一项的用途，其中所述婴儿处于单端孢霉烯真菌毒素暴露的增加的风险中，并且其中所述婴儿优选处于食物过敏原暴露的增加的风险中。
4.前述实施方案中任一项的用途，其中所述婴儿每天食用含谷类的产品。
5.前述实施方案中任一项的用途，其中所述婴儿患与单端孢霉烯真菌毒素暴露相关的食物过敏的风险增加，优选患与单端孢霉烯真菌毒素暴露相关的乳清蛋白过敏的风险增加，更优选患与脱氧雪腐镰刀菌烯醇暴露相关的乳清蛋白过敏的风险增加。
6.前述实施方案中任一项的用途，其中所述非消化性寡糖的聚合度(DP)为2-10。
7.实施方案6的用途，其中所述非消化性寡糖包含半乳寡糖和/或果寡糖，优选至少包含半乳寡糖，更优选至少包含反式半乳寡糖。
8.前述实施方案中任一项的用途，其中所述非消化性寡糖包含短链半乳寡糖和/或短链果寡糖。
9.前述实施方案中任一项的用途，其中所述婴儿是婴孩或断奶婴儿或断奶幼儿，优选12至36月龄的幼儿。
10.一种用于向患食物过敏风险增加的婴儿提供营养或治疗所述婴儿，和/或在患食物过敏风险增加的婴儿中降低发生食物过敏的风险或预防食物过敏的方法，其包括给予所述婴儿非消化性寡糖。
11.实施方案10的方法，其中所述婴儿采用高谷类膳食，其包括每日食用含谷类的产品。
12.实施方案10或11的方法，其中所述婴儿患与单端孢霉烯真菌毒素暴露相关的食物过敏的风险增加，优选患与单端孢霉烯真菌毒素暴露相关的乳清蛋白过敏的风险增加。
发明详述
本发明的组合物可包含非消化性寡糖，并且可包含水溶性非消化性寡糖组合物，例如半乳寡糖和/或果寡糖，优选至少半乳寡糖。一般而言，本文所述的组合物和方法利用下面详细描述的非消化性寡糖组合物。这种组合物可包含非消化性寡糖，例如半乳寡糖或果寡糖，优选至少半乳寡糖。在整个说明书中，“非消化性寡糖组合物”应理解为包含非消化性寡糖的组合物，更优选营养组合物。在一个实施方案中，可将所述组合物在至少妊娠末三个月中给予孕妇，或在分娩后给予母乳喂养的妇女或新生儿，以预防性地治疗新生儿，优选至多1岁的新生儿。在优选的实施方案中，将营养组合物给予至少6月龄的婴儿，或优选1-6岁的幼儿。本发明的组合物特别地针对幼儿。
已知单端孢霉烯真菌毒素如脱氧雪腐镰刀菌烯醇对不幸摄取它们或暴露于它们的个体造成许多严重的影响。本发明人发现，发生食物过敏的风险增加是严重的影响之一，并且发现可使用非消化性寡糖组合物如scGOS组合物(‘sc’意指‘短链’)或scFOS组合物(优选与暴露于单端孢霉烯真菌毒素如脱氧雪腐镰刀菌烯醇相关的scGOS组合物)来降低与暴露于单端孢霉烯真菌毒素如脱氧雪腐镰刀菌烯醇相关的食物过敏的风险。如在附图中所发现的，已经证明了对乳清蛋白过敏的效果。
例如，如果相对于对照，与真菌毒素暴露相关的乳清蛋白过敏被显著抑制(即，抑制50％或更多)，则受试者可被定义为被“治疗的”。相对于对照，抑制可以为至少75％。术语“治疗”意指还包括预防和防止(包括降低发生的风险)任何所指定的病症或症状和/或任何所指定的病症或症状的严重性。在本发明的上下文中，术语“食物过敏”和“食物过敏反应”可互换使用。这同样适用于“乳清蛋白过敏”和“乳清蛋白过敏反应”。
在本发明的(预防性)治疗中，非消化性寡糖以治疗有效的量给予，即意指将引起受试者的生物学或医学过敏反应——这是研究者、兽医、医生或其他临床医师所探寻的——的物质的量。该术语还包括将预防或降低与真菌毒素暴露相关的乳清蛋白过敏发生的风险——这是研究者、兽医、医生或其他临床医师试图预防的——的非消化性寡糖的量。
当本文中使用术语“(单端孢霉烯)真菌毒素暴露相关的乳清蛋白过敏”时，其应被认为是指由个体、器官、组织或细胞(如情况可能是)暴露于单端孢霉烯真菌毒素引起或导致或与其相关的乳清蛋白过敏。在本发明的上下文中，暴露相关的乳清蛋白过敏优选是肠暴露相关的乳清蛋白过敏。措辞‘与(单端孢霉烯)真菌毒素暴露相关的乳清蛋白过敏(反应)’和‘由(单端孢霉烯)真菌毒素暴露导致的乳清蛋白过敏(反应)’可互换使用，然而认识到真菌毒素暴露不导致直接的乳清蛋白过敏反应，但使受试者更容易发生这样的乳清蛋白过敏反应。不希望束缚于任何理论，本发明人认为观察到的乳清蛋白过敏反应的增加与由真菌毒素且特别是DON诱导的肠屏障的变化相关，因此不利地使得乳清蛋白过敏原更容易通过。本发明人还认为对于乳清蛋白过敏(反应)的效果可充当对于与真菌毒素暴露相关的其它过敏(食物过敏、皮肤过敏、特应性皮炎)的影响——特别是在食用被真菌毒素污染的谷类和谷类产品的婴儿和幼儿中——的模型。
非消化性寡糖
基于干物质，非消化性寡糖组合物包含(如果有的话)小于0.2mg/kg，更优选小于0.1mg/kg，甚至更优选小于50mcg/kg真菌毒素，但更优选真菌毒素水平低于检测限(小于5mcg/kg真菌毒素)。用于评估食品中真菌毒素存在的分析方法是可获得的，并将进一步讨论。本发明解决了与暴露于可能存在于谷类(如婴儿饮食中的谷物和小麦)中的真菌毒素相关的问题，但是促成真菌毒素暴露根本不是本发明的一部分。
在一个实施方案中，所述非消化性寡糖组合物优选包含中性的非消化性寡糖。
所述非消化性寡糖可以是水溶性的，如根据L.Prosky等人，J.Assoc.Anal.Chem71：1017-1023，1988中公开的方法所测定的。
所述非消化性寡糖可以包含聚合度(DP)为2-200的寡糖。所述非消化性寡糖优选是聚合度(DP)为2-60，更优选2-40，甚至更优选2-20，最优选2-10，特别是2-8、2-7、2-6、2-5的寡糖。所述非消化性寡糖的平均DP可以低于100，例如低于50，例如低于20，例如低于10。所述非消化性寡糖的平均DP可为2-10，例如2-8、2-7、2-5，以及这些参数内的任何其它范围。在特别优选的实施方案中，所述非消化性寡糖是DP为2-10，例如2-8、2-7、2-6、2-5；和/或平均DP为2-10，例如2-8、2-7、2-6、2-5的半乳寡糖或果寡糖，或其混合物。在本发明的上下文中，这些DP为2-10的寡糖可以分别称为短链GOS(′scGOS′)和短链FOS(′scFOS′)。在一个实施方案中，scGOS是特别优选的。
