CN106692940B

CN106692940B - 一种儿童无菌口服液制剂及其制法

Info

Publication number: CN106692940B
Application number: CN201710180634.3A
Authority: CN
Inventors: 徐霜; 王世岭; 姜波; 刘晓磊; 王娜
Original assignee: Heilongjiang Children Doctor Children Biology Pharmacy Co ltd
Current assignee: Heilongjiang Children Doctor Children Biology Pharmacy Co ltd
Priority date: 2017-03-23
Filing date: 2017-03-23
Publication date: 2020-07-31
Anticipated expiration: 2037-03-23
Also published as: CN106692940A

Abstract

本发明涉及儿童无菌口服液制剂和制法,所述儿童无菌口服液制剂，由重量份数比为1:0.01‑0.05的中药组合物与辅料构成，所述中药组合物主要由下列重量份数的原料药制备而成：紫薇3‑5、浮萍3‑5、百部1‑3、桂枝3‑5、干姜3‑5、细辛1‑2、五味子1‑2、芍药3‑5、半夏3‑5、炙甘草3‑5。本发明所提供的儿童无菌口服液制剂，口服液制剂灌装在无菌环境进行，不添加任何防腐剂，灌装后的产品不需要灭菌，从而保证产品有效成分不被破坏，确保了儿童用药的安全可靠。对《伤寒论》中的小青龙汤进行改良，止咳平喘、益气和中、散寒解表的功效有较大提高，副作用降低，以适应儿童肝、肾等脏器发育不完善、解毒排泄功能弱等情况。

Description

一种儿童无菌口服液制剂及其制法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种儿童无菌口服液制剂及其制法，以及治疗儿童咳喘的中药组合物及其制法。

背景技术

咳嗽是人体清除呼吸道内的分泌物或异物的保护性呼吸反射动作，虽然有其有利的一面，但长期、频繁、剧烈咳嗽影响工作及休息，甚至引起喉痛、音哑、呼吸肌痛，甚至呼吸道出血等症状。儿童感冒后容易引起咳嗽长时间不愈，易引起儿童其他疾病的产生，由于儿童体内脏器未发育完全，因此宜选用选用副作用小、安全性高的中药配方。《伤寒论》中的小青龙汤为解表剂，具有辛温解表，解表散寒，温肺化饮之功效，药方组成为：麻黄(去节)10-15g，芍药10-15g，细辛3-6g，干姜10-15g，甘草(炙)10-15g，桂枝(去皮)10-15g，五味子3-6g，半夏(洗)10-15g，在临床中被广泛应用，在治疗恶寒发热、头身疼痛、无汗、喘咳、胸痞、支气管哮喘、肺炎、百日咳等病症具有较好疗效。但是针对于儿童，本剂方中的麻黄具有较大的副作用，因此需要进行处方的改良使其复合儿童的特性。另一方面，儿童服药较为困难，服用常规中药汤剂可能性较小，因此需要选择适宜剂型，且需要增加药物疗效，以降低服用量。剂型选择方面，由于口服液具有很多优点，如:吸收快，奏效迅速，采用单剂量包装，携带和服用方便，易保存，安全有效，适合工业化生产。传统的口服液需要加入抑菌剂等附加剂，并按注射剂灌封处理工艺，并经最终灭菌制成的口服液体制剂。口服液中对成年人安全的防腐剂用量并不能确保对儿童机体也完全无损害。口服液生产过程中的灭菌环节仅能杀灭病菌并不能有效清除热原，且在此过程中药物有效成分可能被破坏影响药物疗效。

发明内容

本发明的特征在于提供一种儿童无菌口服液制剂及其制备方法，安全有效，少量用药即有明显疗效，能有效敛肺止咳、润肺平喘。

为实现上述目的，本发明具体技术方案如下：

一种儿童无菌口服液制剂，由重量份数比为1:0.01-0.05的中药组合物与辅料构成，所述中药组合物主要由下列重量份数的原料药制备而成：紫薇3-5、浮萍3-5、百部1-3、桂枝3-5、干姜3-5、细辛1-2、五味子1-2、芍药3-5、半夏3-5、炙甘草3-5。

本发明所提供的儿童无菌口服液制剂，对《伤寒论》中的小青龙汤进行改良，采用紫薇与浮萍代替麻黄，紫薇、浮萍、百部、桂枝相须为君，辅以其他臣药，止咳平喘、益气和中、散寒解表的功效有较大提高，副作用降低，以适应儿童肝、肾等脏器发育不完善、解毒排泄功能弱等情况，降低不良反应概率，同时提高疗效，降低食药量，提高儿童患者依从性。

