CN106668831B - 一种亮丙瑞林微球的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种亮丙瑞林微球的制备方法，包括配制油相、配制内水相、配制外水相、初乳制备、复乳制备、液中干燥等步骤。本发明采用全封闭的在线乳化配合分罐干燥的方式，通过对温度和压力的精确控制，从而有效解决了乳化过程中DCM易挥发、易沸腾的问题，并通过降低了油相粘度，提高了乳化效率，减少了初乳在罐内的残留，提高了产品的整体收率。同时还将亮丙瑞林微球的生产从批次式转变为连续化生产，使小试、中试、生产过度更平滑，车间产能提升的空间更大。

Description

一种亮丙瑞林微球的制备方法
技术领域
本发明涉及缓释药物生产技术领域，特别涉及一种亮丙瑞林微球的制备方法。
背景技术
微球的常规制备方法包括复乳法、相分离法、喷雾干燥法和热熔挤出法，其中最经典的制备方法为复乳法。
复乳法是将生物可降解高分子材料(下述简称聚合物)溶于有机溶剂中，得到油相，将水溶性原料药溶解于水中，得到内水相，将两相乳化得到初乳(w/o，油包水乳液)。再将初乳加入到外水相中，再次乳化得到复乳(w/o/w，水包油包水乳浊液)。再通过液中干燥的方式除去有机溶剂，得到载药微球，后经过滤、离心、冻干等步骤可制得微球。该工艺由日本武田公司于1985年率先用于亮丙瑞林微球的生产。醋酸亮丙瑞林为人工合成的九肽,是黄体生成激素释放激素的高活性衍生物，广泛用于治疗性早熟、子宫内膜异位症、子宫肌瘤和绝经前乳腺癌、前列腺癌的姑息疗法。该工艺有一个特点，油相的溶剂必须在外水相中具有一定的溶解度和挥发性。综合考虑微球中溶剂残留和溶剂毒性的问题，二氯甲烷(以下简称DCM)作为聚合物的溶剂已被广泛采用。
DCM的挥发性极强，20℃饱和蒸汽压达到了0.464atm，沸点低至40℃。在研究过程中我们发现，为避免DCM的挥发，保证油相和初乳的稳定性，乳化温度必须将低(30℃或以下)。同时为了保证药物的包封率，油相浓度必须很高，通常都是在15～20％，在亮丙瑞林微球制备过程中，油相浓度达到35％以上。由此带来一个问题，高浓度的油相在低温下粘度明显升高，以亮丙瑞林微球为例，20℃下油相粘度超过100cp，粘度过高，初乳的乳化效率大幅降低，且乳化后的初乳罐体物料残留也较多，造成产品收率下降。同时目前微球的生产普遍批次式生产，存在产能扩大困难的问题。以亮丙瑞林微球为例，批量扩大，油相罐、水相罐、初乳乳化设备、初乳罐、复乳乳化设备、复乳罐，以及相应的配套管路，都需要重新定制，初乳乳化工艺、复乳乳化工艺和液中干燥条件也要重新摸索，因此产业化后提高产量极其困难，且投资巨大。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术存在的上述问题，提供一种亮丙瑞林微球的制备方法，采用全封闭的在线乳化配合分罐干燥的方式，通过对温度和压力的精确控制，从而有效解决了乳化过程中DCM易挥发、易沸腾的问题，并通过降低了油相粘度，提高了乳化效率，减少了初乳在罐内的残留，提高了产品的整体收率。同时还将亮丙瑞林微球的生产从批次式转变为连续化生产，使小试、中试、生产过度更平滑，车间产能提升的空间更大。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种亮丙瑞林微球的制备方法，包括如下步骤：
(1)配制油相：将聚合物加入到二氯甲烷中，在油相罐内通入氮气或压缩空气使压力至1-10bar后升温至25-100℃，维持压力和温度不变，搅拌使聚合物溶解后作为油相；
(2)配制内水相：将醋酸亮丙瑞林原料投入水中，在内水相罐内溶解作为内水相；本步骤不含明胶等致敏性物质；
(3)配制外水相：将聚乙烯醇投入水中，在外水相罐内溶解后冷却至4-20℃作为外水相；
(4)初乳制备：开启第一在线剪切机，调整转速至5000～20000rpm，先将少量油相泵入剪切机内充盈，使剪切机内与油相罐等压，而后调整泵速，将油相和内水相混合后，泵入第一在线剪切机，打开相应的阀组，使剪切后的粗乳流入油相罐内，同时油相罐内持续搅拌使粗乳湍流，维持罐内压力和温度恒定，循环剪切1～10遍，得到初乳；