如本文中所用，术语“聚合度”或“DP”意指寡糖链或多糖链中的糖单元的总数。“平均DP”意指组合物中寡糖链或多糖链的平均DP，而不考虑单糖和可消化的二糖例如乳糖(如果存在，其可以被移除)。
所述非消化性寡糖可以是在肠中不被人上消化道(小肠和胃)中存在的消化酶的作用而消化的寡糖。所述非消化性寡糖可以由被人肠道菌群发酵。例如，葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖和麦芽糖糊精被认为是可消化的。寡糖原料可以包括单糖，例如葡萄糖、果糖、岩藻糖、半乳糖、鼠李糖、木糖、葡糖醛酸、GalNac等，但是这些不是本说明书中所使用的非消化性寡糖的一部分。
所述包含非消化性寡糖的组合物(以及使用本文所述组合物的相关方法)可包括非消化性寡糖的混合物。所述非消化性寡糖可选自半乳寡糖(例如反式半乳寡糖)、木寡糖、阿拉伯寡糖、阿拉伯半乳寡糖、葡萄糖寡糖(例如龙胆寡糖和环糊精)、葡甘露寡糖、半乳甘露寡糖、甘露寡糖、壳寡糖、果寡糖(例如菊粉)、非消化性糊精、糖醛酸寡糖、唾液酸寡糖(例如3-SL、6-SL、LSTa.b.c、DSLNT、S-LNH、DSLNH)和岩藻寡糖(例如(未)硫酸化的岩藻依聚糖OS，2-FL，3-FL，LNFP I、II、III、V，LNnFPI，LNDH)及其混合物。所述非消化性寡糖可特别地选自半乳寡糖(例如反式半乳寡糖)和果寡糖，特别是scGOS和/或scFOS。在一个最优选的实施方案中，所述非消化性寡糖至少包含半乳寡糖，特别是scGOS。
虽然所述组合物可仅包含单一的非消化性寡糖，但我们还描述了含有两种不同的非消化性寡糖——即非消化性寡糖A和非消化性寡糖B的组合物。非消化性寡糖A和非消化性寡糖B可具有不同类型的糖苷键、不同的聚合度和/或不同的单糖组成。
所述非消化性寡糖可以包含特定的糖苷键多样性。术语“糖苷键”可以在本文中用于指通过脱水在两个环状单糖的环之间形成的C-O-C键。糖苷键的不同之处在于它们将单糖单元中处于不同编号位置的碳原子共价结合，和/或它们形成α-(alpha)或β-(beta)键。存在于非消化性糖中的不同糖苷键的实例是β(1，3)、α(1，4)、β(2，1)、α(1，2)和β(1，4)键。所述非消化性寡糖中的糖苷键可以包含至少40％的β(1，4)和/或β(1，6)糖苷键，例如至少75％。
例如，所述非消化性寡糖的至少60％，例如至少75％，如90％，如98％的总单糖单元可以包含选自半乳糖(gal)、果糖(fru)和葡萄糖(glu)单糖的单糖。
所述非消化性寡糖可以包含选自β-半乳寡糖、α-半乳寡糖和半乳聚糖的寡糖。β-半乳寡糖有时也称为反式半乳寡糖。例如，所述非消化性寡糖可以包含具有β(1，4)、β(1，3)和/或β(1,6)糖苷键和末端葡萄糖的半乳寡糖。例如，反式半乳寡糖可以以下列商品名获得：GOS(Borculo Domo Ingredients，Zwolle，荷兰)、Bi2muno(Clasado)、Cup-oligo(Nissin Sugar)和Oligomate55(Yakult)。果寡糖可以是菊粉水解产物，优选DP和/或平均DP在上述(子)范围内；这样的FOS产品例如可作为Raftilose P95(Orafti)或通过Cosucra商购获得。
例如，平均DP低于10(例如6)的反式半乳寡糖可被用作所述非消化性寡糖。
半乳寡糖(GOS)可以包含短链半乳寡糖(scGOS)。
所述非消化性寡糖可以以任何合适的浓度，优选以如上所定义的治疗有效量或“对治疗有效的量”而存在于组合物中。例如，当组合物包含液体，例如制成的配方乳或制成的成长乳时，所述非消化性寡糖可以以例如0.01g/100ml至10g/100ml(0.1至100g/l)、0.05g/100ml至5.0g/100ml、0.10g/100ml至2.0g/100ml、0.20g/100ml至1.0g/100ml或0.10g/100ml至1.0g/100ml等的水平存在。在一个实施方案中，所述非消化性寡糖(优选包含半乳寡糖和任选的果寡糖)的水平为0.10-5.0g/100ml。
含有果寡糖和/或半乳寡糖的组合物在WO 2000/08948(以及英语同族，例如AU766924)、WO 2005/039597和WO 2005/110121中有详细描述，其中每一篇通过引用并入本文中。
在一个实施方案中，所述组合物包含平均DP为20-100，优选20-50的其他非消化性寡糖，合适的实例是果多聚糖(FPS)，例如Raftilline(Orafti)。在一个优选的实施方案中，所述组合物包含含有短链半乳寡糖，以及短链果寡糖或长链果多聚糖中的至少一种的寡糖混合物。在一个实施方案中，所述组合物包含重量比为4∶1-19∶1的scGOS和FPS。所述非消化性寡糖的水平优选为0.10-5.0g/100ml。
单端孢霉烯真菌毒素