优选地，所述辅料为木糖醇，用于改善风味，与上述中药组合物相配合，还具有抗菌防腐之功效。

本发明还提供了一种儿童无菌口服液制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：

1)C级洁净区中将口服液瓶及瓶盖清洗、灭菌后，备用；

2)取紫薇、浮萍、桂枝、干姜、细辛、百部、五味子、芍药、半夏、炙甘草混合，加原料总重量5-9倍的纯化水，浸泡0.5-1小时后，煎煮80-100分钟，过滤分离煎液与药渣；

3)将药渣取出，以相同参数重复步骤1)两次后，合并煎液浓缩煎液至煎液总重量的0.077-0.4倍，得到粗产物；

4)取步骤3)所得的粗产物，加入粗产物重量1-3倍的95％乙醇，充分搅拌后，冷藏20-30小时，过滤收集滤液，然后减压蒸除乙醇，并得到蒸馏残渣；

5)向蒸馏残渣内加入与步骤4)相同量的95％乙醇，并重复步骤4)两次，最后一次滤液浓缩至滤液重量的20-30％，得到浓缩液；

6)向所述浓缩液中加入浓缩液总重量0.2-0.3倍的纯化水和木糖醇，混合均匀后，冷藏24-48小时，生物安全柜内混匀、过滤、灭菌、灌装、压盖，即得所述口服液制剂。

优选地，步骤6)中采用0.22μm的滤膜进行过滤，采用流通蒸汽灭菌法进行灭菌。

适用本发明所提供的儿童无菌口服液制剂的制备方法而得到的口服液制剂，安全有效，少量用药即有明显疗效，口服液制剂灌装在无菌环境进行，不添加任何防腐剂，灌装后的产品不需要灭菌，从而保证产品有效成分不被破坏，确保了儿童用药的安全可靠。

另一方面，一种治疗儿童咳喘的中药组合物，主要由下列重量份数的原料药制备而成：紫薇3-5、浮萍3-5、桂枝3-5、干姜3-5、细辛1-2、五味子1-2、芍药3-5、半夏3-5、炙甘草3-5。

优选地，所述中药组合物由下列重量份数的原料药制备而成：紫薇5、浮萍3、百部3、桂枝3、干姜5、细辛2、五味子1、芍药4、半夏4、炙甘草5。

进一步地，所述中药组合物的制备方法包括如下步骤：

a.取紫薇、浮萍、桂枝、干姜、细辛、百部、五味子、芍药、半夏、炙甘草混合，加原料总重量5-9倍的纯化水，浸泡0.5-1小时后，煎煮80-100分钟，过滤分离煎液与药渣；

b.将药渣取出，以相同参数重复步骤a两次后，合并煎液，浓缩煎液至煎液总重量的0.077-0.4倍，得到粗产物；

c.取步骤b所得的粗产物，加入粗产物重量1-3倍的95％乙醇，充分搅拌后，冷藏20-30小时，过滤收集滤液，然后减压蒸除乙醇，得到蒸馏残渣；

d.向蒸馏残渣内加入与步骤c相同量的95％乙醇，并重复步骤c两次后，将蒸馏残渣干燥，即得。

另一方面，本发明提供的儿童无菌口服液制剂和治疗儿童咳喘的中药组合物均可制备用于治疗咳喘的药物。

本发明所提供的儿童无菌口服液制剂，安全有效，口服液制剂灌装在无菌环境进行，不添加任何防腐剂，灌装后的产品不需要灭菌，从而保证产品有效成分不被破坏，确保了儿童用药的安全可靠。

本发明所提供的治疗儿童咳喘的中药组合物，具有敛肺止咳、润肺平喘、化痰功效，主治儿童风寒感冒等原因引起的久咳虚喘、胸闷喘咳、鼻塞咳喘、四肢发冷等，各个原料药相辅相成，疗效显著，副作用小，无需大量服用，更适应儿童特性。

