CN106687153B - 组合纤维素材料及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了组合纤维素材料以及制备和使用这些材料的方法。该组合纤维素材料包括第一纤维素材料和第二纤维素材料。

Description

组合纤维素材料及其制备和使用方法
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2014年7月18日提交的美国专利申请62/026,148的优先权并且也要求于2014年7月18日提交的美国专利申请62/026,156的优先权，这两个专利申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及组合纤维素材料以及制备和使用这些材料的方法。组合材料包括彼此组合的第一纤维素材料和第二纤维素材料。
背景技术
防粘连产品当前以植入式织物或膜的形式存在，该植入式织物或膜产生对粘连形成的物理屏障。然而，这些产品难以通过小的开口和腹腔镜手术放置。为克服该问题，已研究出呈离子或共价水凝胶形式的可流动产品。因为在人体中引入了反应性组分而无法保障化学交联反应将为完全的，使反应性物质留在原处，所以共价可吸收水凝胶常常产生一些潜在的生物相容性问题。
多糖已知作为用于良好的生物材料(包括用于防粘连)的候选物。特别期望以可流动的形式诸如凝胶使用此类材料，以实现便于递送(可容易地流过针或导管)、功效(停留在原位并且使屏障保持若干天时间)以及吸收性(在期望的天数之后，产品应尽可能快速和安全地被身体吸收)之间的良好平衡。对于易于吸收的离子凝胶，问题为实现凝胶的最大离子交联以形成连续的屏障并且提供良好的内聚能，同时维持分子的分子量尽可能低。先前的尝试通常使用具有较高分子量平均值的材料。当使用低分子量材料不可行时，先前的尝试转向于凝胶与可水解实体之间的共价交联。遗憾的是，该途径导致低流动性或不可流动的材料和膜或织物。
通常在先前的尝试中不存在的一个其它的期望特性为附着到湿组织使得产品停留在外科医生放置的地方而不需要对产品的任何锚固或缝合的能力。虽然已知一些凝胶诸如纤维素凝胶为可用的，但实现可流动凝胶的凝胶与固体的混合物并非当前已知的。例如，包括凝胶形式的羧甲基纤维素和粉末形式的氧化再生纤维素的混合物已用作干膜，但该概念需要在使用之前混合和形成，并且得不到可按该形式由使用者施加的可流动产品。此类膜和织物难以通过小的开口和腹腔镜手术放置。
当前需要可由使用者制备并且施加至目标部位以提供生物益处的具有较低分子量的可流动组合物。另外，需要制备此类组合物的方法。
发明内容
在一些方面，本文所公开的本发明包括复合材料，该复合材料被提供为包括第一凝胶组分、第二粉末组分和含水组分诸如水或盐水。如果需要，复合材料可包括附加的盐。第一凝胶组分可包括纤维素，诸如羧甲基纤维素。CMC有利地具有中等或较低的分子量平均值，并且以按凝胶的重量计约3％至约6％的量存在于CMC凝胶中。第二粉末组分可包括纤维素纤维，诸如为微纤维形式的氧化再生纤维素。
本发明也包括形成所提供的复合材料的方法，其中首先通过与含水组分诸如水或盐水混合使第二粉末组分润湿或被制备成悬浮液，并且然后使悬浮液与纤维素凝胶混合。可在添加悬浮液之前或在添加悬浮液之后将附加的盐添加到纤维素凝胶。复合材料可被施加至任何期望的目标部位，诸如身体部位。
复合凝胶状材料可用作防粘连材料，其中复合材料被递送到旨在减少粘连的目标部位。复合材料可用作其它生物医学材料的载体，诸如在普通手术目的中或用于递送辐射或其它药物材料。复合材料可用作可吸收塞或用于密封或最小化身体部位中的流体渗漏。
复合材料可包括附加组分，诸如抗菌剂、成像剂、药剂以及它们的组合。
附图说明
图1为各种凝胶的粘度的曲线图。
图2A至图2C示出了在各个时间取出的样品。
图3A示出了在混合之前提供各种组分的试剂盒，并且图3B示出了在混合之后的试剂盒。
图4示出了在湿胶原(牛)基质上的实施例4的样品。
图5示出了在浸没到盐水中三分钟之后的图4的样品。
图6示出了带有颜料的图4的样品。
图7示出了带有颜料的图5的样品。
图8示出了实施例5的结果。
图9示出了实施例6的结果。
图10示出了实施例7的结果。
图11示出了粘连发生率的结果。
图12示出了实施例9中的压缩延伸的结果。
图13示出了在重新混合之后实施例9中的压缩延伸的结果。
具体实施方式
本发明涉及附着到湿组织的可流动组合物，以及制备和使用该组合物的方法。组合物提供多个益处，包括提供减少手术粘连的能力并且也通过在某些应用中诸如在肺或其它组织区域中用作密封剂或填料。期望组合物为基本上不含人类或动物来源的副产物。组合物可包括带有粉末的可吸收离子凝胶，其中粉末可包括多根纤维(包括微纤维)或颗粒料，包括预处理的纤维或材料诸如冷冻干燥的材料。所得的混合物具有可用的粘弹性。
