CN106632388A - 一种具有高生物活性的天然活性药物中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明具体本发明涉及一种具有高生物活性的天然活性药物中间体制备方法，所述制备方法为：将原料在高价碘氧化剂（PIDA）和醇类溶剂的作用下，合成得到反应底物；再将反应底物和亲核试剂溶解在二氯甲烷（DCM）中，然后加入六氟异丙醇（HFIP）和五氟苯甲酸（PFBA），反应完成后蒸发浓缩提纯反应液，最终得到产品。本发明制备过程简单、可靠、总收率高，其中紫檀烷类可达35%以上，吡咯烷基二氢吲哚类可达75%以上。

Description

一种具有高生物活性的天然活性药物中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有高生物活性的天然活性药物中间体及其制备方法，属医药领域。
背景技术
迄今为止，大量的天然存在的生物活性化合物已经在许多文献中描述。特别是具有特别活性功能结构的生物活性中间体，例如类黄酮衍生的紫檀烷和稠合环类的含二氢吲哚的吡咯烷基二氢吲哚已经受到科研学者的重视。
紫檀烷，是第二大类天然异黄酮类化合物，是在具有6a，11a-二氢-6H-苯并呋喃并[3,2-c]色烯骨架的天然植物主要构架，其具有罕见的二氢苯并呋喃和苯并吡喃二环连接结构。其之所以受到科研工作者的广泛关注主要是由于其具有一系列的生物表征活性，例如COX-2抑制，LDL抗氧化，抗HIV等生物学特性。
吡咯烷基二氢吲哚， 是具有稠合二氢吲哚基团的典型的天然物中间体，主要存在于天然存在的具有次氯酸乙酰胆碱酯酶抑制剂生物特性的（如毒扁豆碱）天然植物中间体化合物中。在大多数情况下，吡咯烷基二氢吲哚的稠合二氢吲哚环体系可以通过吲哚或羟吲哚中间体以逐步连续合成法获得，然后进一步制备为吡咯烷基二氢吲哚的目标产物。
以上两种物质虽然最近已经报道了许多合成方法，但是其缺点在于起合成方法均为多步合成法，制备过程步骤多而繁琐，且其总收率低，前者不足25%，后者不足65%，并且多依赖于稀有金属催化剂作为反应中间催化剂。
发明内容
基于上述情况，本发明的目的在于提供一种制备过程简单，方便，所得产品安全无副作用的高生物活性的天然活性药物中间体的制备方法。
一种具有高生物活性的天然活性药物中间体，其特征在于：所述天然活性药物中间体为紫檀烷类化合物或吡咯烷基二氢吲哚类化合物，所述紫檀烷类化合物的结构式为：；所述吡咯烷基二氢吲哚类化合物的结构式为：。
优选的，所述具有高生物活性的天然活性药物中间体的制备方法为：将原料在高价碘氧化剂（PIDA）和醇类溶剂的作用下，合成得到反应底物；再将反应底物和亲核试剂溶解在二氯甲烷（DCM）中，然后加入六氟异丙醇（HFIP）和五氟苯甲酸（PFBA），反应完成后蒸发浓缩提纯反应液，最终得到产品。
优选的，所述具有高生物活性的天然活性药物中间体的制备方法，包括所述紫檀烷类化合物的制备：将原料苯酚类化合物在高价碘氧化剂（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反应底物醌单缩醛(QMA) 1l；再将1-3mmol醌单缩醛和亲核试剂2H-苯并吡喃-7-基乙酸酯6a的混合物溶解在2-3ml的二氯甲烷（DCM）中，然后加入2-3ml六氟异丙醇（HFIP）和0.5-1.5mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室温下搅拌并用硅胶点板TLC监测测反应进程，待反应完成后再经过蒸发浓缩，然后通过快速硅胶色谱法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）从反应浓缩液中直接进行产物的分离，最终得到产品紫檀烷6la。
进一步的，所述紫檀烷类化合物的制备方法为：将原料苯酚类化合物在高价碘氧化剂（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反应底物醌单缩醛(QMA) 1l；再将2mmol醌单缩醛和亲核试剂2H-苯并吡喃-7-基乙酸酯6a的混合物溶解在2.5ml的二氯甲烷（DCM）中，然后加入2.5ml六氟异丙醇（HFIP）和1mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室温下搅拌并用硅胶点板TLC监测测反应进程，待反应完成后再经过蒸发浓缩，然后通过快速硅胶色谱法（己烷/乙酸乙酯=4/1）从反应浓缩液中直接进行产物的分离，最终得到产品紫檀烷6la。
优选的，所述具有高生物活性的天然活性药物中间体的制备方法，包括所述吡咯烷基二氢吲哚类化合物的制备：将原料苯胺衍生物在高价碘氧化剂（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反应底物亚氨基醌缩醛1l；再将1-3mmol亚氨基醌缩醛和亲核试剂1-甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯6b的混合物溶解在2-3ml二氯甲烷（DCM）中，然后依次加入2-3ml六氟异丙醇（HFIP）和0.5-1.5mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室温下搅拌并用硅胶点板TLC监测测反应进程，待反应完成后再经过蒸发浓缩，然后通过快速硅胶色谱法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）从反应浓缩液中直接进行产物的分离，最终得到产品吡咯烷基二氢吲哚6ib。
进一步的，所述吡咯烷基二氢吲哚类化合物的制备方法为：将原料苯胺衍生物在高价碘氧化剂（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反应底物亚氨基醌缩醛1l；再将2mmol亚氨基醌缩醛和亲核试剂1-甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯6b的混合物溶解在2.5ml二氯甲烷（DCM）中，然后依次加入2.5ml六氟异丙醇（HFIP）和1mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室温下搅拌并用硅胶点板TLC监测测反应进程，待反应完成后再经过蒸发浓缩，然后通过快速硅胶色谱法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）从反应浓缩液中直接进行产物的分离，最终得到产品吡咯烷基二氢吲哚6ib。