具体实施方式

实施例1

一种儿童无菌口服液制剂，由下述重量份的原料制备而成：紫薇4、浮萍3、百部3、桂枝3、干姜5、细辛2、五味子1、芍药4、半夏5、炙甘草5、木糖醇0.7。

实施例2

一种儿童无菌口服液制剂，由下述重量份的原料制备而成：紫薇5、浮萍3、百部3、桂枝3、干姜5、细辛2、五味子1、芍药4、半夏4、炙甘草5、木糖醇0.35；

制备方法：

1)C级洁净区中将口服液瓶及瓶盖清洗、灭菌后，备用；

2)取处方量的紫薇、浮萍、桂枝、干姜、细辛、五味子、芍药、半夏、炙甘草原料药混合，加原料药总重量5倍的纯化水，浸泡0.5小时后，煎煮100分钟，过滤分离煎液与药渣；

3)将药渣取出，以相同参数重复步骤1)两次后，合并煎液，浓缩煎液至煎液总重量的0.077倍，得到粗产物；

4)取步骤3)所得的粗产物，加入粗产物重量3倍的95％乙醇，充分搅拌后，冷藏30小时，过滤收集滤液，然后减压蒸除乙醇，并得到蒸馏残渣；

5)向蒸馏残渣内加入与步骤4)相同量的95％乙醇，并重复步骤4)两次，然后将最后一次滤液浓缩至滤液重量的20％，得到浓缩液；

6)向所述浓缩液中加入浓缩液总重量0.2倍的纯化水和原料药总重量0.01倍的木糖醇，混合均匀后，冷藏24小时，生物安全柜内混匀、过滤、灭菌、灌装、压盖，即得所述口服液制剂。

实施例3

一种儿童无菌口服液制剂，由下述重量份的原料制备而成：紫薇3、浮萍3、百部1、桂枝3、干姜3、细辛1、五味子1、芍药3、半夏3、炙甘草3、木糖醇1.65；

制备方法：

1)C级洁净区中将口服液瓶及瓶盖清洗、灭菌后，备用；

2)取处方量的紫薇、浮萍、桂枝、干姜、细辛、百部、五味子、芍药、半夏、炙甘草混合，加原料总重量9倍的纯化水，浸泡1小时后，煎煮80分钟，过滤分离煎液与药渣；

3)将药渣取出，以相同参数重复步骤1)两次后，合并煎液，浓缩煎液至煎液总重量的0.4倍，得到粗产物；

4)取步骤3)所得的粗产物，加入粗产物重量1倍的95％乙醇，充分搅拌后，冷藏20小时，过滤收集滤液，然后减压蒸除乙醇，并得到蒸馏残渣；

5)向蒸馏残渣内加入与步骤4)相同量的95％乙醇，并重复步骤4)两次，然后将最后一次滤液浓缩至滤液重量的30％，得到浓缩液；

6)向所述浓缩液中加入浓缩液总重量0.3的纯化水和原料药总重量0.05倍的木糖醇，混合均匀后，冷藏48小时，生物安全柜内混匀、过滤、灭菌、灌装、压盖，即得所述口服液制剂。

实施例4

一种治疗儿童咳喘的中药组合物，由下述重量份的原料制备而成：紫薇5、浮萍3、百部3、桂枝3、干姜5、细辛2、五味子1、芍药4、半夏4、炙甘草5。

实施例5

一种治疗儿童咳喘的中药组合物，由下述重量份的原料制备而成：紫薇3、浮萍3、百部1、桂枝3、干姜3、细辛1、五味子1、芍药3、半夏3、炙甘草3。

实施例6

一种治疗儿童咳喘的中药组合物，由下述重量份的原料制备而成：紫薇5、浮萍5、百部3、桂枝5、干姜5、细辛2、五味子2、芍药5、半夏5、炙甘草5；

制备方法如下：

1)取紫薇、浮萍、桂枝、干姜、细辛、百部、五味子、芍药、半夏、炙甘草混合，加原料总重量5倍的纯化水，浸泡0.5小时后，煎煮100分钟，过滤分离煎液与药渣；

2)将药渣取出，以相同参数重复步骤1)两次后(此处所指参数为纯化水的量、浸泡时间和煎煮时间与步骤1)相同)，合并煎液，浓缩煎液至煎液总重量的0.2倍，得到粗产物；