‘12，13-环氧单端孢霉烯’(也称为“单端孢霉烯真菌毒素”和“单端孢霉烯”)是一大类化学品，其特征在于化学结构中C9和C10之间的双键和C12-C13位置上的环氧环。单端孢霉烯真菌毒素是一组相关的且具有生物活性的真菌毒素，常常被错误地称为镰刀菌(Fusarium)毒素，因为几种其他真菌属，包括木霉属(Trichoderma)、葡萄状穗霉属(Stachybotrys)、轮枝孢属(Verticimonosporium)、头孢霉属(Cephalosporium)和漆斑菌属(Myrothecium)也可以产生它们。虽然这种类型的化合物数量达到数百种，但只有少数已表现出是农业上重要的。然而，镰刀菌(fusaria)是迄今为止广泛存在于农作物中的最重要的真菌毒素产生物种，在最重要的单端孢霉烯生产者中，有超过20种镰刀菌(Fusarium)，包括早熟禾镰孢(F.poae)、拟分枝孢镰孢(F.sporotrichioides)、串珠镰孢(F.moniliforme)、大刀镰孢(F.culmorum)和禾谷镰孢(F.graminearum)。
根据它们是否在C7原子上具有侧链，通常将单端孢霉烯真菌毒素分为A组和B组化合物(也称为A型和B型)。最常报道的A组单端孢霉烯包括T-2毒素、HT-2毒素、新茄镰孢菌醇、单乙酰氧蔗镰刀菌烯醇和蛇形菌素。常见的B组单端孢霉烯是脱氧雪腐镰刀菌烯醇、瓜萎镰菌醇、3-和15-乙酰氧基瓜萎镰菌醇和镰刀菌烯酮(fusarenon)X(一份单独的内容说明专门讨论脱氧雪腐镰刀菌烯醇)。除了产生真菌毒素之外，这些真菌还包括在生长作物中引起许多严重疾病的重要的植物病原体。脱氧雪腐镰刀菌烯醇是“B型”或“B组”单端孢霉烯真菌毒素(在式II中)，在脱氧雪腐镰刀菌烯醇中R1＝OH、R2＝H、R3＝OH、R4＝OH。通常比T-2毒素毒性更剧烈的另一组单端孢霉烯被称为由霉菌物种例如葡萄穗霉(Stachybotrys atra)产生的大环单端孢霉烯。这些包括沙曲毒素、疣孢菌素和杆孢菌素。所有这些真菌毒素都包括在本发明的上下文中，尽管脱氧雪腐镰刀菌烯醇是本发明提出的最具有重要意义的真菌毒素。在一个实施方案中，DON包括DON衍生物，例如乙酰化的DON。
脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)
目标单端孢霉烯真菌毒素可优选包含脱氧雪腐镰刀菌烯醇或DON衍生物。当作物被某些种类的镰刀菌属种如禾谷镰孢和大刀镰孢侵染时，在收获前几乎总是形成脱氧雪腐镰刀菌烯醇。这两个物种是重要的植物病原体，在小麦中引起镰刀菌热枯病，在玉米中引起赤霉菌(Gibberella)穗腐病。脱氧雪腐镰刀菌烯醇是热稳定的，因此一旦形成，它可能通过储存和食物链而持续存在。
脱氧雪腐镰刀菌烯醇也称为DON、呕吐毒素、脱氢瓜萎镰菌醇或12，13-环氧-3，7，15-单端孢霉-9-烯-8-酮。它具有分子式C15H20O6。IUPAC名称是(3α，7α)-3，7，15-三羟基-12，13-环氧单端孢霉-9-烯-8-酮。脱氧雪腐镰刀菌烯醇具有CAS号51481-10-8、PubChem号40024、ChemSpider号36584、KEGG号C09747和ChEMBL号CHEMBL513300。脱氧雪腐镰刀菌烯醇是极性较大的单端孢霉烯之一，分子量为296.32。它含有一个伯羟基和两个仲羟基，可溶于水和极性溶剂如甲醇和乙腈。与许多其他的单端孢霉烯不同，脱氧雪腐镰刀菌烯醇分子含有共轭羰基系统，这产生一些UV吸光度，有助于通过TLC或HPLC方法而检测它。
在细胞水平上，DON的主要毒性作用是通过结合至60S核糖体亚单位来抑制蛋白合成，其干扰肽基转移酶(Betina，Chem.Biol.Interact.71：105-146(1989)；Weber等人，Biochem.31：9350-9354(1992))。DON可在动物中引起厌食和呕吐(Scott等人Proc.natl.Acad.Sci.USA 89：5398-5402(1992))。DON的其它毒性作用包括皮肤刺激、出血、血液变化、人淋巴细胞母细胞化损伤、拟放射性效应、凋亡和免疫毒性(Scott等人，同上)。本领域尚未认识到DON的不利的刺激乳清蛋白过敏(反应)的作用。
DON最初作为被上述真菌感染的谷物中的污染物而被发现。它也被牵涉用作化学战剂。目前，用于从人类和动物食品中消除DON的唯一方法是在食品中检测DON并从食品供应中去除任何污染的食品。在受污染的谷类中，3-和15-乙酰基脱氧雪腐镰刀菌烯醇可以与脱氧雪腐镰刀菌烯醇大量共存。它是化学上非常稳定的。这加强了对能够抵消(肠)DON暴露的影响的产品的需求，因为这种暴露是——遗憾地——很难避免的。
谷类饮食；受影响的产品和天然的发生
调查表明，单端孢霉烯，特别是脱氧雪腐镰刀菌烯醇是谷物(例如小麦、荞麦、大麦、燕麦、黑小麦、黑麦、玉米、高粱和大米，均包括在术语“谷类”中)的常见污染物。尽管很可能存在其它单端孢霉烯，但过去的谷物监测通常仅针对脱氧雪腐镰刀菌烯醇，最近的趋势是筛选可能预期存在的相关化合物的范围。EFSA报道，在小麦、玉米和燕麦谷物以及衍生产品中观察到了最高的脱氧雪腐镰刀菌烯醇水平。据报道，大麦中的浓度最高达9mg/kg，小麦中的浓度最高达6mg/kg。因为它是稳定的化合物，它还在一系列加工过的谷类产品(包括早餐谷类、面包、面条、婴儿食品、麦芽和啤酒)中被检测到。
由于本发明特别地解决了婴儿(特别是断奶婴儿)和幼儿中的乳清蛋白过敏问题，优选针对被给予高谷类膳食，即经常或甚至每天食用谷类或含谷类的食品的那些婴儿。参与到这样的饮食方案中，单端孢霉烯暴露的可能性增加，并且因此——如本发明人所示——发生乳清蛋白过敏的风险增加。婴儿也优选经常，优选每天暴露于食物过敏原乳清蛋白。