优选的，所述具有高生物活性的天然活性药物中间体的制备方法，包括所述反应底物的制备：将8-12mmol原料溶解在18-24ml甲醇中，得反应液，反应温度控制在-2-2℃，再将8-12mmol高价碘氧化剂PhI(OAc)2溶解在等量的甲醇中，然后转移至反应液中，逐渐升温至室温，保持该反应条件，持续搅拌8-12分钟，充分反应完成后，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，反应有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，经真空浓缩后得到的反应物，通过硅胶柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯化，真空浓缩得到纯的反应底物。
进一步的，所述反应底物的制备方法为：将10mmol原料溶解在20ml甲醇中，得反应液，反应温度控制在0℃，再将10mmol高价碘氧化剂PhI(OAc)2溶解在20ml的甲醇中，然后转移至反应液中，逐渐升温至室温，保持该反应条件，持续搅拌10分钟，充分反应完成后，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，反应有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，经真空浓缩后得到的反应物，通过硅胶柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯化，真空浓缩得到纯的反应底物。
将具有高生物活性的天然活性药物中间体应用于抗真菌剂、抗微生物剂、抗蛇毒剂、抗肿瘤剂和抗HIV剂。进一步的，所述抗真菌剂、抗微生物剂、抗蛇毒剂、抗肿瘤剂和抗HIV剂为体内和/或体外药剂。
本发明有益效果：
一、制备过程简单、可靠、总收率高，其中紫檀烷类可达35%以上，吡咯烷基二氢吲哚类可达75%以上。
二、所用的DCM/六氟异丙醇HFIP溶剂不用进行干燥处理，可直接使用市售溶剂，反应原料来源广，在室温下，使用五氟苯甲酸（PFBA），其反应中所利用的PFBA、DCM、HFIP也都能通过化学蒸馏法全部回收再利用，节约了生产成本，同时其能完全回收利用，使产品纯度更高、安全绿色环保。
附图说明
图1为紫檀烷类化合物的反应路线图。
图2为吡咯烷基二氢吲哚类化合物的反应路线图。
以上图中所示仅代表其中一个流程。
具体实施方式
以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
醌单缩醛的制备
将12mmol对位取代苯酚溶解在22ml甲醇中，得反应液，反应温度控制在1℃，再将10mmol高价碘氧化剂PhI(OAc)2溶解在22ml甲醇中，然后转移至反应液中，逐渐升温至室温，保持该反应条件，持续搅拌10分钟，充分反应完成后，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，反应有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，经真空浓缩后得到的反应物，通过硅胶柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯化，真空浓缩得到纯的反应底物醌单缩醛1l，反应收率为92%。
实施例2
醌单缩醛的制备
将10mmol对位取代苯酚溶解在20ml甲醇中，得反应液，反应温度控制在0℃，再将10mmol高价碘氧化剂PhI(OAc)2溶解在等量的甲醇中，然后转移至反应液中，逐渐升温至室温，保持该反应条件，持续搅拌10分钟，充分反应完成后，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，反应有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，经真空浓缩后得到的反应物，通过硅胶柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯化，真空浓缩得到纯的反应底物醌单缩醛1l，反应收率为91%。
实施例3
亚氨基醌缩醛的制备
将12mmol对甲氧基-N-甲苯磺酰基苯胺溶解在20ml甲醇中，得反应液，反应温度控制在2℃，再将10mmol高价碘氧化剂PhI(OAc)2溶解在22ml甲醇中，然后转移至反应液中，逐渐升温至室温，保持该反应条件，持续搅拌8分钟，充分反应完成后，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，反应有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，经真空浓缩后得到的反应物，通过硅胶柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯化，真空浓缩得到纯的反应底物醌单缩醛1l，反应收率为93%。
实施例4
亚氨基醌缩醛的制备
将10mmol对甲氧基-N-甲苯磺酰基苯胺溶解在20ml甲醇中，得反应液，反应温度控制在0℃，再将10mmol高价碘氧化剂PhI(OAc)2溶解在20ml甲醇中，然后转移至反应液中，逐渐升温至室温，保持该反应条件，持续搅拌10分钟，充分反应完成后，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，反应有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，经真空浓缩后得到的反应物，通过硅胶柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯化，真空浓缩得到纯的反应底物醌单缩醛1l，反应收率为91%。