3)取步骤2)所得的粗产物，加入粗产物重量1倍的95％乙醇，充分搅拌后，冷藏20小时，过滤收集滤液，然后减压蒸除乙醇，得到蒸馏残渣,

4)向蒸馏残渣内加入与步骤c相同量的95％乙醇，并以相同参数重复步骤c两次后，将蒸馏残渣干燥，即得。

实施例7

一种治疗儿童咳喘的中药组合物，由下述重量份的原料制备而成：紫薇3、浮萍3、百部2、桂枝4、干姜3、细辛1、五味子1、芍药5、半夏3、灸甘草4。

制备方法如下：

1)取紫薇、浮萍、桂枝、干姜、细辛、百部、五味子、芍药、半夏、炙甘草混合，加原料总重量6倍的纯化水，浸泡0.7小时后，煎煮90分钟，过滤分离煎液与药渣；

2)将药渣取出，以相同参数重复步骤1)两次后(此处所指参数为纯化水的量、浸泡时间和煎煮时间与步骤1)相同)，合并煎液，浓缩煎液至煎液总重量的0.3倍，得到粗产物；

3)取步骤2)所得的粗产物，加入粗产物重量2倍的95％乙醇，充分搅拌后，冷藏24小时，过滤收集滤液，然后减压蒸除乙醇，得到蒸馏残渣,

对照实施例1

一种治疗儿童咳喘的中药组合物，与实施例4的区别在于，删除原料药紫薇、百部。

对照实施例2

一种治疗儿童咳喘的中药组合物，与实施例4的区别在于，删除百部和浮萍。

对照实施例3

一种治疗儿童咳喘的中药组合物，与实施例4的区别在于，删除浮萍。

对照实施例4

一种治疗儿童咳喘的中药组合物，与实施例4的区别在于，采用荷叶代替紫薇。

对照实施例5

一种治疗儿童咳喘的中药组合物，与实施例4的区别在于，采用紫菀代替百部。

对照实施例6

一种治疗儿童咳喘的组合物，与实施例4的区别在于，采用紫苏代替浮萍。

试验1治疗儿童咳喘的中药组合物对氨水致小鼠咳嗽的影响

1实验方法

取健康雄性昆明小鼠144只(体重20±2g)，分为12组，分别为模型组(阴性对照，生理盐水)、小青龙汤(15g/kg)、对照1组-对照6组(采用对照实施例1-6所制备的中药组合物，15g/kg)、实施例4低剂量组(15g/kg)、实施例4中剂量给药组(30g/kg)、实施例4高剂量给药组(60g/kg)。药物采用灌胃给药方法，每天1次，连续给药3天，最后一次给药后30min，将小鼠放于装有0.25mL浓氨水的密闭容器内，15秒后取出，观察咳嗽次数并记录，计算药物抑制率，结果如表1。

2实验结果

表1治疗儿童咳喘的中药组合物对氨水致小鼠咳嗽的影响

注：与小青龙汤相比P^a＜0.05，P^b＜0.01，与模型组相比P^c＜0.05，P^d＜0.01。

由上述试验结果可知，治疗儿童咳喘的中药组合物对浓氨水致小鼠咳嗽有明显止咳作用，其中高剂量给药组药效最显著；相对于小青龙汤，本发明所提供的治疗儿童咳喘的中药组合物治疗效果更好，采用紫薇、浮萍和百部代替毒性较大的麻黄，针对儿童更佳安全，同时带来意想不到的更好的疗效。对照实施例所提供的中药组合物，仅仅提供了配方改善探索过程中较为典型的对照选择，将配方中某个原料药以具有相同主治功效的原料药进行替换，或者对配方中的原料药进行增删操作；相对于实施例4，从表1中可以看出，对照实施例1-6所提供的中药组合物止咳效果不佳，因为中药成分较为复杂，也证实了中药配方巧妙之处即为各原料之间互相配伍，与各原料用量权衡。

试验2治疗儿童咳喘的中药组合物对大鼠喘息的影响

1实验方法

取健康雄性SD大鼠144只(体重180±20g)，分为12组，为模型组(阴性对照，生理盐水)、小青龙汤(15g/kg)、对照1组-对照6组(采用对照实施例1-6所制备的中药组合物，15g/kg)、实施例4低剂量组(15g/kg)、实施例4中剂量给药组(30g/kg)、实施例4高剂量给药组(60g/kg)。药物采用灌胃给药方法，每天1次，连续给药3天，最后一次给药后30min，将大鼠放于密闭容器内，0.3％磷酸组织胺液喷雾20秒，停止喷雾后观察大鼠出现喘息性抽搐的潜伏期并记录，计算给药后潜伏期延长率，结果如表2。