目标婴儿或幼儿优选食用含有小麦、玉米和燕麦谷物以及衍生产品(即含谷类的产品)的高谷类膳食，包括面包、米和面食。“高谷类膳食”优选是指每天食用包含面包、米和面食，更优选至少小麦、玉米和/或米的含谷类的产品的饮食方案。在一个实施方案中，含谷类的产品可以包含选自全谷类、谷类面粉、碾碎的(milled)谷类、磨碎的谷类、谷类淀粉和谷类纤维的组分。含谷类的产品可以例如包含选自谷类面粉、磨碎的谷类和碾碎的谷类的组分。当食用包含小麦、玉米或米的产品时，DON暴露的风险是最显著的。本发明特别涉及食用被真菌毒素污染的谷类和谷类产品或者处于其增加的风险中的上述组的幼儿。
当今，选择用于定量检测食物中的真菌毒素的分析方法通常是配有电子捕获或质谱检测(MS)的GC。最近，LC-MS已被用于测定和鉴定痕量水平的单端孢霉烯。此外，已经为一些B组化合物开发了可靠且相当灵敏的HPLC方法。灵敏度为约5μg/kg的方法是可用的。
当评估食品的真菌毒素污染时，代表性抽样是重要的。在散装谷物中的真菌毒素分布研究不足，应该遵循关于其他真菌毒素如黄曲霉毒素和赭曲霉毒素A的抽样计划。
组合物
本发明的包含非消化性寡糖的组合物可以包括肠内组合物，即肠内给予(例如口服)的任何物质。特别地，所述肠内组合物可以包括食品，例如营养组合物或营养食品。如本文中所用，术语“肠内”旨在指直接递送至受试者的胃肠道中(例如口服或通过管、导管或细孔)。
在分娩后，可以将所述组合物经由母乳喂养的母亲给予婴儿或可以直接给予婴儿，后者是优选的。如果将所述组合物给予母亲，则其优选是补充剂。
鉴于上述，所述组合物优选包括婴儿和/或幼儿营养物，例如婴儿和/或幼儿配方物。所述组合物可包括儿童营养产品。其可包括儿科营养产品或配方物、幼儿营养配方物、成长乳、人乳补充剂或药用食品。
在一个实施方案中，所述组合物可被用作婴儿配方物。所述组合物可被用作婴儿的完全营养物。这样的食物可以包含脂质、蛋白和碳水化合物，并且可以以液体形式给予。所述婴儿配方物优选是用于至少6月龄的婴儿的“成长”配方物。
在另一个实施方案中，所述组合物可以包括即食型液体食品，例如，以即食型液体的形式。带包装的即食型液体食品可以包括比待复原的粉末更少的制备步骤，因此可以减少被有害微生物污染的机会。
本文所述的组合物可包括婴儿和/或幼儿营养物，其例如包含5至50en％的脂质，5至50en％的蛋白质，15至90en％的碳水化合物和非消化性寡糖A和/或B。在一些实施方案中，所述组合物可以包括婴儿和/或幼儿营养物，其包含35至50en％的脂质，7.5至12.5en％的蛋白质和35至80en％的碳水化合物(en％是能量百分比的缩写且代表每种组分对制剂的总热值贡献的相对量)。
所述包含非消化性寡糖的组合物可以包含脂质(例如植物脂质)，和/或至少一种选自鱼、动物、藻类和细菌油的油。所述组合物可以包含长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)，例如二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)，和/或二十二碳五烯酸(DPA)和/或花生四烯酸(ARA)。
所述包含非消化性寡糖的组合物可包含蛋白质。在营养制剂中所使用的蛋白质可以选自非人类的动物蛋白(如乳蛋白(包括酪蛋白和乳清蛋白)、肉蛋白和卵蛋白)、植物蛋白(如大豆蛋白、小麦蛋白、稻蛋白、马铃薯蛋白和豌豆蛋白)、水解物(部分地和/或广泛地水解的)、游离氨基酸及其混合物。婴儿营养物的蛋白质可以选自经水解的乳蛋白(如经水解的酪蛋白和/或经水解的乳清蛋白)、经水解的植物蛋白和/或氨基酸。使用这些蛋白质可降低婴儿和/或幼儿的过敏反应和/或增加蛋白质的吸收。所述蛋白质源可以是广泛地和/或部分地水解的。所述蛋白质源可以是源自牛乳的被广泛地水解的乳清蛋白。
所述包含非消化性寡糖的组合物可包含可消化的碳水化合物。在营养制剂中所使用的可消化的碳水化合物可选自蔗糖、乳糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、淀粉和麦芽糊精及其混合物，如乳糖。
所述包含非消化性寡糖的组合物可包含矿物质、微量元素和维生素、胆碱、牛磺酸、肉碱、肌醇和/或它们的混合物。所述包含非消化性寡糖的组合物可包含核苷酸。所述组合物可包含胞苷5′-单磷酸、尿苷5′-单磷酸、腺苷-5′-单磷酸、鸟苷5′-单磷酸和肌苷5′-单磷酸。
所述包含非消化性寡糖的组合物可包括非发酵的组合物。通过微生物的发酵导致pH降低。所述组合物的pH可高于5.5(如6.0，如6.5)，以减少对牙齿的损伤。pH可在6和8之间。
可配制所述组合物使其不具有过度的热量密度，但仍提供足够的热量来供给受试者。因此，液体食物的热量密度可为0.1至2.5kcal/ml，如热量密度为0.4至1.2kcal/ml，如0.55至0.75kcal/ml。
所述包含非消化性寡糖的组合物的粘度可为1至60mPa.s，如1至20mPa.s，如1至10mPa.s，如1至6mPa.s。液体的粘度可使用Physica Rheometer MCR 300(PhysicaMesstechnik GmbH，Ostfilden，德国)在20℃下在95s-1的剪切率下测定。低粘度确保液体的恰当给予，例如穿过乳头孔的适当通路。该粘度还非常类似于人乳的粘度。此外，低粘度导致正常的胃排空和更好的能量摄入，这对于需要能量用于最佳生长和发育的婴儿和/或幼儿来说是必要的。所述组合物可通过将粉末状组合物与水混合来制备。通常婴儿配方物是如此制备的。
本文所述的组合物可制成带包装的粉末组合物，其中所述包装提供有将粉末与适量液体混合从而得到粘度为1至60mPa.s(例如当在20℃下在95s-1的剪切率下测定时)的液体组合物的说明书。
所述包含非消化性寡糖的组合物可拥有长的保质期。例如，它可在环境温度下稳定储存至少6个月，如至少12个月，此时它呈液体即食的形式。
成长乳和谷类
