CN106668695B - 一种癌症放化疗辅助用中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中药领域，特别涉及一种癌症放化疗辅助用中药组合物及其制备方法和应用。该中药组合物由鱼鳔胶、紫河车、旱莲草和砂仁为原料制成，采用水提醇沉法制备成口服制剂对放化疗所致骨髓抑制及口腔黏膜炎等严重副作用具有良好的预防及治疗作用，在放化疗后使用效果更优。有利于提高放化疗的治疗剂量并降低其对非肿瘤组织的损伤。
Description
技术领域
本发明属于中药领域，具体涉及一种癌症放化疗辅助用中药组合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是目前严重威胁人类健康，且缺乏有效治疗手段的一大类恶性疾病。该病与心血管疾病已成为目前人类两大致死性疾病，是世界上绝大部分地区的主要死亡原因。2015年中国癌症新发人数429.2万，死亡人数281.4万，平均5年生存率36.9%。肺癌和胃癌位居全国癌症发病及死亡的前两位。
目前癌症的主要治疗手段包括放射疗法（通常称为放疗）、化学药物疗法（通常称为化疗）和手术疗法。其中手术疗法对于非转移性实体瘤较为适用，对于中晚期肿瘤则需要联合放化疗进行治疗。放射疗法是通过放射线对体内H20的辐解作用释放出对细胞杀伤力较强的羟基自由基，进而通过自由基链式反应不断产生对细胞杀伤力更强的超氧阴离子自由基等，从而发挥大范围杀伤作用。化学疗法中部分化疗药物也是通过药物体内分解产生的自由基中间体发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。当然，对于化学药物而言，其抗肿瘤作用机理相对更为复杂，比如肿瘤免疫疗法是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。
由于放疗、化疗缺乏选择性，在杀伤肿瘤组织的同时也会杀伤正常组织细胞，因此存在杀敌一千自损八百的缺点，存在严重的不良反应，导致患者体质更为虚弱，降低患者对疾病的抵抗能力。常见的放化疗副作用包括骨髓抑制、消化道粘膜损伤、脱发等。
针对上述问题，目前主要通过提高放疗和化疗的靶向性来降低其对非肿瘤组织的损伤，例如通过局部施用放疗增敏剂提高放射线对局部肿瘤组织的杀伤作用，降低放射剂量及放射线对正常组织的损伤（姜勇,崔林,吴兴军,等. 周剂量紫杉醇对局部晚期食管癌的放疗增敏作用. 肿瘤基础与临床, 2012, 25(6):489-492. 曾越灿,迟峰,吴荣,等. 甘氨双唑钠对局部晚期喉癌放疗增敏作用的远期效果. 临床误诊误治, 2015(3):97-100.），通过抗体偶联法将抗肿瘤药物偶联到肿瘤组织特异性抗原相应的抗体，使得药物靶向分布于肿瘤组织，降低其对非肿瘤组织的损伤（李良,邵荣光. 抗体药物偶联物研究进展. 中国医药生物技术, 2014, 9(4):300-302.）。
降低放化疗毒性和副作用的另一种手段是使用放化疗细胞保护剂，目前仅有氨磷汀、右雷佐生等少数药物被证明具有明确的放化疗细胞保护作用（王雯佶, 刘皋林. 化疗药物细胞保护剂的应用进展. 药学实践杂志, 2002, 20(3):144-147. 徐翔，忻纳新. 广谱细胞保护药-氨磷汀. 中国新药与临床杂志, 2003, 22(2):108-112.）。
中医药在防治放化疗导致的毒副作用方面已显示出一定的临床疗效。对于放化疗引发的骨髓抑制，中医认为其属于肾虚、气血两虚症状，因此采用补肾、益气养血等补益类中药进行治疗。在单味中药方面人参、当归、黄芪、阿胶、枸杞较为常用。在复方研究方面，常用右归丸等（章伟，赵林林，陈立伟，等. 恶性肿瘤化疗后骨髓抑制的中医药防治进展. 四川中医, 2014(6):179-182.）。