(5)复乳制备：开启第二在线剪切机，调整转速至2400～5000rpm，先将少量外水相泵入剪切机内充盈并使剪切机齿组冷却至4～20℃，而后调整泵速，将外水相和初乳混合，泵入第二在线剪切机，打开相应的阀组，使剪切后的粗乳流入外水相罐内，同时外水相罐内持续搅拌使粗乳湍流，循环剪切1～5遍，得到复乳；
(6)液中干燥：将复乳直接泵入一个或多个干燥罐内，加热至30-50℃后，通入氮气，持续搅拌1-5h，挥出并回收二氯甲烷，随后将干燥后的微球过筛后离心，并水洗微球2-3次；若复乳体积过大，可分为多份分别泵入相同条件的干燥罐内干燥，以保证产能的持续放大；
(7)冻干：将水洗后的微球与甘露醇溶液混悬后冷冻干燥，干燥后粉碎过筛，分装得到成品。
本发明目的效果要求是：
1、提高微球的生产过程中的乳化效率，更好的控微球的粒径分布；
2、降低初乳罐体和管路中的残留，提高产品收率；
3、简化工艺步骤，取消初乳中的降温步骤；
4、提高包封率；
5、将亮丙瑞林微球的生产从批次式转变为连续化生产，使小试、中试、生产过度更平滑，在生产过程中只需定制多个干燥罐即可实现产能的持续扩大。
本发明一次乳化(初乳)和二次乳化(复乳)均采用在线剪切的设备和工艺，从而使批次式生产转变为连续化生产。降低罐体、管路的残留，提高收率的关键在于通过对油相温度(25～100℃)和压力(1～10bar)的控制。提高乳化效率的关键在于通过对乳化设备加压的方式，使一次乳化过程均在一定的温度和压力下完成(25～100℃，1～10bar)
作为优选，步骤(1)中，所述聚合物为PLG、PLA中的一种或两种。
作为优选，步骤(1)中，在油相罐内通入氮气或压缩空气使压力至1-10bar后升温至30-40℃。
作为优选，步骤(1)中，在油相罐内通入氮气或压缩空气使压力至1-10bar后升温至41-90℃。
作为优选，步骤(4)中，所述油相和内水相按20:1-5:1的体积比混合。更优选，油相和内水相按10:1的体积比混合。
作为优选，步骤(4)中，初乳制备过程中油相罐内温度和压力的控制与步骤(1)配制油相的参数相同。
作为优选，控制初乳与外水相的温度差为20-80℃。外水相与初乳存在20-80℃的温差，在一定比例混合后初乳瞬间降温，使初乳粘度陡然增高，从而提高了包封率。
作为优选，步骤(5)中，将外水相和初乳按照10：1-100：1体积比混合。
本发明的有益效果是：本发明采用全封闭的在线乳化配合分罐干燥的方式，通过对温度和压力的精确控制，从而有效解决了乳化过程中DCM易挥发、易沸腾的问题，并通过降低了油相粘度，提高了乳化效率，减少了初乳在罐内的残留，提高了产品的整体收率。同时还将亮丙瑞林微球的生产从批次式转变为连续化生产，使小试、中试、生产过度更平滑，车间产能提升的空间更大。此外，本发明制备的微球产品质量得到更进一步的提升，工艺过程中初乳更稳定、制备的微球粒径更窄，药物包封率更高。
附图说明
图1是传统工艺微球的粒径分布。
图2是本发明微球的粒径分布。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
油相：在密闭的油相罐(材质：316L，耐压：-5～25bar，下同)内配制37.5％的PLG的DCM溶液675g(约7650支)，通过氮气或压缩空气控制罐内1bar压力，保持常温，待用。
内水相：在内水相罐内加入29g亮丙瑞林原料，配制43.7％的亮丙瑞林水溶液，待用。
外水相：在外水相罐内配制0.1％PVA溶液32L，随后降温至4℃，待用。
初乳的制备：打开油相罐底阀，开启在线剪切机1(IKA DRS2000/03)，调整转速至5000rpm，先将少量油相泵入剪切机内充盈，使剪切机内与油相罐压力平衡(达到1bar)，而后调整泵速，将油相和内水相按照10：1的比例混合，泵入在线剪切机，打开相应的阀组，使剪切后的粗乳流入油相罐内，同时罐内持续搅拌使粗乳湍流，维持罐内压力恒定，循环剪切10遍，得到初乳。
复乳的制备：打开外水相罐底阀(通过呼吸器保持常压)，开启在线剪切机2(IKADR2000/04)，调整转速至5000rpm，先将少量外水相泵入剪切机内充盈并使剪切机齿组冷却至4℃(与外水相同温)，而后调整泵速，将外水相和初乳按照10：1比例混合泵入剪切机2，打开相应的阀组，剪切1遍，得到复乳。