所述包含非消化性寡糖的组合物可包括谷类或成长乳。谷类组分是婴儿饮食的重要部分，并且通常是引入婴儿饮食中的第一非母乳和非婴儿配方组分之一。在一个实施方案中，所述非消化性寡糖组合物可因此包括作为成长乳或谷类而提供的儿童营养组合物。在一个实施方案中，用于成长乳或谷类的碳水化合物的来源可包括麦芽糊精、果糖、乳糖、益生元、抗性淀粉、淀粉及其任意组合。需要重申的是，优选包含在本发明的非消化性寡糖组合物中的谷类是不含真菌毒素的，以避免促成发生乳清蛋白过敏(反应)的可能性增加的问题。任选存在于本发明的非消化性寡糖组合物中的谷类组分不促成高谷类膳食的上述优选定义。因此，本发明的组合物例如婴儿配方物或成长乳不含毒素。
本发明的非消化性寡糖组合物中的谷类组分可包括选自全谷类、谷类面粉、碾碎的谷类、磨碎的谷类、谷类淀粉和谷类纤维的组分。谷类组分可例如包含选自谷类面粉、磨碎的谷类和碾碎的谷类的组分。在一些实施方案中，谷类面粉可包括通过热处理而糊精化的谷类面粉和/或已被酶处理以降解谷类淀粉的谷类面粉。
本文所述的非消化性寡糖组合物可包含预煮的(precooked)谷类组分，如预煮的谷类面粉。术语“预煮的谷类面粉”表示通过一定方法得到的面粉，借助这种方法，呈粒状和晶体结构的面粉在热和水的存在下膨胀并转化为例如连续的无定形相，干燥(例如，使用滚筒干燥或挤压蒸煮)并磨碎。预煮面粉可包含5至15重量％的蛋白质，以该预煮面粉的总干重计。与使用非预煮面粉相比，使用预煮面粉可使最终产品的耐热孢子含量降低。此外，使用预煮面粉可使组合物的粘度在采用温的液体将产品复原后更稳定。这与单独地使用非预煮面粉的情况不同。在单独地使用非预煮面粉的情况中，粘度随时间逐渐增加。如果存在预煮面粉，它的凝胶化(gelatinisation)程度可为至少50％、如至少75％。这提供更好的持水能力(WHC)，得到改进的产品(例如稳定性和适口性)。预煮材料的WHC可为2至10克水/克干物质预煮材料，如2.5至5克水/克干物质预煮材料。WHC可按照Pinnavaia和Pizzirani(Starch/50(1998)nr.2-3，S.64-67)中的描述而测定。
本文所述的非消化性寡糖组合物可包含至少一种选自以下的谷类：大米、粟、高粱、小麦、大麦、荞麦、玉米(玉蜀黍)、福尼奥米(fonio)、燕麦、黑麦、黑小麦、埃塞俄比亚画眉草(teff)、野生稻、斯佩尔特小麦(spelt)、苋属植物(amaranth)、藜麦(quinoa)和淀粉类块根作物。淀粉类块根作物可选自马铃薯、甘薯、木薯、山药、天南星科植物(aroids)、圆齿酢酱草(oca)、块根落葵(ulluco)和块茎金莲花(mashua)。
本发明的组合物可不含谷蛋白(gluten)。不足6月龄的婴儿摄入谷蛋白可导致胃肠的损伤。因此，在一些实施方案中，所述组合物可包含一种或更多种选自大米、玉米和粟、高粱、埃塞俄比亚画眉草、燕麦和淀粉类块根作物的谷类组分。例如，所述组合物可包含一种或更多种选自大米、玉米和粟、埃塞俄比亚画眉草和燕麦的谷类组分。所述组合物可由大米、玉米和粟、高粱、埃塞俄比亚画眉草、燕麦、淀粉类块根作物及其混合物组成。所述谷类可选自大米、玉米、燕麦、埃塞俄比亚画眉草和粟。所述组合物的谷类部分可包含谷类组分的混合物。典型地，所述谷类是按照EU指令96/5/EC的规定进行加工的。
本文所述的组合物可每100g组合物的干重包含10至99g，如20至90g，如25至80g的谷类组分。
当所述组合物包括针对1至6岁儿童配制的成长乳或谷类时，可在每份的基础上以不同的量和范围添加维生素和矿物质。在一个实施方案中，一份成长乳或谷类可包含约15％至约50％的针对1-6岁儿童的估计平均需求(Estimated Average Requirement(EAR))的下述营养物：维生素E、维生素K、烟酸、泛酸、维生素B12、生物素、胆碱、钾、镁、磷、氯化物、铜、硒、氟化物和它们的任意组合。在一个实施方案中，一份成长乳或谷类可包含约20％至约30％的针对1-6岁儿童的EAR的下述营养物：维生素E、维生素K、烟酸、泛酸、维生素B12、生物素、胆碱、钾、镁、磷、氯化物、铜、硒、氟化物和它们的任意组合。这些具有营养用途的营养素的任何已知来源都可适用于组合物。
所述组合物如成长乳或谷类可任选包含可能对主体具有有益效果的其他物质，如乳铁蛋白、核苷酸、核苷、免疫球蛋白、CMP等价物(胞苷5′-单磷酸，游离酸)、UMP等价物(尿苷5′-单磷酸，二钠盐)、AMP等价物(腺苷5′-单磷酸，游离酸)、GMP等价物(鸟苷-5′-单磷酸，二钠盐)以及它们的组合。
粘度
所述包含非消化性寡糖的组合物在20℃和10s-1的剪切率下的粘度可为150至100,000mPas，如250至25,000mPas，如300至10,000mPas，如500至10,000mPas，如1000至10,000mPas。所述组合物可具有半液体和/或半固体构造。由于婴幼儿缺乏牙齿且吞咽反射差，因此，对于正从母乳或婴儿液体转变的婴儿而言，固体食物仍然不适合。半液体可指粘度高于150mPas的但仍可灌入(pourable)的食品。半固体可指仍可成形或可涂抹但不可灌入的产品，其粘度最高达100,000mPas。
除非另有说明，每当本文使用术语粘度时，其是指根据以下方法测定的物理参数：在Parr Physika MCR300紧凑型模块化流变仪(Parr Physika MCR300Modular CompactRheometer)中测定剪切流粘度。该装置配备有直径为27mm的同轴圆筒几何体。使用在20分钟内从0.1至1000s-1间有40个测量点的对数剪切率变速(ramp)。使用相同的几何体，也可在10s-1的恒定剪切率下保持10分钟而在剪切流中测定粘度。将流变仪的温度调节装置设定在适当的温度(即20℃)。