然而，上述已公开的中药组方较大，用药较多。缺乏组方较小且疗效确切的中药复方。
发明内容
在针对上述现有技术，本发明的目的之一是提供一种癌症放化疗辅助用中药组合物。。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种癌症放化疗辅助用中药组合物，由以下中药材制成：鱼鳔胶、紫河车、旱莲草和砂仁。
优选的，所述中药材的重量份比为：鱼鳔胶5～70重量份、紫河车1～6重量份、旱莲草
19～90重量份和砂仁7～34重量份。
优选的，所述中药材的重量份比为：鱼鳔胶62重量份、紫河车4重量份、旱莲草45重量份和砂仁10重量份。
优选的，所述中药材的重量份比为：鱼鳔胶15重量份、紫河车2重量份、旱莲草27重量份和砂仁30重量份。
优选的，所述中药材的重量份比为：鱼鳔胶31重量份、紫河车4重量份、旱莲草81重量份和砂仁12重量份。
优选的，上述中药组合物的剂型为口服剂型。
优选的，上述中药组合物于放化疗前1～2小时内或放化疗后1小时内服用，以取得更好的效果。
本发明的另一方面提供了一种上述癌症放化疗辅助用中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）取处方量鱼鳔胶，切碎，蛤粉炒珠备用；
（2）取处方量紫河车，研磨成细粉备用；
（3）取处方量旱莲草、砂仁，分别粉碎，过50目筛备用；
（4）取步骤（1）、（3）所得药材160°C ~ 170°C文火炒5 ~9分钟，边炒边搅拌加入米醋，随后220°C ~260℃武火炒6~12分钟，研磨成细粉，与步骤（2）所得药粉混合过100目筛备用；
（5）取步骤（4）所得药粉，按照料液比1:（10~15）加水煎煮4h，过滤收集煎液，冷却后加入85%的乙醇搅拌静置过夜，过滤收集滤液；
（6）取步骤（5）所得滤液，浓缩成相对密度1.18~1.24的浸膏。
（7）取步骤（6）所得浸膏加入医药学上可接受的药用辅料制备成口服制剂。
本发明的再一方面还提供了上述癌症放化疗辅助用中药组合物在制备癌症放化疗所致骨髓抑制治疗药物中的应用。
本发明的再一方面还提供了上述癌症放化疗辅助用中药组合物在制备癌症放化疗所
致胃肠道粘膜损伤治疗药物中的应用。
本发明的技术方案所述的“放化疗”是指癌症放射治疗及化学药物疗法，所述“放化疗”包括单独的放疗、化疗也包括放疗与化疗联合应用的情况。
本发明的技术方案所述的“放化疗前”、“放化疗后”对于放疗、化疗单独使用的情形或放疗、化疗间隔时间超过2h的情形而言是指某次放疗或化疗开始前或完成后；对于放疗与化疗联合应用的情况，是指某次在先的治疗开始前或在后的治疗完成后，如先放疗后化疗且间隔时间小于2h则是指“放疗前”或“化疗后”。
本发明技术方案所用属于“料液比”指固态的“料”的重量与作为煎煮液的“液”的体积的比，单位为g:ml，如料液比1:10是指1g药材加入10ml煎煮液。
本发明的技术方案所述的“蛤粉炒珠”是动植物胶类药材的常用炮制方法，对于本领域技术人员而言属于公知常识，详见蔡宝昌主编《中药炮制学》（中国中医药出版社，2008年第1版）。
本发明的技术方案所述的“医药学上可接受的药用辅料”是指用于与药物混合制备成特定制剂，以提高药物稳定性或可携带性的物质。对于“医药学上可接受的药用辅料”、其在不同制剂中的作用、制剂制备工艺等本领域已有大量详细论述，本领域技术人员可参见张兆旺主编《中药药剂学》中国中医药出版社，2007年第1版）。对于中药口服制剂而言，通常的药用辅料包括液体制剂的辅料如糖浆、固体制剂的辅料淀粉、糊精、二氧化钛、聚维酮等，这是本领域技术人员公知的。
