CN109824535A - 一种基于去芳构化的新型1,4加成类型的Ugi反应 - Google Patents

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CN109824535A CN201811366086.4A CN201811366086A CN109824535A CN 109824535 A CN109824535 A CN 109824535A CN 201811366086 A CN201811366086 A CN 201811366086A CN 109824535 A CN109824535 A CN 109824535A
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芦逵
张壮
陈志浩
孙园园
雷玲玉
王栋
郁彭
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Abstract

本发明涉及一种新型基于去芳构化的1,4加成类型的Ugi反应，具体是取15ml耐压反应管，加入2mL三氟乙醇，按亚胺、酸、叔丁基异腈的顺序依次加入到耐压反应管中，拧紧塞子搅拌10分钟，将反应瓶移入60℃油浴锅中，用薄层层析色谱硅胶板监测反应进度至反应结束。本发明采用碘苯二乙酸将苯胺氧化成亚胺，再与羧酸、叔丁基异腈反应，三氟乙醇为溶剂。

Description

一种基于去芳构化的新型1,4加成类型的Ugi反应
技术领域
本发明研究了亚胺、酸、异腈作为底物的基于去芳构化的1,4加成类型的 Ugi反应。
背景技术
1,4加成(Michael加成)是一个非常经典的有机反应。根据软硬酸碱理论，软的亲核试剂与硬的亲核试剂相比更容易发生1,4加成反应。异腈作为基于碳原子的亲核试剂属于软的亲核试剂，因此从理论上来说应该比较容易对α，β-不饱和亚胺进行1,4加成。通过文献调研，我们发现早在1963年Ugi本人就报道了N-烷基取代喹啉的溴化物参与Ugi反应(图1-9)，虽然异腈可以对N-烷基取代喹啉正离子进行1,2加成或者1,4加成，从反应的结果只看到1,4加成的产物。这是首个1,4加成类型的Ugi反应的例子，据我们所知也是唯一一个例子。与传统的Ugi四组分相比，它是一个三组分反应。
芳香化合物的“去芳构化”是指在一定条件下，通过对芳环的π电子共轭体系进行破坏，进而对其进行衍生化的过程。通过“去芳化”反应，芳香化合物可以作为有效的“合成子”用于有机合成之中。芳香族化合物在自然界中广泛分布，在学术界和工业界都是非常重要的合成材料。在开发将取代基引入各种芳环上的高效方法方面取得了重大进展。脱芳构化反应也是芳族化合物的重要转化，因为它们可直接反应生成各种环系统，包括杂环骨架。通过分子内脱芳构化反应形成季碳中心的可能性使得能够以非常直接的方式构建螺或桥连化合物。事实上，由于它们将相对简单的分子转化为更复杂的结构的高效率，脱芳构化反应已经广泛应用于天然产物的全合成中。
如下式所示：
从以前的研究中我们发现Ugi三组分反应鲜有报道，主要原因可能是迈克尔加成α，β-不饱和的醛酮阻止了Ugi反应中的关键亚胺离子的形成。使得该反应的底物适用性较差。受文献启发，我们首先合成亚胺化合物，以亚胺为底物，再与酸，异腈组分反应，得到去芳构化的1,4加成的产物，解决以往出现的亚胺形成困难的问题。
因此，我们将采用亚胺作为底物，探索基于去芳构化的1,4加成类型的Ugi 反应。
发明内容
本发明采用亚胺、酸、异腈作为底物的基于去芳构化的1,4加成类型的Ugi 反应。
本发明实现目的的技术方案如下：
一种基于去芳构化的新型1,4加成类型的Ugi反应，用碘苯二乙酸将苯胺氧化成亚胺，再与羧酸、叔丁基异腈反应，以三氟乙醇为溶剂，50-70℃反应30-40 小时，柱层析分离纯化得到化合物。
而且，所述亚胺、羧酸、叔丁基异腈反应结构式如下：
其中，R1选自氢、甲基、羟基、甲氧基、卤素、酯基；R2选自氢、甲基、苯基；R3选自氢、甲基、苯基。
而且，反应的具体方法为：取耐压反应管，加入2mL三氟乙醇，按亚胺、酸、叔丁基异腈的顺序依次加入到耐压反应管中，拧紧塞子搅拌10-20分钟，将反应瓶移入60℃油浴锅中，用薄层层析色谱硅胶板监测反应进度至反应结束。
而且，所述亚胺：羧酸：叔丁基异腈的摩尔比＝1:2:2。