为了防止肠道不适，所述半液体和/或半固体的摩尔渗透压浓度可为300至600mOsm/l，如400至500mOsm/l。
所述包含非消化性寡糖的组合物可以是即食的形式，其中已经存在液体。在这样的形式中，该产品仅需要在食用前加热，且在食用时具有稳定的粘度。
所述包含非消化性寡糖的组合物可以是颗粒、薄片(flake)、泡芙(puff)和/或碎片(shred)的形式，如颗粒。
粉末
所述非消化性寡糖组合物可以是粉末组合物的形式。其可包含：10至80重量％的谷类，以粉末组合物的干重计；1.0至30重量％的纤维，以粉末组合物的干重计；和本文所述的一种或多种非消化性寡糖。
采用液体(如水或乳)将粉末复原可得到粘度为150至100,000mPas的组合物。例如，可采用140ml液体(如水)复原10至100g粉末，如14至80g粉末，如30至65g粉末，如用140ml液体复原40至60g粉末。例如，液体在与粉末混合时的温度可为30-70℃。
我们描述含有粉末组合物的包装，其中包装指示该粉末组合物将与适量的液体混合。
所述粉末可以是平均粒径小于2mm、如小于1mm的团聚的和/或颗粒的形式。例如，所述组合物可包含乳蛋白、钙、乳糖和脂肪。这具有可采用水而不是乳来复原干燥产物的优点。水的有利之处在于与乳相比更容易获得，且更不容易污染。例如，脂肪是植物源的。与采用包含更多饱和脂肪的牛乳复原的干燥产品相比，这具有可获得更健康的产品的优点。
给予
将本文所述的组合物给予婴儿，优选在断奶阶段处于对固体食物适应期内的婴儿，参加日托中心的婴儿和/或幼儿。婴儿和/或幼儿的年龄可为0至6岁，优选0至36月龄，优选6至36月龄，优选12至36月龄的人类幼儿。特别是食用被真菌毒素污染的谷类和谷类产品或处于其风险增加的那些幼儿。
我们还提供用于促进婴儿和/或幼儿健康的方法，包括给予婴儿和/或幼儿包含非消化性寡糖A和/或B的组合物。
我们还提供用于促进婴儿和/或幼儿健康的方法，其包括：步骤a)将i)营养学上或药学上可接受的液体与ii)干燥组合物混合，其中所述干燥组合物包含非消化性寡糖A和/或B，以及步骤b)将步骤a)获得的组合物给予婴儿和/或幼儿。
实施例
实施例1
引言
真菌毒素是由生长在田里或贮藏期间的农产品上的真菌形成的有毒的天然次生代谢产物。在全球范围内，认为世界农作物产量的25％是被真菌毒素污染的，由于它们的毒性和它们对热处理的高稳定性，它们可能是人类健康的危险因素。其中最常见的单端孢霉烯真菌毒素之一是脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)。本实施例的目的是研究DON对通过IL-33mRNA表达的乳清蛋白过敏的肠作用，以及半乳寡糖(GOS)抑制DON相关作用的能力。
材料和方法
将纯化的DON(D0156；Sigma-Aldrich，St Luis，Mo，美国)在无水乙醇(99.9％)中稀释以制备25mM储备溶液，并储存在-20℃下。在DMEM培养基中制备真菌毒素的系列稀释液。
短链半乳寡糖(通过β-半乳糖苷酶将乳糖采用半乳糖酶促的延长)从FrieslandCampina Domo(Vivinal scGOSsirop，Zwolle，荷兰)获得，其含有聚合度(dp)为2-8，含有约45％GOS、16％乳糖、14％葡萄糖和25％水的寡糖。在完全细胞培养基DMEM中制备0.5％、1％和2％scGOS溶液。将与在2％scGOS糖浆以及乳糖2％中的这些级分相似的乳糖和葡萄糖(FrieslandCampina Domo，Zwolle，荷兰)溶液用作阴性对照，以证实GOS的特异效果。
动物
将雄性B6C3F1小鼠(每组n＝5/6)，6-7周龄(Charles River Laboratories)在受控条件下饲养在标准实验室笼中，使其适应环境两周。它们自由获得水和食物。所有体内实验方案由当地动物实验伦理委员会(Ethics Committee for Animal Experiments)批准(参考编号：DEC 2012.III.02.012)，并且根据关于动物实验的严格的政府和国际指南进行。
饮食和DON管饲法
实验性的基于AIN-93G的膳食由Research Diet Services(Wijk-bij-Duurstede，荷兰)配制并与scGOS混合。对照饮食每kg食物含有：180g蛋白(100％大豆蛋白分离物)、592g碳水化合物和72g脂肪(100％大豆油)。对于scGOS饮食，通过加入1w/w％scGOS调整对照饮食。基于由Dombrink-Kurtzman等人(31)所描述的方法，通过用亲和柱提纯的标准HPLC分析检查饮食的DON污染，并且没有检测到超过10μg/kg饲料限度的DON污染。在以于200μl无菌PBS中的25mg/kg体重的剂量进行口服DON管饲之前，给小鼠喂食对照饮食或补充有scGOS的饮食2周。对照小鼠接受200μl无菌PBS。在毒素施用前2小时从笼中取出饲料。25mg/kg剂量代表DON在小鼠中的LD50的约一半至三分之一。在DON管饲后6小时，通过颈脱位法处死小鼠，通过心脏穿刺获得血液，收集不同的肠部分用于mRNA分离和组织学。通过心脏穿刺获得血液并收集在MiniCollect Z Serum Sep管(Greiner Bio-one)中，1小时后，将凝固的血液样品在14000rpm下离心10min，血清储存在-20℃下。
分离RNA和qRT-PCR小鼠肠道样品