实施例5
紫檀烷类化合物的制备
将原料对位取代苯酚在高价碘氧化剂（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反应底物醌单缩醛(QMA) 1l；再将2.5mmol醌单缩醛和亲核试剂2H-苯并吡喃-7-基乙酸酯6a的混合物溶解在2ml的二氯甲烷（DCM）中，然后加入2ml六氟异丙醇（HFIP）和1mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室温下搅拌并用硅胶点板TLC监测测反应进程，待反应完成后再经过蒸发浓缩，然后通过快速硅胶色谱法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）从反应浓缩液中直接进行产物的分离，最终得到产品紫檀烷6la，总收率37%。
实施例6
紫檀烷类化合物的制备
将原料对位取代苯酚在高价碘氧化剂（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反应底物醌单缩醛(QMA) 1l；再将2mmol醌单缩醛和亲核试剂2H-苯并吡喃-7-基乙酸酯6a的混合物溶解在2.5ml的二氯甲烷（DCM）中，然后加入2.5ml六氟异丙醇（HFIP）和1mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室温下搅拌并用硅胶点板TLC监测测反应进程，待反应完成后再经过蒸发浓缩，然后通过快速硅胶色谱法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）从反应浓缩液中直接进行产物的分离，最终得到0.35mmol产品紫檀烷6la，总收率35%。
实施例7
吡咯烷基二氢吲哚类化合物的制备
将原料苯胺衍生物在高价碘氧化剂（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反应底物亚氨基醌缩醛1l；再将3mmol亚氨基醌缩醛和亲核试剂1-甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯6b的混合物溶解在3ml二氯甲烷（DCM）中，然后依次加入2ml六氟异丙醇（HFIP）和0.5mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室温下搅拌并用硅胶点板TLC监测测反应进程，待反应完成后再经过蒸发浓缩，然后通过快速硅胶色谱法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）从反应浓缩液中直接进行产物的分离，最终得到产品0.78mmol吡咯烷基二氢吲哚6ib，总收率78%。
实施例8
吡咯烷基二氢吲哚类化合物的制备
将原料苯胺衍生物在高价碘氧化剂（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反应底物亚氨基醌缩醛1l；再将2mmol亚氨基醌缩醛和亲核试剂1-甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯6b的混合物溶解在2.5ml二氯甲烷（DCM）中，然后依次加入2.5ml六氟异丙醇（HFIP）和1mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室温下搅拌并用硅胶点板TLC监测测反应进程，待反应完成后再经过蒸发浓缩，然后通过快速硅胶色谱法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）从反应浓缩液中直接进行产物的分离，最终得到产品0.75mmol吡咯烷基二氢吲哚6ib，总收率75%。
本发明制得的产品相关指标：
6a，12a-二氢-6H- [1,3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：5,6]苯并呋喃并[3,2-c]苯并吡喃-3-基乙酸酯6la
浅黄色油状物；1HNMR (400 MHz, CDCl3): = 2.39 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.92 (s, 1H),7.17(d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.54-7.58 (m,2H), 8.39 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 8.8 Hz) ppm。
5-甲氧基-1,8-二甲苯磺酰基-1,2,3,3a，8,8a-六氢吡咯并[2,3-b]吲哚6ib
浅黄色油状物；1HNMR(400 MHz, CDCl3): = 2.39 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.54-7.58 (m,2H), 8.39 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 8.8 Hz) ppm。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

Claims (10)

1.一种具有高生物活性的天然活性药物中间体，其特征在于：所述天然活性药物中间体为紫檀烷类化合物或吡咯烷基二氢吲哚类化合物，所述紫檀烷类化合物的结构式为：；所述吡咯烷基二氢吲哚类化合物的结构式为：。
2.如权利要求1所述具有高生物活性的天然活性药物中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将原料在高价碘氧化剂（PIDA）和醇类溶剂的作用下，合成得到反应底物；再将反应底物和亲核试剂溶解在二氯甲烷（DCM）中，然后加入六氟异丙醇（HFIP）和五氟苯甲酸（PFBA），反应完成后蒸发浓缩提纯反应液，最终得到产品。