本发明的技术方案所述的鱼鳔胶为石首鱼科动物大黄鱼、小黄鱼或鲟科动物中华鲟、蝗鱼等的鱼鳔，溶化后冷凝成的冻胶。功能主治：补肝肾、养血止血、散瘀消肿。主治肾虚遗精、腰膝无力、血虚筋挛、再生障碍性贫血、痛风、痔疮等，记载于《全国中草药汇编》、《中药大辞典》、《中华本草》等经典中药书籍。
本发明的技术方案所述的紫河车为健康人的干燥胎盘。将新鲜胎盘除去羊膜及脐带，反复冲洗至去净血液，蒸或置沸水中略煮后，干燥而得。功效为温肾补精、益气养血。主治虚劳羸瘦、骨蒸盗汗、咳嗽气喘、食少气短、阳痿遗精、不孕少乳，记载于《中华人民共和国药典（2010版）》。
本发明的技术方案所述的旱莲草为菊科植物鳢肠 Eclipta prostrata L.的干燥地上部分。功擅滋补肝肾、凉血止血。主治肝肾阴虚、牙齿松动、须发早白、眩晕耳鸣、腰膝酸软、阴虚血热、吐血、衄血、尿血、血痢、崩漏下血、外伤出血，记载于《中华人民共和国药典（2010版）》。
本发明的技术方案所述的砂仁为姜科植物阳春砂Amomum villosum Lour. 、绿壳砂Amomum villosum Lour. var. xanthioides T. L. Wu et Senjen 或海南砂Amomumlongiligulare T. L. Wu 的干燥成熟果实。功擅化湿开胃、温脾止泻、理气安胎。主治湿浊中阻、脘痞不饥、脾胃虚寒、呕吐泄泻、妊娠恶阻、胎动不安。
本发明的发明人经过大量组方筛选和药效学研究表明，鱼鳔胶、紫河车、旱莲草组成的中药复方对癌症放化疗所致骨髓抑制具有显著的预防和治疗作用，具有组方简单、疗效更优的有点，其对骨髓抑制的预防和治疗作用与传统的补肾益气活血组方无显著差异。本发明的发明人在实验中出乎预料的发现，砂仁对上述三味中药组成的复方具有增效作用，可显著提高鱼鳔胶、紫河车、旱莲草组成的中药复方对癌症放化疗所致骨髓抑制的预防和治疗作用。此外，上述组方对癌症放化疗所致口腔粘膜损伤及胃肠道粘膜损伤也具有显著的改善作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 癌症放化疗辅助用中药组合物及其口服液体制剂
组方如下：
制备方法如下：
（1）取处方量鱼鳔胶，切碎，蛤粉炒珠备用；
（2）取处方量紫河车，研磨成细粉备用；
（3）取处方量旱莲草、砂仁，分别粉碎，过50目筛备用；
（4）取步骤（1）、（3）所得药材162°C文火炒8分钟，边炒边搅拌加入米醋，随后240°C武火炒9分钟，研磨成细粉，与步骤（2）所得药粉混合过100目筛备用；
（5）取步骤（4）所得药粉，按照料液比1: 12加水煎煮4h，过滤收集煎液，冷却后加入85%的乙醇搅拌静置过夜，过滤收集滤液；
（6）取步骤（5）所得滤液，浓缩成相对密度1.2的浸膏。
（7）取步骤（6）所得浸膏，取浸膏重量0.4%的阿拉伯胶、浸膏重量0.2%的西黄耆胶研匀，将浸膏倒入，搅拌均匀，依次加入浸膏重量0.1%甘露醇、浸膏重量0.02%的尼泊金甲酯和浸膏重量0.01%尼泊金丙酯，搅拌均匀，灭菌分装即得口服液。
实施例2癌症放化疗辅助用中药组合物及其口服固体制剂
组方如下：
制备方法如下：
（1）取处方量鱼鳔胶，切碎，蛤粉炒珠备用；
（2）取处方量紫河车，研磨成细粉备用；
（3）取处方量旱莲草、砂仁，分别粉碎，过50目筛备用；