对于mRNA研究，用冷的PBS冲洗小鼠肠道并分离成不同的段。这些段被定义如下：近端小肠(空肠近端部分的第一厘米，胃后约2cm)、中间小肠(空肠近端部分的第一厘米后的肠道7-8cm的部分)、远端小肠(回肠-盲肠-结肠连接处前的最末厘米)、盲肠和结肠。将这些完整的肠壁样品(约1cm)在液氮中快速冷冻并储存在-80℃下直至RNA分离。将50mg各样品悬浮于含有β-巯基乙醇的350μl RNA裂解缓冲液中，并使用TissueLyser(Qiagen，Hilden，德国)匀化1分钟/25Hz。RNA分离、cDNA合成和qRT-PCR反应如材料和方法体外实验中所述而进行。具有相应退火温度的引物序列列于表1中。
表1.用于qRT-PCR分析的小鼠基因的引物序列
免疫荧光和免疫组织化学小鼠肠道
将远端小肠(5只小鼠/组)固定在10％中性缓冲福尔马林中，并作为“瑞士卷(Swiss roll)”包埋在石蜡中以允许完全的显微镜检查。在石蜡包埋后，切割5μm切片(2-3切片/抗体/动物)。将这些瑞士卷状石蜡切片脱蜡，在室温下将内源性过氧化物酶活性用0.3％H2O2(Merck，Darmstadt，德国)在甲醇中阻断30分钟，并采用梯度乙醇系列至PBS进行再水化。对于抗原修复，将载玻片在微波中在10mM柠檬酸盐缓冲液(PH6.0)中煮沸10min。将载玻片冷却至室温，用PBS(3x)冲洗，并在室温下在含有1％牛血清白蛋白的PBS中用5％血清(Dakocytomation，Glostrup，丹麦)阻断30min。将用于IL-33免疫组织化学的切片与第一抗体山羊抗小鼠IL-33(1：1000，AF3626，R&D Systems，Abingdon，英国)在1％血清白蛋白/PBS中在4℃下孵化过夜。用PBS(3x)冲洗载玻片，并与兔抗山羊聚-HRPBright vision(DPVG55HRP，Immunologic，Duiven，荷兰)在室温下孵化30min。将载玻片在室温下用PBS(3x)，然后用二氨基联苯胺(DAB)溶液(1个DAB片剂于20ml PBS、6.8μl H2O230％中)(D5905，Sigma)冲洗8-10min。切片用Mayers的苏木精(Merck)复染色、脱水并安装在Permount(Fisher Scientific)中。用配备有Leica 320数字照相机的Olympus BX50显微镜拍摄显微照片。
在脱蜡、阻断内源性过氧化物酶活性和抗原修复步骤后，如在材料和方法中的体外实验中所描述的，对小鼠肠道上的初级抗体兔抗-claudin-3(1：50，34-1700Invitrogen，CA，美国)进行免疫荧光染色。纳入缺乏第一抗体的阴性对照，并且没有检测到DAB/免疫荧光信号。
组织形态学分析小鼠肠道
将近端小肠和远端小肠固定在10％中性缓冲福尔马林中，并作为“瑞士卷”包埋。在石蜡包埋后，切成5μm的切片并根据标准方法用苏木精/曙红(H&E)染色。用配备有Leica320数字照相机的Olympus BX50显微镜拍摄显微照片。对每个动物的10个随机选择的、定向良好的绒毛和隐窝进行切片的形态测定分析。使用计算机化的基于显微镜的图像分析仪(Cell^D，Olympus，Europa GmbH，德国)确定组织形态学参数：绒毛高度(从绒毛尖端至绒毛-隐窝连接处测量)、隐窝深度(从隐窝-绒毛连接处至隐窝基部测量)、绒毛宽度、绒毛表面积(绒毛的总表面)和上皮细胞面积(绒毛区减去无上皮细胞的绒毛区)。这些区域是针对每个绒毛单独手动定义的。
统计分析
实验结果表示为平均值±S.E.M。通过使用GraphPad Prism(版本5.0)(GraphPad，La Jolla，CA)进行分析。通过使用单因素方差分析，与用于体外实验的Bonferroni post-hoc检验和用于鼠实验的非配对双尾学生t-检验来统计确定组之间的差异。当P＜0.05时，认为结果具有统计学显著性。
DON诱导的IL-33 mRNA表达和分布型在小鼠小肠的远端部分被scGOS抵消
在DON管饲后观察到的pro-Th2细胞因子IL-33的mRNA表达中的增加被scGOS抵消，因为scGOS喂养的小鼠的远端小肠中的IL-33mRNA表达水平与无scGOS饮食的DON处理的小鼠相比显著降低(图1)。随后，进行免疫组织化学以评估沿着采用或不采用scGOS饮食喂养的对照和DON处理的小鼠的远端小肠的IL-33产生。结果显示，在DON管饲后，与对照小鼠相比，在远端小肠中IL-33产生显著增加，特别是在绒毛周围的上皮层中观察到的IL-33产生显著增加。与采用对照饮食喂食的小鼠相比，在scGOS喂养的小鼠的远端小肠中，这种DON相关的IL-33诱导变缓和，因为观察到更低量的表达IL-33的上皮细胞。相比之下，通过ELISA在小鼠血清中测量的全身IL-33既不受DON管饲的影响也不受小鼠所接受的饮食的影响(数据未示出)。在体外，DON刺激的Caco-2细胞不诱导上清液中IL-33 mRNA表达水平增加或IL-33水平增加。然而，与未刺激的细胞相比以及与DON刺激的细胞相比，scGOS预处理导致IL-33上清液水平降低(数据未示出)。
讨论
与对照小鼠相比，pro-Th2细胞因子IL-33的mRNA表达水平沿着肠道被上调，特别是在暴露于DON的小鼠的小肠的远端部分。在暴露于DON的小鼠的远端小肠中增加的IL-33mRNA表达水平被饮食中的scGOS显著抵消。为了证实肠道中的scGOS相关的IL-33效应，通过免疫组织化学评价沿着远端小肠的IL-33分布。有趣的是，与对照小鼠相比，DON管饲后在远端小肠中的IL-33产生显著增加，特别是在位于绒毛基部的上皮细胞中观察到IL-33产生显著增加。与采用对照饮食喂食的小鼠相比，在scGOS喂养的小鼠的远端小肠中，这种DON相关的IL-33诱导变缓和，因为观察到更低量的表达IL-33的上皮细胞。相比之下，小鼠血清中的全身性IL-33既不受DON管饲的影响也不受小鼠所接受的饮食的影响。