组合物包括第一组分，其可为凝胶，包括离子凝胶。纤维素凝胶为特别可用的，包括羧甲基纤维素(CMC)。在凝胶内的CMC的分子量平均值可为约300kDa至约100kDa、或约300kDa至约250kDa、或小于约250kDa。待与第一组分混合的第二组分有利地为第二纤维素材料，但有利地为颗粒料或小纤维的粉末的形式。在一种混合物中，该第二组分可包括氧化再生纤维素(ORC)。第一组分和/或第二组分可包括多糖。
如本文所用，“低”或“较低”分子量是指组合物具有约90kDa或更小的平均分子量。术语“中等”分子量是指组合物具有约300kDa至约100kDa或90kDa的平均分子量。术语“高”或“较高”分子量是指组合物具有约300kDa至约700kDa的分子量。使用平均分子量为约250kDa或更小(例如，中等分子量)的第一组分是有益的，因为分子量平均值为约250kDa或更小的材料更易于身体清除。分子量平均值是指在蒸汽灭菌之前的分子量，因为蒸汽灭菌可影响产品的平均分子量。
较高分子量的材料，诸如CMC凝胶，可提供有益的结果，但难以被身体清除。因此，本发明的目标为提供较低分子量的CMC凝胶。据设想，将低分子量CMC与较高量的ORC组合也可适用于本文所述的各种用途。已发现，将第一凝胶组分与为微纤维形式的第二组分混合允许使用较低分子量的水凝胶并且仍维持防粘连，因此在无需此类高分子量的情况下提供了较高分子量凝胶的特性。已发现，当与前述微纤维混合时，使用具有该中等分子量的第一组分提供与较高分子量材料等功效的组合物。当与CMC凝胶混合时，ORC纤维形成具有缠结的纤维或较长范围的离子相互作用的材料，除CMC凝胶的防粘连特性之外，该材料在吸收之前产生组织层之间的改善的物理屏障。缠结的纤维悬浮在凝胶中并且作为改善的防粘连屏障具有第三深度尺寸。可另外期望混合物包括生物相容性液体材料，诸如水或盐水。
因为CMC在身体中溶解但不降解，所以期望最终施加的组合物包括低浓度且具有前述中等或较低分子量的CMC。第一组分(CMC凝胶)可包括量为按凝胶重量计约1％至约10％、或按凝胶的重量计约3％至约6％的CMC，并且可包括量为按胶重量计约4.5％的CMC。可通过将CMC诸如CMC颗粒与水或其它含水液体混合以形成凝胶来制备CMC凝胶。如果需要，凝胶可在灭菌之后不久使用，然而应有利地允许凝胶在灭菌之后静置短的时间段，诸如约7天至约14天，以便允许凝胶的粘度增大并且变得更稳定。然而，如果需要，可将CMC凝胶保存显著较长的时间段，包括至多1年、至多两年、或至多五年。在一些方面，可期望将附加的盐组分诸如CaCl2添加到CMC凝胶。
因为在人体中引入了反应性组分而无法保障化学交联反应将为完全的，使反应性物质留在原处，所以共价可吸收水凝胶常常产生一些潜在的生物相容性问题。离子凝胶表示出在便于压出、以良好的粘结性停留在原位的能力与附着到湿表面的能力之间的难平衡。本发明组合物可包括与盐水或水混合的平均分子量小于或等于约250kDa或约100kDa至约300kDa的羧甲基纤维素的水性胶体凝胶以及为颗粒料或微纤维的粉末形式的氧化再生纤维素，或者可由它们组成。
为粉末形式的干组分的第二组分可为纤维或颗粒料的形式(如本文所用，“粉末”是指包括为微纤维、纤维或颗粒料的形式的颗粒的干组分，包括预处理的纤维或材料诸如冷冻干燥的材料)。微纤维的平均长宽比(纤维长度对直径)可为约1至约50、或约2至约40、或约3至约30、或约4至约20、或约5至约10。优选地，长宽比(纤维长度对直径)为约2至约5，并且更优选约4至约5。随着纤维达到1:1的直径长度比，它变得更类似细粉，并且相比于包含具有更大长宽比的纤维的组合，当被使用时细粉看起来产生了更流体的(或更不粘稠)复合产物。因为粉末变得致密，所以细粉可能难以与凝胶混合。随着纤维比变得更大(更细长)，纤维有时变得难以混合，但是由于纤维的缠结或者与凝胶的更长范围的离子键合，所以它们趋于使所得的复合产物更粘稠。对于肺容量减少的应用或对于防粘连，期望的复合材料有利地具有合适的粘度，这可通过如以上提到的约2至约5的长宽比来提供。
例如，纤维可具有约20μm至约50μm的直径平均值和约60μm至约250μm的长度平均值，更有利地直径平均值为约20μm至约30μm并且长度平均值为约80μm至约120μm。可使用较小或较大的直径和长度，但颗粒的总表面应保持小。该长宽比为润湿和混合提供了合适的尺寸，同时避免了可影响递送以及粘连和生物效应的问题，诸如血小板凝聚或团聚。然而，较小的纤维可具有吸收更快的趋势并由此相比于较大(较长)的纤维具有增大的局部酸性。因此，可期望具有不如此小以致具有增大的局部酸性但也不太长以致造成混合和施加的困难的纤维。