（4）取步骤（1）、（3）所得药材168°C文火炒6分钟，边炒边搅拌加入米醋，随后230℃武火炒10分钟，研磨成细粉，与步骤（2）所得药粉混合过100目筛备用；
（5）取步骤（4）所得药粉，按照料液比1:14加水煎煮4h，过滤收集煎液，冷却后加入85%的乙醇搅拌静置过夜，过滤收集滤液；
（6）取步骤（5）所得滤液，浓缩成相对密度1.23的浸膏。
（7）取步骤（6）所得浸膏70℃下烘干得干膏，将干膏粉碎成细粉，以干膏重量计算分别加入干膏重量8%的聚乙烯吡咯烷酮、干膏重量4%的淀粉和干膏重量5%的羧甲基纤维素钠，混合均匀，加入90%的乙醇作为润湿剂湿法制粒，70℃下干燥至恒重，整粒装入胶囊壳即得口服胶囊剂。
对于步骤（7）也可将70℃下烘干所得干膏粉碎成细粉直接装入胶囊或铝塑复合膜袋作为胶囊剂或颗粒剂。
实施例3 癌症放化疗辅助用中药组合物对放疗所致骨髓抑制的预防及治疗作用
一、实验用药品
由于现有技术不存在与本发明技术方案药材相同的组方，因此主要采用相似组方的加减方作为对比例，共制备3组对比例药方和3组实验例药方：
对比例1（即为生血汤组方+旱莲草）：鱼鳔胶620g、紫河车4960 g、旱莲草450g、鹿角胶1240g、丹参155g、白芍310g、巴戟天310g、陈皮186g、补骨脂186g、锁阳186g、生晒参620g、菟丝子620g、附子124g、肉桂124g。
制备方法如下（采用传统水煎煮法，不通过醇沉工艺，尽可能保留活性成分）：（1）取处方量鱼鳔胶、鹿角胶，切碎，蛤粉炒珠备用；（2）取处方量紫河车，研磨成细粉备用；（3）取处方量旱莲草、丹参、白芍、巴戟天、陈皮、补骨脂、锁阳、生晒参、菟丝子、附子、肉桂，分别粉碎，过50目筛备用；（4）取步骤（1）、（3）所得药材粉碎过100目筛；按照料液比1: 12加水煎煮4h，过滤收集煎液，浓缩成相对密度1.23的浸膏。
对比例2：鱼鳔胶620g、紫河车40g、旱莲草450g。
制备方法如下：（1）取处方量鱼鳔胶，切碎，蛤粉炒珠备用；（2）取处方量紫河车，研磨
成细粉备用；（3）取处方量旱莲草粉碎，过50目筛备用；（4）取步骤（1）、（3）所得药材162°C文火炒8分钟，边炒边搅拌加入米醋，随后240°C武火炒9分钟，研磨成细粉，与步骤（2）所得药粉混合过100目筛备用；（5）取步骤（4）所得药粉，按照料液比1: 12加水煎煮4h，过滤收集煎液，冷却后加入85%的乙醇搅拌静置过夜，过滤收集滤液；（6）取步骤（5）所得滤液，浓缩成相对密度1.2的浸膏。
对比例3：砂仁10重量份。制备方法如下：砂仁粉碎，过50目筛；162°C文火炒8分钟，边炒边搅拌加入米醋，随后240°C武火炒9分钟，研磨成细粉过100目筛，按照料液比1: 12加水煎煮4h，过滤收集煎液，冷却后加入85%的乙醇搅拌静置过夜，过滤收集滤液，浓缩成相对密度1.2的浸膏。
实施例1：即实施例1组方1制备的相对密度1.2的浸膏
实施例2：即实施例1组方2制备的相对密度1.2的浸膏
实施例3：即实施例1组方3制备的相对密度1.2的浸膏
二、动物造模及给药
SPF级Wistar大鼠，雄性，180～240g，购自中国药品生物制品检定所实验动物中心。饲养于黑龙江中医药大学实验动物中心SPF实验室，12h/12h敏感循环，温度18°C～22°C，相对湿度50%~60%，试验期间自由摄食摄水。饲料为大鼠配合饲料符合GB 14924.3-2001，饮用水为灭菌水。
将大鼠随机分为14组，分别于照射前1.5h预防性给予对比例1、2、3或实验例1、2、3所制备的浸膏；或于照射后0.5h治疗性给予对比例1、2、3或实验例1、2、3所制备的浸膏；另两组为阴性对照组，分别于照射前1.5h预防性给予生理盐水或照射后0.5h治疗性给予生理盐水。造模时将大鼠固定放置于照射盒中，一次性照射X-射线，照射剂量为550 cGy。