有越来越多的证据表明IL-33可能在粘膜免疫中起关键作用，而不是参与全身免疫应答，参见Ohno(2012)。以前从未研究过非消化性寡糖对IL-33 mRNA表达和产生的影响。已表明IL-33具有有效的促炎活性、诱导Th2细胞因子产生并促进Th2免疫。沿着小肠的远端观察到由DON诱导的并且与scGOS干预相关的最显著的细胞因子效应。由于DON在小肠的上部被迅速且快速地吸收，并且因为DON是外排转运蛋白ABCB1(Pg-p)和ABCC2(MRP2)的底物，在吸收后其可能被分泌到肠腔中，因此远端小肠是肠中最敏感的接触面，并且最可能的是DON暴露将发生在远端部分的腔和底外侧两处。
实施例2.体内小鼠研究中的变应性致敏
如下表2所示，将雌性C3H/HeOuJ小鼠每周五次用含或不合乳清蛋白(20mg乳清)的低剂量或高剂量脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)致敏。低剂量由5次1mg/kg体重组成，而高剂量组接受两次10mg/kg和三次5mg/kg DON。整个实验中小鼠的平均体重为20克。在第24天，收集血清以分析过敏原特异性抗体。在第35天，在耳廓中真皮内注射抗原(10μg乳清/20μlPBS/耳)，并且测量相应的耳肿胀作为肥大细胞的局部活化的表征(read-out)。在随后的口服激发(challenge)(50mg乳清/0.5ml PBS/小鼠)30min后收集的血清将通过测量mMCP-1而给出关于粘膜肥大细胞应答的信息。在第36天，对动物实施安乐死，并分离血液和免疫相关器官。
表2.变应性致敏研究中的实验组的概述
结果绘制在图2中。基于这些实验，因此得出结论，DON显著增加乳清蛋白过敏反应，特别是在食物过敏原存在的情况下。
预期涉及scGOS的临床试验将重复在图1中呈现的体外研究中发现的上述发现。
实施例3.本发明的组合物
脂肪酸组成：
实施例4.scGOS对与真菌毒素暴露相关的乳清过敏的影响
雌性C3H/HeOuJ小鼠(每组n＝8)接受对照饮食或包含短链半乳寡糖的饮食(所述饮食含有scGOS/lcFOS(9：1)，分别作为GOS(Borculo Domo Ingredients，Zwolle，荷兰)和Raftiline(Orafti)商购得到)。在两周的导入期后，小鼠或者接受口服暴露于DON加乳清一周一次，持续5周，或者仅接受于PBS中的DON。在乳清激发后，测量急性过敏性皮肤反应、体温变化和其他过敏性休克反应。测量血清中的过敏原特异性抗体、Th-2相关的细胞因子和ST2。
图3报道了包含多种水平的半乳寡糖的组合物的过敏反应效果，它在所有事件中显示出有利效果。
Claims (15)
1.非消化性寡糖在制备组合物中的用途，所述组合物用于向每天食用谷类或含谷类的产品并且患乳清蛋白过敏的风险增加的婴儿提供营养，和/或用于在每天食用谷类或含谷类的产品并且患乳清蛋白过敏的风险增加的婴儿中降低发生乳清蛋白过敏的风险或预防乳清蛋白过敏。
2.权利要求1的用途，其中所述婴儿处于单端孢霉烯真菌毒素暴露的增加的风险中，并且其中所述婴儿优选处于暴露于食物过敏原的增加的风险中。
3.前述权利要求中任一项的用途，其中所述婴儿患与单端孢霉烯真菌毒素暴露相关的乳清蛋白过敏的风险增加，优选患与脱氧雪腐镰刀菌烯醇暴露相关的乳清蛋白过敏的风险增加。
4.前述权利要求中任一项的用途，其中所述非消化性寡糖的聚合度(DP)为2-10。
5.权利要求4的用途，其中所述非消化性寡糖包含半乳寡糖和/或果寡糖，优选至少包含半乳寡糖，更优选至少包含反式半乳寡糖。
6.前述权利要求中任一项的用途，其中所述非消化性寡糖包含短链半乳寡糖和/或短链果寡糖，优选至少两者。
7.前述权利要求中任一项的用途，其中所述婴儿是婴孩或优选至少6月龄的断奶婴儿，或断奶幼儿，优选12至36月龄的幼儿。
8.前述权利要求中任一项的用途，其中所述婴儿是食用被真菌毒素污染的谷类和谷类产品或处于其增加的风险中的幼儿。
9.一种向每天食用谷类或含谷类的产品并且患乳清蛋白过敏的风险增加的婴儿提供营养或治疗所述婴儿，和/或在每天食用谷类或含谷类的产品并且患乳清蛋白过敏的风险增加的婴儿中降低发生乳清蛋白过敏的风险或预防乳清蛋白过敏的方法，其包括给予所述婴儿非消化性寡糖。
10.权利要求9的方法，其中所述婴儿患与单端孢霉烯真菌毒素暴露相关的乳清蛋白过敏的风险增加，优选患与脱氧雪腐镰刀菌烯醇暴露相关的乳清蛋白过敏的风险增加。
11.权利要求9或10的方法，其中所述非消化性寡糖的聚合度(DP)为2-10。
12.权利要求9-11中任一项的方法，其中所述非消化性寡糖包含半乳寡糖和/或果寡糖，优选至少包含半乳寡糖，更优选至少包含反式半乳寡糖。
13.权利要求9-12中任一项的方法，其中所述非消化性寡糖包含短链半乳寡糖和/或短链果寡糖，优选至少两者。
14.根据权利要求9-13中任一项的方法，其中所述婴儿是食用被真菌毒素污染的谷类和谷类产品或处于其增加的风险中的幼儿。
15.非消化性寡糖在制备组合物中的用途，所述组合物用于向每天食用谷类或含谷类的产品并且患食物过敏、特应性皮炎或皮肤过敏的风险增加的婴儿提供营养，和/或用于在每天食用谷类或含谷类的产品并且患食物过敏、特应性皮炎或皮肤过敏的风险增加的婴儿中降低发生食物过敏、特应性皮炎或皮肤过敏的风险或预防食物过敏、特应性皮炎或皮肤过敏。
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