粉末状的第二组分可包括在微纤维或颗粒料周围产生局部酸性的微纤维或颗粒料。该局部酸性的pH可小于6或为约6、或约1至约4.5、或约2.5至约3.5。该局部酸性允许凝胶组合物在被身体吸收之前保持其屏蔽效应达较长的时间。在吸收之前保持屏蔽效应的期望时间为约7天至约14天，并且更有利地约10天，并且优选地在约50天或小于40天内被身体吸收。当然，根据放置在身体内的位置，总体吸收时间可增大或减小。凝胶组合物应具有足够的粘度、仍保持可流动，使得它们可被放置在期望的位置，同时递送通过小的开口或套管针，并且可通过外科手术诸如腹腔镜手术准确递送。材料附着到湿组织，使得其将保持在原位达足够的时间长度。
纤维素诸如ORC的微纤维可通过任何方法诸如斩切、球磨或碾磨来制备，或者可包括后处理材料诸如通过冻干来制备的后处理材料。ORC粉末可为酸性的、具有约6至约1、或约4.5至约2.5、或约3至约2的pH。可存在约1克的第二组分。
如果三种组分在使用时或接近期望的使用时间的某个时间点例如使用前小于一个小时或使用之前小于三十分钟彼此混合将为有益的。组合物允许在没有凝胶阻塞的情况下混合水凝胶和高度亲水性的微固体，从而改善了储存寿命并且处理了问题。如果组合物被预混合并保存达延长的时间段(例如，长于一天)，则ORC将开始降解并由此使储存寿命和功效复杂化。
可通过从标准的鲁尔锁(luerlock)注射器转移到小体积注射器(10mL或小于约10mL，根据粘度、纤维和复合材料体积)或以更人体工程学可靠的混合装置注射器诸如在申请人的共同未决的专利申请，2014年7月18日提交的名称为“用于组合材料的混合和分配装置”的美国专利申请62/026,131中所公开的那种来完成组分的混合，该专利申请的整个内容以引用方式并入本文。可在能够既用作搅拌器而且也用作分配器的装置中混合该组合物。在施加或递送组合物之前不久混合组合物为可用的，诸如在混合完成之后的一分钟至在混合完成之后的约30分钟内，并且最有利地在混合完成之后的约5分钟内。可通过管或其它递送系统递送来实现分配，其中递送系统可包括用于递送的气囊导管。
最终组合物可包括任何期望量的三种组分(第一组分、第二组分、水或盐水)。另选地，最终组分可包括具有任何期望量的附加盐组分的前述三种组分。可包括CMC凝胶的第一组分可以约1ml至约10ml的量存在，而可为粉末ORC的第二组分可以约0.1克至约0.2克的量，更具体地以约0.5克至约1克的量存在，而水或盐水可以约0.01ml至约4ml的量存在。在维持组分的相对比的情况下，这些量可增大或减小。含水材料的量与所使用的粉末材料和凝胶的量相关，其中含水材料以粉末量的约0.1至约4倍的量存在。因此，如果使用1克的ORC粉末，则存在约0.1mL至约4mL的含水材料。由于凝胶的液体性质，所以如果使用更多的凝胶材料，则可需要更少的含水材料。应注意，在一些情况下，凝胶组分的水含量可足够高使得附加的水为不必要的，并由此组合物可仅包括具有足够高水含量的凝胶和第二组分，诸如粉末ORC。此外，如果使用更少的粉末，则可需要更少的含水材料。含水材料帮助混合粉末与凝胶，并由此，如果存在更少的粉末材料，则可需要更少的含水材料。此外，如果使用有效的混合设备，则可完全不需要水相。
以上所列的量适用于约1克的第二组分(粉末)，并且如果使用更多或更少的粉末则可修改该量以维持等效比。例如，如果使用较大的混合装置，则可使用较大量的材料，并且反之亦然。例如，如果使用两克的ORC粉末，那么可存在约2mL至约20mL的第一组分(凝胶)，并且第三组分(含水材料)可以约0.2mL至约8mL的量存在。第一组分(即，纤维素凝胶)可以最终复合材料的约25重量％至80重量％的量存在，并且第二组分(即，粉末)可以最终复合材料的约0.1重量％至约25重量％的量存在。
如果使用，则附加的盐可以小于第二组分但由此使得最终凝胶组合物的渗透度维持在适用于人类植入的水平(例如，约300mOsm/L)的量存在。附加的盐可用于提供合适的粘度，并且也用于平衡人体的离子浓度(渗透压)。如果包括，则任选的盐可以按第一组分的重量计约0.5％至约1.0％的量存在并且可被包括作为第一组分的一部分。
本发明所得的复合混合物在形式上为凝胶状的、为可流动的并且具有独特粘弹性和操作特性允许便于递送并且在递送之后转变成稳定的可吸收填料屏障。所得的复合凝胶产物可用作生物医学材料，因为其提供合适的生物医学特性同时由于所使用的中等或较低分子量产物而允许更容易被身体清除。递送可到达目标部位，诸如手术部位或伤口。可期望混合的组合物可为不透明的或具有某种程度的颜色，使得它在材料的施加期间容易地显现。另外，最终组合物可为杀菌的，由此使得即使在受污染区它也将禁止细菌在植入部位的生长。复合材料可具有一种或多种能够在荧光镜透视检查或其它类似的视觉方法下显示或检测到的添加剂。