即第1、2组分别于照射前、照射后灌胃给予对比例1制备的浸膏；第3、4组分别于照射前、照射后灌胃给予对比例2制备的浸膏；第5、6组分别于照射前、照射后灌胃给予对比例3制备的浸膏；第7、8组分别于照射前、照射后灌胃给予是实验例1制备的浸膏；第9、10组分别于照射前、照射后灌胃给予是实验例2制备的浸膏；第11、12组分别于照射前、照射后灌胃给予实验例3制备的浸膏。第13、14组分别于照射前、照射后灌胃给予生理盐水。
对比例1、2及实验例1-3的给药剂量按照鱼鳔胶药材的用量计算为0.62mg/kg体重；实验例3的给药剂量按照砂仁药材的用量计算为0.1 mg/kg体重，以确保各组给药剂量的可比性。
三、检测指标及方法
照射后8h每只动物均尾静脉采血2.0ml。Orphee mythic 22 全自动血细胞分析仪计数白细胞、红细胞和血小板含量。
四、统计分析
数据以平均值±标准差表示，采用SPSS20.0软件进行分析，多组间比较采用单因素ANOVA分析，两组间比较采用SNL-q检验，组内给药前后比较采用t检验，P＜0.05视为有显著差异。
五、实验结果
各试验用中药组合物预防性给药或治疗性给药对大鼠白细胞、红细胞及血小板计数的影响见下表。
对比例2的白细胞计数和血小板计数显著低于对比例1（p＜0.05），说明不加入砂仁时鱼鳔胶、紫河车、旱莲草复方对放疗所致骨髓抑制的预防和治疗效果均低于现有的补肾、益精、温阳活血复方药物。
对比例3的白细胞计数和血小板计数显著低于对比例2和对比例1（p＜0.05），且其白细胞计数和血小板计数与阴性对照组无显著差异（p＞0.05）说明砂仁单独使用对放疗所致骨髓抑制无显著预防或治疗效果。
实施例1-3组白细胞计数和血小板计数均高于对比例1和2组（p＜0.05或p＜0.01），说明砂仁对三味中药具有显著的增效作用。其中实施例1组白细胞计数和血小板计数高于实施例2和3，虽然差异缺乏统计学意义，但从趋势上可以判断实施例1的组方对白细胞计数和血小板计数升高作用高于实施例2和3，并且实施例1组红细胞计数显著高于对比例1和2（p＜0.05），而实施例2及实施例3预防给药均不具备此效果。
其中实施例1-3的组方治疗性给药时白细胞计数和血小板计数略高于预防性给药，说明实施例1-3的中药组合物放疗后给药对放疗所致骨髓抑制的抑制效果更好。
与组1相比：a：p＜0.05；b：p＜0.01。与组2相比c：p＜0.05；d：p＜0.01。与盐水组相比：e：p＜0.05；f：p＜0.01。
实施例4癌症放化疗辅助用中药组合物对化疗药物所致骨髓抑制的预防及治疗作用
一、实验用药品
与实施例3相同
二、动物造模及给药
SPF级Wistar大鼠，雄性，180～240g，购自中国药品生物制品检定所实验动物中心。饲养于黑龙江中医药大学实验动物中心SPF实验室，12h/12h敏感循环，温度18°C～22°C，相对湿度50%~60%，试验期间自由摄食摄水。饲料为大鼠配合饲料符合GB 14924.3-2001，饮用水为灭菌水。
将大鼠随机分为14组，分别于腹腔注射卡铂前1.5h预防性给予对比例1、2、3或实验例1、2、3所制备的浸膏；或于照射后0.5h治疗性给予对比例1、2、3或实验例1、2、3所制备的浸膏。另外2组为阴性对照组，分别于腹腔注射卡铂前1.5h预防性给予生理盐水或腹腔注射卡铂后0.5h治疗性给予生理盐水。造模时将大鼠一次性腹腔注射125mg/kg体重的卡铂。