2实验结果

表2治疗儿童咳喘的中药组合物对大鼠喘息的影响

注：与小青龙汤相比P^b＜0.01，与模型组相比P^c＜0.01。

由上述试验结果可知，治疗儿童咳喘的中药组合物具有明显止喘作用，其中高剂量给药组药效最显著；相对于小青龙汤，本发明所提供的治疗儿童咳喘的中药组合物治疗效果更好，大大提高了止喘效果；因此本发明所提供的治疗儿童咳喘的中药组合物，副作用小，安全的同时，提高药物的治疗效果。

试验3临床试验

1、病例选择：根据受试患儿48例，男26例，女22例，年龄在1-15岁，主诉咳嗽、小儿哮喘、久咳不愈或百日咳等。

2、治疗方法：根据体重，按照5ml/10kg服用本发明所提供的治疗儿童咳喘中药口服制剂，每日三次，饭后服用；七天一个疗程，治疗两个疗程；

3、疗效标准：参照《中医病证诊断疗效标准》及《中药新药临床研究指导原则(试行)》中相关标准制定。治愈：咳嗽消失，停药6个月不再复发；好转：咳嗽显著减轻，发作次数明显减少；无效：除服药咳嗽有所减轻，继而恢复如初为无效。

4、治疗结果：本发明治疗48例，痊愈41例，占85.4％。

Claims

1.一种治疗咳喘的儿童无菌口服液制剂，由重量份数比为1:0.01-0.05的中药组合物与辅料构成，其特征在于，所述中药组合物由下列重量份数的原料药制备而成：紫薇3-5、浮萍3-5、百部1-3、桂枝3-5、干姜3-5、细辛1-2、五味子1-2、芍药3-5、半夏3-5、炙甘草3-5；所述辅料为木糖醇。

2.一种如权利要求1所述治疗咳喘的儿童无菌口服液制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1）C级洁净区中将口服液瓶及瓶盖清洗、灭菌后，备用；

2）取紫薇、浮萍、桂枝、干姜、细辛、百部、五味子、芍药、半夏、炙甘草混合，加原料总重量5-9倍的纯化水，浸泡0.5-1小时后，煎煮80-100分钟，过滤分离煎液与药渣；

3）将药渣取出，以相同参数重复步骤1）两次后，合并煎液，浓缩煎液至煎液总重量的0.077-0.4倍，得到粗产物；

4）取步骤3）所得的粗产物，加入粗产物重量1-3倍的95%乙醇，充分搅拌后，冷藏20-30小时，过滤收集滤液，然后减压蒸除乙醇，并得到蒸馏残渣；

5）向蒸馏残渣内加入与步骤4）相同量的95%乙醇，并重复步骤4）两次，最后一次滤液浓缩至滤液重量的20-30%，得到浓缩液；

6）向所述浓缩液中加入纯化水和木糖醇，所述纯化水的用量为浓缩液总重量0.2-0.3倍，混合均匀后，冷藏24-48小时，生物安全柜内混匀、过滤、灭菌、灌装、压盖，即得所述口服液制剂。

3.如权利要求2所述的治疗咳喘的儿童无菌口服液制剂的制备方法，其特征在于，步骤6）中采用0.22μm的滤膜进行过滤，采用流通蒸汽灭菌法进行灭菌。

4.一种治疗儿童咳喘的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由下列重量份数的原料药制备而成：紫薇3-5、浮萍3-5、百部1-3、桂枝3-5、干姜3-5、细辛1-2、五味子1-2、芍药3-5、半夏3-5、炙甘草3-5。

5.如权利要求4所述的治疗儿童咳喘的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由下列重量份数的原料药制备而成：紫薇5、浮萍3、百部3、桂枝3、干姜5、细辛2、五味子1、芍药4、半夏4、炙甘草5。

6.如权利要求4所述的治疗儿童咳喘的中药组合物，其特征在于，所述治疗儿童咳喘的中药组合物的制备方法包括如下步骤：

c.取步骤b所得的粗产物，加入粗产物重量1-3倍的95%乙醇，充分搅拌后，冷藏20-30小时，过滤收集滤液，然后减压蒸除乙醇，得到蒸馏残渣；

d.向蒸馏残渣内加入与步骤c相同量的95%乙醇，并重复步骤c两次后，将蒸馏残渣干燥，即得。

7.如权利要求1所述的儿童无菌口服液制剂在制备治疗咳喘的药物中的应用。

8.如权利要求4-6任一所述的治疗儿童咳喘的中药组合物在制备治疗咳喘的药物中的应用。