制备复合混合物的方法
本发明提供了制备复合混合物的方法。本文所述的方法将第一组分称为CMC凝胶并且将第二组分称为ORC粉末。该方法包括由CMC制备凝胶的第一步骤，该凝胶可包括水、盐水或其它含水材料，并且可包括单独的盐，诸如CaCl2。如果该CMC凝胶在组合物制备的之前制备，则有助于确保粘度的稳定性，诸如在与粉末状材料混合之前的至少一周或至少两周。可将预制备的CMC凝胶保存直到准备使用为止。
当准备制备最终组合物时，可向使用者提供ORC粉末，并且可通过将该粉末与水或盐水或其它含水液体材料混合来形成为悬浮液。在形成悬浮液之后，悬浮液可与CMC凝胶组合，并且组分彼此混合。可通过手或用合适的混合装置或经由注射器混合来实现混合。在一些实施方案中，通过插入到注射器中的混合装置来实现混合，该混合装置在无需高剪切电动搅拌器的情况下充分混合组合物。执行混合直到形成基本上均匀的凝胶为止，并且可以约20行程或更小来完成。虽然在最终混合的组合物中可看见一些固体，但期望所得的凝胶复合材料基本上均匀地混合并且存在于最终凝胶中的任何固体分散在整个凝胶组合物中。
所得的组合物应在完成混合之后的约一个小时内或在完成混合之后的约30分钟内，但最有利地在完成混合之后的约5分钟内或在完成混合之后的约1分钟内被施加至目标区域或目标部位。在一些方面，可一完成混合就施加最终混合的产物。已发现，如果允许混合的组合物在完成混合之后搁置二十分钟，则粘度增大并且组合物变得难以从递送设备中排出。虽然可允许组合物在混合之后静止至多达三十分钟，但优选的是在完成混合之后的零分钟至约5分钟排出组合物。如果对于递送需要较低的粘度，则可快速地再混合(剪切)混合的组合物以降低粘度。所得的组合物可从注射器或其它递送系统分配或压出并且附着到期望的表面。表面可为湿表面。可通过针、插管、伸长的管或其它部件来实现递送或压出，并且如果需要可通过喷涂来递送，诸如用气体辅助喷涂设备。
第一组分(例如，具有中等平均分子量的CMC凝胶)、第二组分(例如，ORC微纤维粉末)和含水材料(例如，水或盐水)以及任选地与添加的盐的组合提供了具有期望粘度和附着特性的合适产物，特别是当水或盐水首先与粉末混合并且然后将所得的悬浮液添加到凝胶材料时。所得的复合凝胶在身体中保持合适的时间段，诸如约7天至14天、或约10天，并且当其分解并且被身体吸收或清除时优选在约30天至45天内或小于30天。
已发现，因为凝胶趋于包封粉末使得各种组分难以均匀地混合，所以在不存在水或其它含水液体时，CMC凝胶与ORC微纤维粉末的组合可提供凝胶阻塞。另外，在不存在水或其它含水液体(诸如盐水)时，为了实现均匀合适的混合，结果为在注射器中混合是困难的。发现在不存在水、盐水或其它含水液体时的混合需要附加的混合部件，诸如高剪切搅拌器，这在某些环境中诸如在手术室或急救室中是不切实际的。也已发现，如果CMC凝胶首先与水或盐水或其它含水液体混合并且然后添加ORC微纤维，则结果为与均匀混合类似的困难。发现粉末被凝胶/水混合物包封。类似地，CMC凝胶与ORC粉末混合、之后进行水或盐水或其它含水液体的添加的组合，也提供在适当混合方面的困难。因此，期望首先将水或盐水或其它含水液体添加到粉末，并且然后将所得的悬浮液添加到凝胶组分。另外，如果添加水或含水液体，则可从CMC凝胶中去除类似量或等效量的水(或其它含水组分)以便不另外降低所得组合的期望粘度。
有利地用水或盐水作为含水液体材料形成所得的组合材料。已发现，产生粉末与非含水液体诸如甘油、低分子量PEG或低分子量PEO的悬浮液提供适当的混合但不提供到湿表面的足够的附着性。
提供了复合材料及制备和使用该复合材料的方法。复合材料包括以下项的组合：第一组分，其为凝胶并且可为CMC凝胶；第二组分，其可为粉末并且可为ORC粉末，其中ORC为微纤维的形式；第三组分，其可为含水材料诸如水或盐水。复合材料可包括附加的盐，诸如CaCl2。CMC凝胶包括量为按凝胶重量计约1％至10％(有利地按凝胶重量计约3％至6％)的CMC，并且CMC可具有中等平均分子量(约90kDa至约300kDa)或较低平均分子量(约90kDa或更低)。ORC如果为微纤维的形式则有利地具有约4至5的长度与直径长宽比。
提供了方法，其中第二组分通过与含水材料混合被制备成悬浮液，并且然后将悬浮液与第一组分混合以提供基本上均匀的复合材料。附加的盐(如果使用)可在添加悬浮液之前与第一组分混合，或者可与添加悬浮液同时或在添加悬浮液之后添加附加的盐。可通过将CMC颗粒与水或其它含水材料混合并且允许CMC颗粒膨胀并在使用之前形成凝胶来制备CMC凝胶。一旦被灭菌，则可在形成复合材料之前的至少一天或在形成复合材料之前的至少一周或至少两周在环境温度下制备并保存CMC凝胶的形成物。
