CN106632554B - 由三乙酰5-甲基尿苷合成2′,3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由三乙酰5‑甲基尿苷合成2´,3´‑二脱氢‑3´‑脱氧胸苷的方法：钯催化三乙酰5‑甲基尿苷的消除反应，然后羟基脱保护生成2´,3´‑二脱氢‑3´‑脱氧胸苷。该化合物的制备步骤为：取三乙酰5‑甲基尿苷、钯催化剂和卤化锂加入到有机溶剂中，加热，反应结束后蒸干反应液；然后再加入甲醇钠和甲醇溶液、室温搅拌，反应结束后，过滤、蒸干甲醇；剩余固体用丙酮重结晶、过滤、干燥即得2´,3´‑二脱氢‑3´‑脱氧胸苷产物。该方法两步合成2´,3´‑二脱氢‑3´‑脱氧胸苷化合物，避免了有毒卤素和大量强酸的使用、操作简单，经济高效，产率高，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种由三乙酰5-甲基尿苷合成2´,3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷的方法。
背景技术
人类发现艾滋病和艾滋病毒后，首先利用具有抗逆转录酶作用的双脱氧核苷AZT，有效地抑制了HIV艾滋病病毒的复制，大大提高了人们抗击艾滋病的信心，使人们对核苷的作用有了全新的认识。2′,3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷目前广泛用于抗人体免疫缺陷性病毒感染（HIV）的药物，是RNA导向的DNA聚合抑制剂，抑制病毒的复制。该产品有巨大的市场需求量和高附加值，化学界、药物界掀起了研制各种类型核苷的热潮，它的合成吸引人们的极大关注。
目前国内外生产2′,3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的方法是以5-甲基尿苷为起始原料，经过酰化、缩合环化、卤化反应、金属催化还原消除反应、脱保护等五步反应制得产品。特别是卤化的过程，要使用卤素和大量的强酸，对环境污染很大，脱卤过程也造成大量废酸，金属催化剂不好回收，成本较高。整个工艺步骤较长、需要使用特殊或有毒试剂、环境污染严重、副产物较多、总收率较低。其中，以5-甲基尿苷为起始原料，本身原料价格也较高。5-甲基尿苷是以胸腺嘧啶和四乙酰核糖为起始原料，经缩合得三乙酰5-甲基尿苷，然后再去乙酰基制得。所以以三乙酰5-甲基尿苷替代5-甲基尿苷为起始原料合成2′,3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷，有效的降低了原料成本。目前还未有文献报道由三乙酰5-甲基尿苷两步合成2′,3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的方法。
发明内容
本发明的目的是为解决上述技术问题的不足，提供一种由三乙酰5-甲基尿苷合成2´,3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷的方法。
本发明为解决上述技术问题的不足，所采用的技术方案是：一种由三乙酰5-甲基尿苷合成2´,3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷的方法：取三乙酰5-甲基尿苷、钯催化剂和卤化锂加入到有机溶剂中，加热，反应结束后蒸干反应液；然后再加入甲醇钠和甲醇溶液、室温搅拌，反应结束后，过滤、蒸干甲醇；剩余固体用丙酮重结晶、过滤、干燥即得2´,3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷产物。
作为本发明一种由三乙酰5-甲基尿苷合成2´,3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷的方法的进一步优化：所述三乙酰5-甲基尿苷、钯催化剂和卤化锂的加入量摩尔比为1：0.03～0.1：0.3～1。
作为本发明一种由三乙酰5-甲基尿苷合成2´,3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷的方法的进一步优化：所述的钯催化剂为醋酸钯、氯化钯或钯碳；卤化锂为溴化锂或碘化锂。
作为本发明一种由三乙酰5-甲基尿苷合成2´,3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷的方法的进一步优化：所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，反应温度为150-200℃，反应时间24-36h。
作为本发明一种由三乙酰5-甲基尿苷合成2´,3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷的方法的进一步优化：所述三乙酰5-甲基尿苷和甲醇钠的加入量摩尔比为1：0.2～0.3，反应时间3-6h，反应结束后，过滤、蒸干甲醇，剩余固体用丙酮重结晶、过滤、干燥即得产物。
有益效果
本发明利用钯催化三乙酰5-甲基尿苷消除反应，羟基脱保护两步直接制备得到产品, 已有的工艺都需要通过六步反应来制备2´, 3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷。本方法缩短合成工艺技术路线, 生产成本得到大幅度降低；不再需要现在工艺中的卤化过程,避免了有毒卤素和大量强酸的使用, 降低对环境的污染。该合成方法工艺简捷、操作简单、经济高效、具有极大的应用价值和经济价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明：
实施例1
2′, 3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的制备：在氮气氛围中，向100ml的二口烧瓶中加入10mmol三乙酰5-甲基尿苷、0.3mmol醋酸钯、3mmol溴化锂和50mlN，N-二甲基甲酰胺，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至150℃，反应24小时。去掉油浴，蒸干反应液后，再加入2mmol甲醇钠和50mmol甲醇，室温搅拌3小时。反应结束后，过滤、蒸干甲醇；剩余固体用丙酮重结晶、过滤、干燥即得2´, 3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷产物，产率63%。该产品的熔点161～163℃。核磁分析数据如下：1HNMR (400MHz, DMSO):1.70 (s, 3H), 3.57 (m, 2H),4.73 (m, 1H), 5,02 (s, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.60(s, 1H), 11.25 (s, 1H)。