液中干燥及后续工艺：将复乳直接泵入干燥罐内，加热至30℃后，通入氮气，持续搅拌3h，挥出并回收DCM，随后将干燥后的微球过75μm筛网后离心，并水洗微球2～3次，将微球与事先配好的6.5％甘露醇溶液混合混悬后冷冻干燥，干燥后样品粉碎过筛，分装得到6110支成品
实施例2
油相：在密闭的油相罐内配制37.5％的PLG的DCM溶液675g(约7650支)，通过氮气或压缩空气控制罐内10bar压力，加热至100℃，待用。
内水相：在内水相罐内加入29g亮丙瑞林原料，配制43.7％的亮丙瑞林水溶液，待用。
外水相：在外水相罐内配制0.1％PVA溶液32L，随后降温至20℃，待用。
初乳的制备：打开油相罐底阀，开启在线剪切机1(IKA DRS2000/03)，调整转速至15000rpm，先将少量油相泵入剪切机内充盈，使剪切机内与油相罐压力平衡(达到10bar)，而后调整泵速，将油相和内水相按照10：1的比例混合，泵入在线剪切机，打开相应的阀组，使剪切后的粗乳流入油相罐内，同时罐内持续搅拌使粗乳湍流，维持罐内压力恒定，循环剪切3遍，得到初乳。
复乳的制备：打开外水相罐底阀(通过呼吸器保持常压)，开启在线剪切机2(IKADR2000/04)，调整转速至3000rpm，先将少量外水相泵入剪切机内充盈并使剪切机齿组冷却至20℃(与外水相同温)，而后调整泵速，将外水相和初乳按照100：1比例混合泵入剪切机2，打开相应的阀组，剪切3遍，得到复乳。
液中干燥及后续工艺：将复乳直接泵入干燥罐内加热至30℃保温，再将复乳泵入罐内，通入氮气，持续搅拌3h，挥出并回收DCM，随后将干燥后的微球过75μm筛网后离心，并水洗微球2～3次，将微球与事先配好的6.5％甘露醇溶液混合混悬后冷冻干燥，干燥后样品粉碎过筛，分装得到约6420支成品。
实施例3
油相：在密闭的油相罐内配制37.5％的PLG的DCM溶液2700g(约3.05万支)，通过氮气或压缩空气控制罐内2.5bar压力，加热至40℃，待用。
内水相：在内水相罐内加入116g亮丙瑞林原料，配制43.7％的亮丙瑞林水溶液，待用。
外水相：在外水相罐内配制0.1％PVA溶液128L，随后降温至17℃，待用。
初乳的制备：打开油相罐底阀，开启在线剪切机1(IKA DRS2000/03)，调整转速至20000rpm，先将少量油相泵入剪切机内充盈，使剪切机内与油相罐压力平衡(达到2.5bar)，而后调整泵速，将油相和内水相按照10：1的比例混合，泵入在线剪切机，打开相应的阀组，剪切1遍，得到初乳。
复乳的制备：打开外水相罐底阀(通过呼吸器保持常压)，开启在线剪切机2(IKADR2000/04)，调整转速至3000rpm，先将少量外水相泵入剪切机内充盈并使剪切机齿组冷却至17℃(与外水相同温)，而后调整泵速，将外水相和初乳按照100：1比例混合泵入剪切机2，打开相应的阀组，剪切3遍，得到复乳。
液中干燥及后续工艺：将剪切后的复乳直接泵入干燥罐内加热至30℃保温，再将复乳泵入罐内，通入氮气，持续搅拌3h，挥出并回收DCM，随后将干燥后的微球过75μm筛网后离心，并水洗微球2～3次，将微球与事先配好的6.5％甘露醇溶液混合混悬后冷冻干燥，干燥后样品粉碎过筛，分装得到约2.76万支成品
实施例4
油相：在密闭的油相罐内配制37.5％的PLG的DCM溶液5400g(约3.05万支)，通过氮气或压缩空气控制罐内5bar压力，加热至50℃，待用。
内水相：在内水相罐内加入232g亮丙瑞林原料，配制43.7％的亮丙瑞林水溶液，待用。
外水相：在外水相罐内配制0.1％PVA溶液256L，随后降温至17℃，待用。
初乳的制备：打开油相罐底阀，开启在线剪切机1(IKA DRS2000/03)，调整转速至20000rpm，先将少量油相泵入剪切机内充盈，使剪切机内与油相罐压力平衡(达到5bar)，而后调整泵速，将油相和内水相按照10：1的比例混合，泵入在线剪切机，打开相应的阀组，使剪切后的粗乳流入油相罐内，同时罐内持续搅拌使粗乳湍流，维持罐内压力恒定，循环剪切3遍，得到初乳。