例如，所得的复合材料可用于身体应用，诸如用于防止或减少手术粘连。所得的复合材料可由使用者通过注射器或通过任何期望的施加设备施加至目标部位。复合材料可在施加至目标部位之前被剪切致稀。所得的复合材料可至少部分被其所施加到的身体吸收，或者其可以能够被身体分解或被身体排泄出。当在内部使用时，复合材料可保持在其被施加在身体中的位置约7天至约14天、或约10天、或约30天并且优选在60天内。然而，如果组合物用于肺的导气管，诸如在肺容量减少治疗期间，或者如果组合物用于肺递送，则复合材料可具有长于10天、或长于30天并且可为至多60天的停留时间。
可提供用于制备生物医学组合物的试剂盒，该试剂盒包括第一容器和第二容器，第一容器包括CMC的凝胶和含水材料，第二容器包含ORC颗粒或微纤维。试剂盒包括第三容器，该第三容器包括含水材料，诸如水或盐水。试剂盒可包括第四容器，该第四容器包括其中可混合和/或压出复合材料的设备，诸如注射器。组分可在被提供在试剂盒中之前通过相同或通过不同的方法来灭菌。例如，CMC凝胶可通过加热或蒸汽灭菌来灭菌，而ORC粉末可通过辐射处理来灭菌。
复合混合物的用途
所得的复合材料为凝胶状的，并且具有合适的粘度。它被彻底混合，由此使得固体组分相当均匀地分散在整个最终复合材料中。应当理解，完全均匀不是必须的，但基本上均匀为期望的。复合材料可以能够通过应用注射器被递送，注射器可具有被推动、用杆操纵或扭动以推进活塞的柱塞。可通过使用分配器尖端将复合材料递送到任何期望的目标部位，或者可使用伸长的管或插管来递送复合材料。如果需要，复合材料可经由气体辅助部件来递送或喷涂到期望的部位上。
例如，根据手术需要，可通过长度在0.5cm至200cm之间但可在25cm至150cm或在50cm至100cm范围内的管来分配凝胶。另外，可通过内径小至0.1mm至10mm或在0.5mm至5mm之间或从1mm至3mm的长管或短管来分配复合材料，其中根据手术需要，递送管壁厚可在0.025mm至1mm的范围内。可用气囊导管实现递送。
目标部位可为任何期望的部位，并且材料适用于生物医学过程，诸如以充当屏障来减少手术部位中粘连的存在。复合材料在递送时为可流动的，但是然后在递送后保持其状态达延长的时间段，诸如约7天、约10天、或约14天、或约30天，但优选在约60天或小于60天内被身体吸收。
本发明复合材料可用于许多各种目的，包括例如作为普通手术目的的载体。考虑所得凝胶的粘度水平以及本发明的组合物合适地附着在身体区域内达设定时间段的能力，在其在身体内被分解并且被身体排泄出之前，本发明的组合物的用途很多。此外，本发明的复合凝胶材料具有优异的组织附着特性，尤其是粘着到湿组织或湿表面的能力。粘度和组织附着特性的组合使该复合材料在手术干预之后非常适合于停留在放置的地方。
如以上所提及的，除用作普通手术目的的载体之外，它可用于开放性外科手术或微创外科手术以限制或消除粘连形成(粘连形成被定义为防止两个组织壁或区域变得彼此附接)。包括药物或其它生物材料的任何期望的材料可被携带在本发明的复合材料中并且被递送到目标部位。复合材料可用于在手术环境中在复合基质内递送药物或辐射。类似地，复合凝胶材料可用于通过充当肺或任何手术部位内的可吸收塞，以使药物或辐射递送的物质保持在被递送后放置的地方。在被递送的部位保持延长的时间段(例如，至少7天、至少14天、或至少30天)的能力允许复合材料为合适的药物或辐射递送媒介物。
复合凝胶材料可以各种粘度使用，以通过介入性手术手段或开放性手术手段限制或消除气胸。另外，凝胶可在手术干预之后单独或与密封剂和防粘连屏障组合用于密封或堵塞或最小化流体渗漏。
在另外的方面，复合材料可用于处理肺感染，而处于各种粘度和/或酸度水平的凝胶(包括ORC凝胶和CMC粉末)的一种型式可用于控制细菌生长和/或包含药物以限制、控制或治疗肺感染。复合凝胶可用作临时填料或用于递送永久填料材料以降低血肿的风险、或用润滑材料隔开相邻的表面。
复合材料还可包括抗菌材料，或该材料可简单地具有能够充当抗菌材料的pH(诸如低pH，例如，为3或更低)。在这种情况下，复合材料可因此用于控制或限制手术部位上的细菌生长。可期望用于以上用途中任一种的复合材料包括抗菌剂以便提供限制细菌生长的附加目的。此外，无论用途如何，复合材料在制剂中都可包括一种或多种成像剂。例如，材料可包括类似钡或其它材料的射线不可透试剂。复合材料可包括增强MRI或超声成像的其它试剂。这些成像剂帮助临床医生将复合材料分配在正确的位置，特别是如果该位置在内部并且单独通过视力从视野中被隐藏。