即第1、2组分别于注射前、注射后灌胃给予对比例1制备的浸膏；第3、4组分别于注射前、注射后灌胃给予对比例2制备的浸膏；第5、6组分别于注射前、注射后灌胃给予对比例3制备的浸膏；第7、8组分别于注射前、注射后灌胃给予是实验例1制备的浸膏；第9、10组分别于注射前、注射后灌胃给予是实验例2制备的浸膏；第11、12组分别于注射前、注射后灌胃给予实验例3制备的浸膏。第13、14组分别于注射前、注射后灌胃给予生理盐水。
对比例1、2及实验例1-3的给药剂量按照鱼鳔胶药材的用量计算为0.62mg/kg体重；实验例3的给药剂量按照砂仁药材的用量计算为0.1 mg/kg体重，以确保各组给药剂量的可比性。
三、检测指标及方法
注射后8h每只动物均尾静脉采血2.0ml。Orphee mythic 22 全自动血细胞分析仪计数白细胞、红细胞和血小板含量。
四、统计分析
数据以平均值±标准差表示，采用SPSS20.0软件进行分析，多组间比较采用单因素ANOVA分析，两组间比较采用SNL-q检验，组内给药前后比较采用t检验，P＜0.05视为有显著差异。
五、实验结果
各中药组合物预防性给药或治疗性给药对大鼠白细胞、红细胞及血小板计数的影响见下表。
对比例2的白细胞计数和血小板计数显著低于对比例1（p＜0.05），说明不加入砂仁时鱼鳔胶、紫河车、旱莲草复方对卡铂所致骨髓抑制的预防和治疗效果均低于现有的补肾、益精、温阳活血复方药物。
对比例3的白细胞计数和血小板计数显著低于对比例2和对比例1（p＜0.05），且其白细胞计数和血小板计数与盐水组无显著差异（p＞0.05）说明砂仁单独使用对卡铂所致骨髓抑制无显著预防或治疗效果。
实施例1-3组白细胞计数和血小板计数均高于对比例1和2组（p＜0.05或p＜0.01），说明砂仁对三味中药具有显著的增效作用。其中实施例1组白细胞计数和血小板计数高于实施例2和3，并且实施例1组的红细胞计数显著高于对比例1和2（p＜0.05），而实施例2及实施例3均不具备此效果。
其中实施例1-3的组方治疗性给药时白细胞计数和血小板计数略高于预防性给药，说明实施例1-3的中药组合物化疗后给药对卡铂所致骨髓抑制的治疗效果优于预防效果。
其原因可能与药物预先给药导致的有效成分提前被代谢损失有关。
与组1相比：a：p＜0.05；b：p＜0.01。与组2相比c：p＜0.05；d：p＜0.01。与盐水组相比：e：p＜0.05；f：p＜0.01。
实施例5癌症放化疗辅助用中药组合物对放化疗所致口腔黏膜炎的治疗作用
一、实验用药品
与实施例3相同
二、动物造模及给药
SPF级Wistar大鼠，雄性，180～240g，购自中国药品生物制品检定所实验动物中心。饲养于黑龙江中医药大学实验动物中心SPF实验室，12h/12h敏感循环，温度18°C～22°C，相对湿度50%~60%，试验期间自由摄食摄水。饲料为大鼠配合饲料符合GB 14924.3-2001，饮用水为灭菌水。
取Wistar大鼠第1 天腹腔注射给予10 mg /kg 的顺铂，第1～4 天腹腔注射给予40mg /kg 的5-氟尿嘧啶，第1～5天给予等剂量、等照射野和等源距的γ线照射。具体方法为：将大鼠腹腔注射10％水合氯醛溶液（3 mL/kg）麻醉后，用开口器牵开口腔（口腔以外的部分用铅板防护装置防护），用Co60远距离治疗机的γ射线行颊部左右对穿照射，源皮距为80 cm，每次2 Gy，每日1 次，共照射5次。照射结束后立即对颊部给予生理盐水湿润，最大化减轻对颊黏膜的影响， 并把大鼠置于洁净的保温盒内待其自然苏醒。