复乳的制备：打开外水相罐底阀(通过呼吸器保持常压)，开启在线剪切机2(IKADR2000/04)，调整转速至2400rpm，先将少量外水相泵入剪切机内充盈并使剪切机齿组冷却至17℃(与外水相同温)，而后调整泵速，将外水相(25.6L)和初乳按照10：1比例混合泵入剪切机2，打开相应的阀组，剪切5遍，得到复乳。
液中干燥及后续工艺：预先将剩余外水相230.4L，泵入2个与实施例3相同的干燥罐内并加热至30℃保温，再将复乳直接泵入2个干燥罐内(各50％)，通入氮气，持续搅拌3h，挥出并回收DCM，随后将干燥后的微球过75μm筛网后离心，并水洗微球2～3次，将微球与事先配好的6.5％甘露醇溶液混合混悬后冷冻干燥，干燥后样品粉碎过筛，分装得到约5.61万支成品
实施例5
油相：在密闭的油相罐内配制37.5％的PLG的DCM溶液135g(约1500支)，通过氮气或压缩空气控制罐内2bar压力，加热至30℃，待用。
内水相：在内水相罐内加入5..63g亮丙瑞林原料，配制43.7％的亮丙瑞林水溶液，待用。
外水相：在外水相罐内配制0.1％PVA溶液6.4L，随后降温至10℃，待用。
初乳的制备：打开油相罐底阀，开启在线剪切机1(IKA magic LAB)，调整转速至8000rpm，先将少量油相泵入剪切机内充盈，使剪切机内与油相罐压力平衡(达到2bar)，而后调整泵速，将油相和内水相按照10：1的比例混合，泵入在线剪切机，打开相应的阀组，使剪切后的粗乳流入油相罐内，同时罐内持续搅拌使粗乳湍流，维持罐内压力恒定，循环剪切5遍，得到初乳。
复乳的制备：打开外水相罐底阀(通过呼吸器保持常压)，开启在线剪切机2(IKADR2000/03)，调整转速至4000rpm，先将少量外水相泵入剪切机内充盈并使剪切机齿组冷却至10℃(与外水相同温)，而后调整泵速，将外水相和初乳按照100：1比例混合泵入剪切机2，打开相应的阀组，剪切5遍，得到复乳。
液中干燥及后续工艺：将剪切后的复乳直接泵入干燥罐内加热至30℃保温，通入氮气，持续搅拌3h，挥出并回收DCM，随后将干燥后的微球过75μm筛网后离心，并水洗微球2～3次，将微球与事先配好的6.5％甘露醇溶液混合混悬后冷冻干燥，干燥后样品粉碎过筛，分装得到约1275支成品
比较例1
油相：在油相罐内配制37.5％的PLG的DCM溶液135g(约1500支)，升温至20℃，待用(此时油相粘度为101cp)。
内水相：在内水相罐内加入5..63g亮丙瑞林原料，配制43.7％的亮丙瑞林水溶液，待用。
外水相：在外水相罐内配制0.1％PVA溶液6.4L，随后降温至17℃，待用。
一次乳化：开启油相罐内剪切机(IKA T25搭配S25N-25F剪切刀头)，15000rpm下将内水相在1min内注入油相中，乳化3min(等效为3L/h的乳化速度)，得到初乳。
冷却：将油相罐通入冷却水，使初乳降温至17℃，待用；
二次乳化：开启外水相罐内剪切机(IKA T50搭配S50N-G45F)，4000rpm下将初乳在3min注入外水相中，乳化10min(等效为40L/h的乳化速度)，得到复乳。
液中干燥及后续工艺：将外水相罐加热至30℃，持续搅拌3h，随后离心，并水洗微球2～3次，将微球与事先配好的6.5％甘露醇溶液混合混悬后冷冻干燥，干燥后样品粉碎过筛，分装得到795支成品。
比较例2
油相：在油相罐内配制37.5％的PLG的DCM溶液135g(约1500支)，升温至30℃，待用(此时油相粘度为70cp)。
内水相：在内水相罐内加入5..63g亮丙瑞林原料，配制43.7％的亮丙瑞林水溶液，待用。
外水相：在外水相罐内配制0.1％PVA溶液6.4L，随后降温至17℃，待用。
一次乳化：开启油相罐内剪切机(IKA T25搭配S25N-25F剪切刀头)，15000rpm下将内水相在1min内注入油相中，乳化3min(等效为3L/h的乳化速度)，得到初乳。
冷却：将油相罐通入冷却水，使初乳降温至17℃，待用；
二次乳化：开启外水相罐内剪切机(IKA T50搭配S50N-G45F)，4000rpm下将初乳在3min注入外水相中，乳化10min(等效为40L/h的乳化速度)，得到复乳。