可期望以使得所得的材料对于其具有发泡要素或其中最后结果为泡沫材料的方式来混合组分。发泡可允许放入较少的材料(基于质量计)。此外，使用发泡材料也可有助于超声或MRI成像。
以上所述的复合材料可用于以上过程的任一种且用于以上目的，并且可包括以上所述要素的各种组合。例如，复合材料可旨在用作防止粘连的屏障，并且可包括抗菌剂和/或成像剂。在其它方面，复合材料可用于肺内、用于在肺内通过伸长的管递送，并且可包括成像剂以有助于使递送可视化。另外，复合材料可与其它植入式机械设备诸如作为示例的阀或塞或过滤器结合地使用。
实施例
通过对若干实施例和所进行的测试的说明，将更好地理解本发明。以下实施例并非旨在限制而是帮助说明和理解本发明。
实施例1：CMC凝胶组合物
开发了水性胶体凝胶制剂以获得足够的粘连减少结果同时使用较低的分子量和重量百分比的CMC。该组合物的目的在于为生物相容性提供合适的安全性。可用的中等分子量CMC凝胶制剂如下表1：
表1：CMC凝胶
Figure BDA0001212708220000121
表1的凝胶用于兔子侧壁模型，并且据发现，凝胶的功效与CMC浓度不相关。需注意，测试在3重量％与6重量％的CMC之间，但功效对分子量敏感。据发现，较高分子量的CMC凝胶显示较少的粘连。添加CaCl2盐以增大凝胶粘度并且将最终复合凝胶的渗透度平衡至大约300mOsm。CMC凝胶可通过蒸汽加热来灭菌。
实施例2：单独CMC凝胶
测试了三种CMC凝胶组合物，其中所使用的CMC具有约250kDa的分子量平均值、具有0.7的取代度。CMC在溶液中的浓度强烈地影响凝胶的粘度，如从图1中可看出的那样，图1示出了作为CMC浓度和粘度计旋转速度的函数的CMC凝胶的测量粘度。对于所选的分子量(250kDa)，在3％CMC浓度与6％CMC浓度之间观察到粘度上的大的增长。
为了进一步示出凝胶中CMC浓度的影响，以3％、4.5％和6％的CMC的浓度来制备相同的凝胶(参见图2)。在该实施例中，样品#25为包括约3％CMC的凝胶。样品#26为包括约4.5％CMC的凝胶，并且样品#27为包括约6％CMC的凝胶。在高压灭菌后筛选浓度，松弛1星期。
将三种CMC样品的滴放置到纸上并且以90度(竖直)倒置。在三个时间段之后测量它们，零秒、三十秒和六十秒。拍摄凝胶的照片，并且该照片被提供为图2A、图2B和图2C。图2A示出了在初始施加之后(在T＝0时)的三种凝胶。图2B示出了在三十秒之后的三种凝胶，并且图2C示出了在六十秒之后的三种凝胶。可以看到，在延长的时间段之后，凝胶中最高浓度的CMC(样品#27)具有最高的粘度和最小的溢流。凝胶中最低浓度的CMC(样品#25)最不粘稠并且溢流最早和最多。
实施例3：复合凝胶组合物的制备
a)ORC微纤维
可将InterceedTM织物(Ethicon)球磨到4至5纤维尺寸长宽比来获得ORC微纤维，其中平均纤维尺寸长宽比为约4.75(S.D.为3.35)。测量的纤维具有20.99μm(S.D.7.84μm)的直径平均值和95.34μm(S.D.63.84μm)的长度平均值。该测量通过对样品中的100个随机纤维求平均来获得。在测量长宽比的另一种方法中，获取三组十个样品，并且测量小的/中等的/大的纤维长度，这得到118.9μm的测量中值长度。因此，根据随机纤维选择，研究中的平均纤维长度为95.34μm至118.9μm。该长宽比提供了最容易混合复合凝胶，同时也允许通过微尺寸针或管来压出复合凝胶。ORC微纤维通过γ辐射来灭菌。
在较大的长宽比中，ORC形成为不稳定的或不一致的，而由于需要较长的球磨时间(这可导致对纤维的热损坏或其它损坏，包括可能的来自球材料的污染)，所以较低长宽比不是期望的。预期，设定纤维尺寸的其它方法可用于制备中。在后续的使用直径平均值为20μm并且平均长度为30μm至40μm的ORC微纤维(由SurgicelTM制备)的动物研究中，据发现，由于在处理该ORC材料中使用增大的氧化水平和/或所得纤维的较小的长宽比，所以与具有长宽比为4至5的ORC纤维(由InterceedTM织物形成)相比，降解或吸收更快地发生。此外，在动物研究中，当使用直径平均值为20μm并且平均长度为30μm至40μm的ORC纤维时，存在动物肺炎和高组织反应的迹象。因此，纤维长宽比、所使用的材料或在过程期间氧化的材料可各自在混合组合物的功效上尤其是在肺应用中起作用。这可以是由于酸随着材料吸收的快速释放或材料保持存在的减少的时间段。
b)复合凝胶和最终组合物的混合
通过将CMC凝胶、盐水溶液和ORC微纤维混合来获得最终产物的期望组合物。组合物包括约8ml的根据表1中所列的成分的CMC凝胶(Mw＝250KDa，0.81取代度，4.28％CMC)、约2ml的盐水和约1克的ORC纤维。通过球磨InterceedTM织物(Ethicon)制备ORC纤维，并且对于20微米的纤维直径，平均长宽比为大约5。通过首先产生ORC纤维与盐水的悬浮液并且然后与CMC凝胶混合来获得复合凝胶。混合的复合凝胶的最终成分在表2中列出。