本发明与现有技术相比，具有的优点有：
1、本发明基于去芳构化1，4类型Ugi反应的最优实验条件为：以三氟乙醇为溶剂，反应物浓度为0.5mmol/mL，酸与腈组分为3个当量，在60℃下反应能以最好的产率得到目标化合物。
2、本发明基于去芳构化1，4类型Ugi反应具有很好的底物适用性：反应以叔丁基异腈和羧酸为底物时，亚胺组分不论是带有吸电子基还是给电子基团，或是含有卤原子取代时都能在最优的反应条件下得到较好的产率，当确定亚胺组分和异腈组分时，对于羧酸的选择亦是很广泛，我们可以选择各种取代的芳香酸，包括吸电子基和给电子基和卤素取代基；含有杂原子的酸，脂肪酸等都能进行很好的反应。
附图说明
图1化合物2a的核磁共振氢谱图。
图2化合物2a的核磁共振碳谱图。
图3化合物5a的核磁共振氢谱图。
图4化合物5a的核磁共振碳谱图。
图5化合物1b的核磁共振氢谱图。
图6化合物1b的核磁共振碳谱图。
图7化合物2b的核磁共振氢谱图。
图8化合物2b的核磁共振碳谱图。
图9化合物5b的核磁共振氢谱图。
图10化合物5b的核磁共振碳谱图。
图11化合物1f的核磁共振氢谱图。
图12化合物1f的核磁共振碳谱图。
图13化合物2f的核磁共振氢谱图。
图14化合物2f的核磁共振碳谱图。
图15化合物5e的核磁共振氢谱图。
图16化合物5e的核磁共振碳谱图。
图17化合物5e的核磁共振氢谱图。
图18化合物5f的核磁共振碳谱图。
具体的实施方式
本发明提供基于去芳构化的1，4加成Ugi反应的实验条件进行了优化的反应式如下所示：
操作步骤如下：
室温下加入所需计量的溶剂，搅拌状态下依次加2a亚胺，羧酸、叔丁基异腈，拧紧盖子搅拌10分钟，将反应瓶移入相应温度的油浴锅中。用TLC监测反应进度至反应物消失，反应结束。反应结束后用所用溶剂将反应液转移至50ml 圆底烧瓶中(部分反应需要用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥)，减压旋转蒸发至干燥，得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用V石油醚:V乙酸乙酯＝20:1～3:1，得5a)纯品，计算产率。
本发明用碘苯二乙酸将苯胺氧化成亚胺，再与羧酸、叔丁基异腈反应，三氟乙醇为溶剂，60℃反应36小时，柱层析分离纯化得到化合物，经过核磁共振氢谱分析初步确认结构。而后我们又进行了核磁共振碳谱以及高分辨质谱进一步确定了化合物的结构。
在确定对产物结构进行确认后，我们通过改变反应的溶剂、浓度、温度，对实验条件进行了优化，确定了最佳实验条件。在确定最优反应条件后，对底物适用性进行了拓展，分别以不同类型取代基的亚胺，不同的酸组分都可以进行很好的反应。
下面通过实例具体说明。
实施例1
首先取50mL圆底烧瓶，室温下加入10.0mL甲醇，搅拌状态下加入化合物 4-甲基-N-苯基苯胺纯品(1.0mmol)，冷却至-40℃，加入320mg(1.0mmol)碘苯二乙酸，搅拌30min，将反应液转移至室温，搅拌10min，用TLC监测反应进度至反应物消失，反应结束。
反应结束后，用乙酸乙酯将反应液转移至50ml分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥除水，过滤的滤液，减压旋转蒸发至干燥，得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用V石油醚:V乙酸乙酯＝30:1，得到产物，核磁鉴定结构，计算产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,J＝80Hz,2H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.82(d, J＝8.0Hz,2H),6.59(dd,J＝10Hz,8.4Hz,1H),6.41(dd,J＝10.4Hz,7.6Hz 1H),3.16(s,3H),1.39(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.25,149.99,144.48,142.48,131.65,128.76,124.00,121.53,120.33,72.80,52.62,27.16.