液中干燥及后续工艺：将外水相罐加热至30℃，持续搅拌3h，随后离心，并水洗微球2～3次，将微球与事先配好的6.5％甘露醇溶液混合混悬后冷冻干燥，干燥后样品粉碎过筛，分装得到932支成品。
效果：
与传统工艺(比较例1、2)相比，本发明准确控制温度和压力，明显的提高了初乳和复乳的乳化效率，初乳处理量从传统工艺的3L/h提高至60L/h，复乳的处理量从传统工艺的40L/h提高至416L/h(详见表1):
表1
Figure BDA0001188255660000131
。
与传统工艺(比较例1、2)相比，本发明采用全封闭在线剪切乳化工艺，可实现从1500支/批提高至9.00万支/h的平滑放大，收率相较传统工艺从52％提升至92％，包封率相较传统工艺从43.20％提升至97.40％(详见表2)：
表2
Figure BDA0001188255660000141
。
与传统工艺(比较例1、2)相比，本发明两次乳化的粒径、粒径分布明显提高得到了更好的控制(详见表3)：
Figure BDA0001188255660000142
。
从图1、图2两张粒径分布图可以明显看出，采用传统工艺的微球粒径在1μm附近有明显峰凸起(图1)，而本发明采用在线剪切，微球粒径呈规整的正态分布(图2)。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (6)

1.一种亮丙瑞林微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）配制油相：将PLG和/或PLA加入到二氯甲烷中，在油相罐内通入氮气或压缩空气使压力至2.5-10bar 后升温至40-100℃，维持压力和温度不变，搅拌使所得混合物溶解后作为油相；
（2）配制内水相：将醋酸亮丙瑞林原料投入水中，在内水相罐内溶解作为内水相；
（3）配制外水相：将聚乙烯醇投入水中，在外水相罐内溶解后冷却至17-20℃作为外水相；
（4）初乳制备：开启第一在线剪切机，调整转速至5000~20000rpm，先将少量油相泵入剪切机内充盈，使剪切机内与油相罐等压，而后调整泵速，将油相和内水相混合后，泵入第一在线剪切机，打开相应的阀组，使剪切后的粗乳流入油相罐内，同时油相罐内持续搅拌使粗乳湍流，维持罐内压力和温度恒定，循环剪切1~10遍，得到初乳；
（5）复乳制备：开启第二在线剪切机，调整转速至2400~5000rpm，先将少量外水相泵入剪切机内充盈并使剪切机齿组冷却至17~20℃，而后调整泵速，将外水相和初乳混合，泵入第二在线剪切机，打开相应的阀组，使剪切后的粗乳流入外水相罐内，同时外水相罐内持续搅拌使粗乳湍流，循环剪切1~5遍，得到复乳；控制初乳与外水相的温度差为23-80℃；
（6）液中干燥：将复乳直接泵入一个或多个干燥罐内，加热至30-50℃后，通入氮气，持续搅拌1-5h，挥出并回收二氯甲烷，随后将干燥后的微球过筛后离心，并水洗微球2-3次；
（7）冻干：将水洗后的微球与甘露醇溶液混悬后冷冻干燥，干燥后粉碎过筛，分装得到成品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，在油相罐内通入氮气或压缩空气使压力至2.5-5bar 后升温至40-50℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，在油相罐内通入氮气或压缩空气使压力至5-10bar 后升温至50-90℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述油相和内水相按20:1-5:1 的体积比混合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，初乳制备过程中油相罐内压力的控制与步骤（1）配制油相的参数相同。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，将外水相和初乳按照10：1-100：1体积比混合。
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