表2：复合凝胶的最终成分
H<sub>2</sub>0 CMC CaCl<sub>2</sub> NaCl ORC粉末
成分重量％ 87.24％ 3.11％ 0.41％ 0.16％ 9.08％
发现CaCl2改善了组合物的胶凝，并且因此CaCl2为可用的但非必需的。组分在混合(注射器到注射器)之前的照片，诸如可通过包括组分的试剂盒来提供的照片，见于图3A，并且在混合之后的照片见于图3B。试剂盒可包括第一容器和第二容器，第一容器包括CMC的凝胶和含水材料30，第二溶剂包含ORC颗粒或微纤维10。试剂盒可包括第三容器，该第三容器包括含水材料，诸如水或盐水20。试剂盒可包括第四容器，该第四容器包括其中可混合和/或压出复合材料的设备，诸如注射器。组分可在被提供在试剂盒中之前进行灭菌。
可在图3B中看到，无论使用的混合方法如何，注射器可用于包含所得的混合复合产物40。
实施例4：复合凝胶的测试
如所述制备实施例3的复合凝胶，并且在尸体实验室中测试复合凝胶并由外科医生评定。外科医生根据混合特性和处理特性，具体地凝胶压出能力和凝胶在组织上停留在原位，来评定实施例3的复合凝胶为表现非常好。在测试中，将0.5ml的复合凝胶和比较样品施加到真皮上(牛胶原基质)并且浸没在37℃的盐水中3分钟，比较样品包括单独的CMC和单独的中间涂层(Intercoat)(中间涂层为用于渗透平衡与PEO和盐混合的高分子量CMC凝胶)。
结果指示仅本发明的凝胶保持在组织上。图4示出了首先放置在牛基质50上的三种样品，其中单独的CMC在最远的左边(60)，本发明的组合物在中间(70)，并且中间涂层在右边(80)。图5示出了在浸没到37℃的盐水中三分钟之后的三种样品。在添加颜料(为了可见性)下执行相同测试的结果见于图6和图7。图6示出了首先放置在牛基质50上的三种样品，其中单独的CMC在最远的左边90，本发明的组合物在中间100，并且中间涂层在右边110。图7示出了在浸没到37℃的盐水中三分钟之后的三种样品。
可以看到，对于两个比较例，颜料展示出溢流。数据指示本发明的凝胶70(图4至图5)或100(图6至图7)展示出凝胶在湿组织上停留在原位的出人意料良好的特性。
实施例5：复合凝胶的测试
实施例3的复合凝胶示出了在用于防粘连的兔子侧壁模型中的防粘连效应(在植入2周之后评定粘连)。对比在8个对照部位(对照部位没有处理，在图11中标记为假对照2)中75％的粘连发生率，在用如在表2中定义的实施例3的复合凝胶处理并且在图11中标记为7MF45+ORC的8个部位中没有发生粘连。在过滤的器官中不存在生物相容性问题的迹象。
ORC微纤维悬浮液对CMC凝胶制剂的有益影响示出于图8的图表中。可以看到，对于低Mw凝胶和中等Mw凝胶，对于CMC凝胶，包括ORC微纤维的组合物降低了粘连的发生率。图表示出了粘连发生率结果，该结果示出了关于粘连形成的减少，将ORC微纤维添加到凝胶制剂的影响和CMC分子量的影响。
实施例6：CMC凝胶的物理特性
制备了各种CMC凝胶。成分在下表3中示出。这些凝胶不包括ORC。这些凝胶的粘度通过流变仪来测量并且可见于图9中。
表3：CMC凝胶
Figure BDA0001212708220000161
实施例7：动物研究-仅有CMC凝胶
对仅包含CMC且不包含ORC的各种凝胶进行研究。将凝胶施加至兔子侧壁模型。需注意，关于防粘连，较高分子量的凝胶表现得更好，但较高分子量的组合物更难以从身体中去除并且因此较低或中等分子量的组合物为优选的。结果见下表和图10。
表4：仅有CMC凝胶的结果
组 样品 ％粘连发生率
假对照 无 87.5％
A 7MF30 12.5％
B 7MF45 12.5％
C 7MF60 12.5％
D 7HF30 0％
E 7HF3SF30 0％
F 7HF50 0％
G 7HF3SF50 12.5％
实施例8：动物研究-复合凝胶
进行第二动物研究，其中如在实施例7中的那样将凝胶施加至兔子侧壁模型。然而，在该研究中，施加的凝胶为包括ORC粉末与中等或低分子量的CMC凝胶的复合凝胶。下表示出了成分。据发现，样品7LF90(仅有凝胶)示出了75％的粘连，带有ORC粉末的样品7LF90示出了50％的粘连，7ME45(仅有凝胶)示出了12.5％的粘连，但带有ORC的样品7MF45示出了零粘连。假对照样品示出了75％的粘连。结果(连同实施例7的结果)的图形描绘可见于图8和图11。