HRMS(ESI)m/e calcd for C14H15NO[M+H]+214.1226，found 214.1222.
实施例2
首先取15ml耐压反应管，加入2mL三氟乙醇，接着按亚胺2a(1.0mmol)、苯甲酸(2.0mmol)、叔丁基异腈(2.0mmol)的顺序依次加入到耐压反应管中，拧紧塞子搅拌10分钟，将反应瓶移入60℃油浴锅中，用TLC(薄层层析色谱)5 ×2cm硅胶板监测反应进度至反应结束。
反应结束后用甲醇溶剂将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，减压旋转蒸发至干燥，得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用V石油醚:V乙酸乙酯＝20:1-5:1，得5a 纯品，计算产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.56(s,1H),7.45-7.33(m,7H),7.22(d,J＝8.0 Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.44(d,J＝10.4Hz,1H),6.26(d,J＝10.4Hz,1H), 4.85(s,1H),3.30(s,3H),3.28(s,1H),1.53(s,3H),1.18(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.97,170.24,14.57,142.04,141.55,137.94,130.05,129.08,128.70,128.33,128.28,126.53,125.86,125.08,119.91,100.06, 53.51,50.97,50.43,28.55,22.76.
HRMS(ESI)m/e calcd for C26H30N2O3[M+H]+419.2329，found 419.2330.
实施例3
取50ml反应茄形瓶，进行无水无氧操作，室温状态，在氩气保护下，加入叔丁醇钠192mg(2mmol,2equiv)，三(二亚苄基丙酮)二钯91.5mg(0.05mmol， 0.05equiv)，搅拌状态下加入4ml无水甲苯，再加入三叔丁基膦93.8ul(0.2mmol， 0.2equiv)搅拌2分钟。最后一次加入4-溴乙苯(1.2mmol，1.2equiv)，苯胺1.0 mmol，1equiv)，完毕将反应体系移入50℃油浴锅反应1h。TLC监测至反应结束。缓慢滴加水淬灭，加入乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠 (30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后旋干，得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用V石油醚:V乙酸乙酯＝50:1，得化合物纯品。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(dd,J＝8.2Hz,5.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.2Hz, 2H),7.05-7.01(m,4H),6.88(t,J＝7.2Hz,1H),2.60(dd,J＝15.2Hz,7.6Hz,2H),1.23 (t,J＝7.6Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.93,140.56,137.46,129.36,128.70,120.36,118.84,116.99,28.20,15.81.
实施例4
首先取50mL圆底烧瓶，室温下加入10.0mL甲醇，搅拌状态下加入化合物 1b纯品(1.0mmol)，冷却至-40℃，加入320mg(1.0mmol)碘苯二乙酸，搅拌30min，将反应液转移至室温，搅拌10min，用TLC监测反应进度至反应物消失，反应结束。
反应结束后，用乙酸乙酯将反应液转移至50ml分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥除水，过滤的滤液，减压旋转蒸发至干燥，得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用V石油醚:V乙酸乙酯＝30:1，得到产物，核磁鉴定结构，计算产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,J＝80Hz,2H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.82(d, J＝8.0Hz,2H),6.59(dd,J＝10Hz,8.4Hz,1H),6.41(dd,J＝10.4Hz,7.6Hz 1H),3.16(s,3H),1.39(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.25,149.99,144.48,142.48,131.65,128.76,124.00,121.53,120.33,72.80,52.62,27.16.
HRMS(ESI)m/e calcd for C14H15NO[M+H]+214.1226，found 214.1222.