末次照射后将大鼠随机分为7组，分别灌胃给予对比例1-3、实施例1-3的浸膏及生理盐水。对比例1、2及实验例1-3的给药剂量按照鱼鳔胶药材的用量计算为0.62mg/kg体重；实验例3的给药剂量按照砂仁药材的用量计算为0.1 mg/kg体重，以确保各组给药剂量的可比性。
三、检测指标及方法
给药后48h将大鼠脱臼处死，解剖分离口腔颊部黏膜，在滤纸上铺平，放大镜下取典型病变处组织，标本一分为二，一半用甲醛固定12～24 h，石蜡包埋，切5μm 切片，HE染色；另一半液氮速冻备用。光学显微镜下观察黏膜形态，并根据口腔黏膜损伤程度进行评分：0 级：口腔黏膜无炎性细胞、坏死、溃疡等；Ⅰ级：口腔黏膜中有少数炎性细胞，无坏死及溃疡；Ⅱ级：口腔黏膜有中量炎性细胞，无坏死及溃疡；Ⅲ级：口腔黏膜上皮固有层有大量炎性细胞浸润，小面积坏死，无明显溃疡；Ⅳ级：口腔黏膜大面积溃疡，有坏死组织，其周围有成纤维细胞、新生毛细血管等）。
四、实验结果
各组大鼠口腔黏膜损伤程度见下表。
可见，对比例1、2、3及盐水组大鼠口腔黏膜Ⅲ级、Ⅳ级损伤的动物较多，Ⅰ级、Ⅱ级损伤的动物较少，而实验例1-3组大鼠口腔黏膜Ⅲ级、Ⅳ级损伤的动物相对较少，而Ⅰ级、Ⅱ级损伤的动物相对增多。其中实验例组大鼠Ⅳ级损伤的动物最少（2只）、Ⅰ级损伤的动物最多（4只）。对比例1-3的中药组合物，包括说明鱼鳔胶、紫河车、旱莲草复方药物及砂仁单味药物对放化疗所致口腔黏膜炎症损伤无显著治疗作用，但实施例1-3组即鱼鳔胶、紫河车、旱莲草与砂仁的复方中药组合物对放化疗所致口腔黏膜炎症有显著的抑制作用，其中以实施例1的中药组合物效果最佳。
Claims (5)
1.一种用于减轻放化疗骨髓抑制和口腔黏膜炎的癌症放化疗辅助用中药组合物，由以下中药材制成：鱼鳔胶、紫河车、旱莲草和砂仁；所述中药材的重量份比为：鱼鳔胶5～70重量份、紫河车1～6重量份、旱莲草19～90重量份和砂仁7～34重量份；所述中药组合物的制备方法包括以下步骤：
（1）取处方量鱼鳔胶，切碎，蛤粉炒珠备用；
（2）取处方量紫河车，研磨成细粉备用；
（3）取处方量旱莲草、砂仁，分别粉碎，过50目筛备用；
（4）取步骤（1）、（3）所得药材160°C ~ 170°C文火炒5 ~9分钟，边炒边搅拌加入米醋，随后220°C ~260℃武火炒6~12分钟，研磨成细粉，与步骤（2）所得药粉混合过100目筛备用；
（5）取步骤（4）所得药粉，按照料液比1:（10~15）加水煎煮4h，过滤收集煎液，冷却后加入85%的乙醇搅拌静置过夜，过滤收集滤液；
（6）取步骤（5）所得滤液，浓缩成相对密度1.18~1.24的浸膏；
（7）取步骤（6）所得浸膏加入医药学上可接受的药用辅料制备成口服制剂。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药材的重量份比为：鱼鳔胶62重量份、紫河车4重量份、旱莲草45重量份和砂仁10重量份。
3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药材的重量份比为：鱼鳔胶15重量份、紫河车2重量份、旱莲草27重量份和砂仁30重量份。
4.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药材的重量份比为：鱼鳔胶31重量份、紫河车4重量份、旱莲草81重量份和砂仁12重量份。
5.权利要求1～4任一项所述的中药组合物在制备癌症放化疗所致骨髓抑制治疗药物中的应用。
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