实施例2
2′, 3′二脱氢-3′-脱氧胸苷的制备：在氮气氛围中，向100ml的二口烧瓶中加入10mmol三乙酰5-甲基尿苷、0.6mmol钯碳、5mmol溴化锂和50ml二甲亚砜，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至180℃，反应36小时。去掉油浴，蒸干反应液后，再加入3mmol甲醇钠和50mmol甲醇，室温搅拌6小时。反应结束后，过滤、蒸干甲醇；剩余固体用丙酮重结晶、过滤、干燥即得2´, 3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷产物，产率57%。
实施例3
2′, 3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的制备：在氮气氛围中，向100ml的二口烧瓶中加入10mmol三乙酰5-甲基尿苷、0.5mmol氯化钯、3mmol碘化锂和50mlN，N-二甲基甲酰胺，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至180℃，反应30小时。去掉油浴，蒸干反应液后，再加入2.5mmol甲醇钠和50mmol甲醇，室温搅拌5小时。反应结束后，过滤、蒸干甲醇；剩余固体用丙酮重结晶、过滤、干燥即得2´, 3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷产物，产率60%。
实施例4
2′, 3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的制备：在氮气氛围中，向100ml的二口烧瓶中加入10mmol三乙酰5-甲基尿苷、0.4mmol醋酸钯、10mmol碘化锂和50ml二甲亚砜，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至160℃，反应24小时。去掉油浴，蒸干反应液后，再加入2mmol甲醇钠，和50mmol甲醇，室温搅拌5小时。反应结束后，过滤、蒸干甲醇；剩余固体用丙酮重结晶、过滤、干燥即得2´, 3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷产物，产率65%。
实施例5
2′, 3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的制备：在氮气氛围中，向100ml的二口烧瓶中加入10mmol三乙酰5-甲基尿苷、0.3mmol氯化钯、6mmol溴化锂和50ml二甲亚砜，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至200℃，反应36小时。去掉油浴，蒸干反应液后，再加入3mmol甲醇钠，和50mmol甲醇，室温搅拌3小时。反应结束后，过滤、蒸干甲醇；剩余固体用丙酮重结晶、过滤、干燥即得2´, 3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷产物，产率58%。
实施例6
2′, 3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的制备：在氮气氛围中，向100ml的二口烧瓶中加入10mmol三乙酰5-甲基尿苷、0.8mmol钯碳、6mmol碘化锂和50mlN，N-二甲基甲酰胺，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至180℃，反应30小时。去掉油浴，蒸干反应液后，再加入2mmol甲醇钠，和50mmol甲醇，室温搅拌5小时。反应结束后，过滤、蒸干甲醇；剩余固体用丙酮重结晶、过滤、干燥即得2´, 3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷产物，产率60%。
实施例7
2′, 3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的制备：在氮气氛围中，向100ml的二口烧瓶中加入10mmol三乙酰5-甲基尿苷、1mmol钯碳、10mmol溴化锂和50ml二甲亚砜，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至200℃，反应36小时。去掉油浴，蒸干反应液后，再加入2mmol甲醇钠和50mmol甲醇，室温搅拌3小时。反应结束后，过滤、蒸干甲醇；剩余固体用丙酮重结晶、过滤、干燥即得2´, 3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷产物，产率66%。
实施例8
2′, 3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的制备：在氮气氛围中，向100ml的二口烧瓶中加入10mmol三乙酰5-甲基尿苷、0.8mmol醋酸钯、8mmol溴化锂和50mlN，N-二甲基甲酰胺，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至180℃，反应36小时。去掉油浴，蒸干反应液后，再加入3mmol甲醇钠，和50mmol甲醇，室温搅拌3小时。反应结束后，过滤、蒸干甲醇；剩余固体用丙酮重结晶、过滤、干燥即得2´, 3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷产物，产率68%。
Claims (3)
1.由三乙酰5-甲基尿苷合成2,3-二脱氢-3-脱氧胸苷的方法，其特征在于：取三乙酰5-甲基尿苷、钯催化剂和卤化锂加入到有机溶剂中进行加热反应，反应温度为150-200℃，反应时间24-36h，反应结束后蒸干反应液，然后再加入甲醇钠和甲醇溶液、室温搅拌，反应结束后，过滤、蒸干甲醇；剩余固体用丙酮重结晶、过滤、干燥即得2,3-二脱氢-3-脱氧胸苷产物；
所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，钯催化剂为醋酸钯、氯化钯或钯碳，卤化锂为溴化锂或碘化锂。
2.如权利要求1所述由三乙酰5-甲基尿苷合成2,3-二脱氢-3-脱氧胸苷的方法，其特征在于：所述三乙酰5-甲基尿苷、钯催化剂和卤化锂的加入量摩尔比为1：0.03～0.1：0.3～1。
3.如权利要求1所述由三乙酰5-甲基尿苷合成2,3-二脱氢-3-脱氧胸苷的方法，其特征在于：所述三乙酰5-甲基尿苷和甲醇钠的加入量摩尔比为1：0.2～0.3，室温搅拌反应时间3-6h，反应结束后，过滤、蒸干甲醇，剩余固体用丙酮重结晶、过滤、干燥即得产物。
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