可以看到，中等分子量CMC凝胶与ORC粉末的组合提供了出人意料有益的结果。在该复合凝胶中发现存在零百分比的粘连发生率。另外，未发现对过滤的器官的组织学目的观察的显著不利影响。
表5：动物研究2的结果
Figure BDA0001212708220000171
实施例9：粘弹性研究-复合凝胶
通过测量将0.40英寸直径的球推到材料中的力来将复合凝胶(上表5中的7MF45+ORC)的粘弹性与仅有CMC凝胶(来自实施例6的表3中的7MF45)进行比较。该测试测量了凝胶的粘结性。在刚压出材料之后进行实验并且然后在一定的时间量之后重复该实验以展示材料如何随着时间松弛和“硬化”。结果呈现于图12中(T指示以分钟为单位的在从注射器中压出之后的过去时间)。与仅带有凝胶的相等的溶液百分比相比，复合凝胶在刚压出之后施加较小的变形阻力。该特性将允许更容易地散布材料。在10分钟后，复合凝胶更有粘性并且将比仅有凝胶更好地停留在原位。
出人意料地，当再混合复合凝胶时，使用相同的方法将球推动穿过凝胶的力下降回初始时间(参见图13)。在刚混合之后以及然后在10分钟之后进行测量。然后将相同的材料再混合以展示剪切致稀特性的可逆性并且在松弛之后恢复到较高的粘结性。在再混合之后十分钟，凝胶看起来恢复到其对球穿透更有阻力的松弛状态。可说明该行为的机制包括考虑由纤维提供的长程相互作用。键合看起来足够弱以通过混合剪切材料而断开，但在松弛之后重新产生该键合。
据发现，包括CMC和ORC的复合凝胶在10分钟和20分钟之后形成可更充分地停留在原位的更有粘性的材料。所得的复合产物在混合之后易于压出，然后可逆地胶凝。这是出人意料的，因为单独的CMC在该幅值中不显示该特性并且单独的ORC不显示该特性。
实施例10：CMC凝胶的杀菌特性
由于存在酸性ORC微纤维，所以复合凝胶具有杀菌特性。结果示出对为医院感染负责的广谱细菌的99.9％的功效，该广谱细菌包括MRSA 33592(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)、VRE 700221、铜绿假单胞菌9027、金黄色葡萄球菌6538、鲍氏不动杆菌15308、白色念珠菌10231和大肠杆菌25922。单独的CMC凝胶不提供合适的杀菌特性。

Claims (15)

1.一种复合材料，包含以下项的混合物：
i. 第一凝胶组分，所述第一凝胶组分包含量为按所述第一凝胶组分的重量计3%至6%的具有100kDa至300kDa的分子量平均值的羧甲基纤维素；
ii. 第二粉末组分，所述第二粉末组分包含干纤维素材料；以及
iii. 含水组分。
2.根据权利要求1所述的材料，其中所述含水组分包含水或盐水。
3.根据权利要求1所述的材料，还包含盐。
4.根据权利要求1所述的材料，其中所述第二粉末组分包含干纤维素材料。
5.根据权利要求4所述的材料，其中所述第二组分包含多根纤维素纤维。
6.根据权利要求4所述的材料，其中所述第二组分包含为微纤维形式的氧化再生纤维素。
7.一种形成复合材料的方法，包括以下步骤：
i. 使第一凝胶组分在混合室中，所述第一凝胶组分包含量为按所述第一凝胶组分的重量计3%至6%的具有100kDa至300kDa的分子量平均值的羧甲基纤维素；
ii. 将所述第二粉末组分添加到所述混合室，所述第二粉末组分包含干纤维素材料；
iii. 混合所述材料以形成复合材料。
8.根据权利要求7所述的方法，其中将所述第二粉末与含水材料混合以提供润湿的粉末。
9.根据权利要求8所述的方法，其中在将所述润湿的粉末添加到所述混合室之前制备所述润湿的粉末。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述含水材料为水或盐水。
11.根据权利要求8所述的方法，还包含盐。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述第二组分包含多根纤维素纤维。
13.下述复合材料在制备用于外科方法的制剂中的用途，其中所述复合材料包含（i）在混合室中的第一凝胶组分，所述第一凝胶组分包含量为按所述第一凝胶组分的重量计3%至6%的具有100kDa至300kDa的分子量平均值的第一羧甲基纤维素；（ii）到所述混合室的第二粉末组分，所述第二粉末组分包含干纤维素材料；以及（iii）含水材料。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述纤维素以按所述凝胶的重量计4.5%的量存在。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述干纤维素为氧化再生纤维素。
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