3.根据权利要求2所述具有高生物活性的天然活性药物中间体的制备方法，其特征在于，所述紫檀烷类化合物的制备方法为：将原料苯酚类化合物在高价碘氧化剂（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反应底物醌单缩醛(QMA) 1l；再将1-3mmol醌单缩醛和亲核试剂2H-苯并吡喃-7-基乙酸酯6a的混合物溶解在2-3ml的二氯甲烷（DCM）中，然后加入2-3ml六氟异丙醇（HFIP）和0.5-1.5mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室温下搅拌并用硅胶点板TLC监测测反应进程，待反应完成后再经过蒸发浓缩，然后通过快速硅胶色谱法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）从反应浓缩液中直接进行产物的分离，最终得到产品紫檀烷6la。
4.根据权利要求3所述具有高生物活性的天然活性药物中间体的制备方法，其特征在于，所述紫檀烷类化合物的制备方法为：将原料苯酚类化合物在高价碘氧化剂（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反应底物醌单缩醛(QMA) 1l；再将2mmol醌单缩醛和亲核试剂2H-苯并吡喃-7-基乙酸酯6a的混合物溶解在2.5ml的二氯甲烷（DCM）中，然后加入2.5ml六氟异丙醇（HFIP）和1mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室温下搅拌并用硅胶点板TLC监测测反应进程，待反应完成后再经过蒸发浓缩，然后通过快速硅胶色谱法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）从反应浓缩液中直接进行产物的分离，最终得到产品紫檀烷6la。
5.根据权利要求2所述具有高生物活性的天然活性药物中间体的制备方法，其特征在于，所述吡咯烷基二氢吲哚类化合物的制备方法为：将原料苯胺衍生物在高价碘氧化剂（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反应底物亚氨基醌缩醛1l；再将1-3mmol亚氨基醌缩醛和亲核试剂1-甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯6b的混合物溶解在2-3ml二氯甲烷（DCM）中，然后依次加入2-3ml六氟异丙醇（HFIP）和0.5-1.5mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室温下搅拌并用硅胶点板TLC监测测反应进程，待反应完成后再经过蒸发浓缩，然后通过快速硅胶色谱法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）从反应浓缩液中直接进行产物的分离，最终得到产品吡咯烷基二氢吲哚6ib。
6.根据权利要求5所述具有高生物活性的天然活性药物中间体的制备方法，其特征在于，所述吡咯烷基二氢吲哚类化合物的制备方法为：将原料苯胺衍生物在高价碘氧化剂（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反应底物亚氨基醌缩醛1l；再将2mmol亚氨基醌缩醛和亲核试剂1-甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吡咯6b的混合物溶解在2.5ml二氯甲烷（DCM）中，然后依次加入2.5ml六氟异丙醇（HFIP）和1mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室温下搅拌并用硅胶点板TLC监测测反应进程，待反应完成后再经过蒸发浓缩，然后通过快速硅胶色谱法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）从反应浓缩液中直接进行产物的分离，最终得到产品吡咯烷基二氢吲哚6ib。
7.根据权利要求2所述具有高生物活性的天然活性药物中间体的制备方法，其特征在于：所述反应底物的制备方法为：将8-12mmol原料溶解在18-24ml甲醇中，得反应液，反应温度控制在-2-2℃，再将8-12mmol高价碘氧化剂PhI(OAc)2溶解在等量的甲醇中，然后转移至反应液中，逐渐升温至室温，保持该反应条件，持续搅拌8-12分钟，充分反应完成后，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，反应有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，经真空浓缩后得到的反应物，通过硅胶柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯化，真空浓缩得到纯的反应底物。
8.根据权利要求7所述具有高生物活性的天然活性药物中间体的制备方法，其特征在于：所述反应底物的制备方法为：将10mmol原料溶解在20ml甲醇中，得反应液，反应温度控制在0℃，再将10mmol高价碘氧化剂PhI(OAc)2溶解在20ml的甲醇中，然后转移至反应液中，逐渐升温至室温，保持该反应条件，持续搅拌10分钟，充分反应完成后，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，反应有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，经真空浓缩后得到的反应物，通过硅胶柱色谱用己烷-乙酸乙酯纯化，真空浓缩得到纯的反应底物。
9.将权利要求1-8任意所述的具有高生物活性的天然活性药物中间体应用成抗真菌剂、抗微生物剂、抗蛇毒剂、抗肿瘤剂和/或抗HIV剂。
10.根据权利要求9所述具有高生物活性的天然活性药物中间体应用，其特征在于：所述抗真菌剂、抗微生物剂、抗蛇毒剂、抗肿瘤剂和/或抗HIV剂为体内和/或体外药剂。
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