实施例5
首先取15ml耐压反应管，加入2mL三氟乙醇，接着按亚胺2b(1.0mmol)、苯甲酸(2.0mmol)、叔丁基异腈(2.0mmol)的顺序依次加入到耐压反应管中，拧紧塞子搅拌10分钟，将反应瓶移入60℃油浴锅中，用TLC(薄层层析色谱)5 ×2cm硅胶板监测反应进度至反应结束。
反应结束后用甲醇溶剂将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，减压旋转蒸发至干燥，得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用V石油醚:V乙酸乙酯＝20:1～5:1，得5b 纯品，计算产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.56(s,1H),7.39-7.35(m,7H),7.21(t,J＝7.2 Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),6.43(d,J＝10.4Hz,1H),6.28(d,J＝10.4Hz,1H), 4.96(s,1H),3.26(s,3H),3.24(s,1H),2.05-1.70(m,2H)1.21(s,3H),0.89(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.07,170.26,154.60,142.13,141.66,137.98,129.04,128.62,126.33,125,76,125.00,120.40,100.09,79.21,50.88,5068,50.44,28.54,27. 70.
HRMS(ESI)m/e calcd for C27H32N2O3[M+H]+433.2486，found 433.2477.
实施例6
取50ml反应茄形瓶，进行无水无氧操作，室温状态，在氩气保护下，加入叔丁醇钠192mg(2mmol,2equiv)，三(二亚苄基丙酮)二钯91.5mg(0.05mmol， 0.05equiv)，搅拌状态下加入4ml无水甲苯，再加入三叔丁基膦93.8ul(0.2mmol， 0.2equiv)搅拌2分钟。最后一次加入4-溴苯腈(1.2mmol，1.2equiv)，对甲基苯胺(1.0mmol，1equiv)，完毕将反应体系移入50℃油浴锅反应1h。TLC监测至反应结束。缓慢滴加水淬灭，加入乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后旋干，得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用V石油醚:V乙酸乙酯＝50:1，得化合物纯品。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝8Hz,2H),7.07(d, J＝8.0Hz,2H),6.9(d,J＝8.4Hz,2H),6.09(s,1H),2.35(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.77,137.25,134.07,133.75,130.20,122.10,120.13,114.40,100.77,20.90。
HRMS(ESI)m/e calcd for C14H12N2[M-H]-207.0928，found 207.0938。
实施例7
首先取50mL圆底烧瓶，室温下加入10.0mL甲醇，搅拌状态下加入化合物 1f纯品(1.0mmol)，冷却至-40℃，加入320mg(1.0mmol)碘苯二乙酸，搅拌 30min，将反应液转移至室温，搅拌10min，用TLC监测反应进度至反应物消失，反应结束。
反应结束后，用乙酸乙酯将反应液转移至50ml分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥除水，过滤的滤液，减压旋转蒸发至干燥，得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用V石油醚:V乙酸乙酯＝30:1，得到产物，核磁鉴定结构，计算产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.57 (dd,J＝10.0Hz,8.4Hz,1H),6.43(dd,J＝10.0Hz,7.6Hz,1H),6.35(dd,J＝10.4Hz,8.0 Hz,1H),6.25(dd,J＝10.4Hz,8.8Hz,1H),3.17(s,3H),1.409(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.14,154.16,146.50,144.11,132.93,130.79,120.92,120.76,118.96,107.07,72.66,52.70,26.84。
HRMS(ESI)m/e calcd for C15H14N2O[M-Na]-237.1033，found 237.1042。
实施例8
首先取15ml耐压反应管，加入2mL三氟乙醇，接着按亚胺2f(1.0mmol)、苯甲酸(2.0mmol)、叔丁基异腈(2.0mmol)的顺序依次加入到耐压反应管中，拧紧塞子搅拌10分钟，将反应瓶移入60℃油浴锅中，用TLC(薄层层析色谱)5 ×2cm硅胶板监测反应进度至反应结束。
反应结束后用甲醇溶剂将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，减压旋转蒸发至干燥，得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用V石油醚:V乙酸乙酯＝20:1～5:1，得5e 纯品，计算产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.37(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.43-7.37 (m,5H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.51(d,J＝10.4Hz,1H),6.25(d,J＝10.4Hz,1H), 4.89(s,1H),3.32(s,3H),3.29(s,1H),1.55(s,3H),1.16(s,9H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.61,169.47,152.06,142.58,141.45,141.35,133.20,129.21,128.34,126.46,123.80,119.57,118.68,107.80,103.18,53.31,51.05,50.34,28.47,22.49.
HRMS(ESI)m/e calcd for C27H29N3O3[M+Na]+466.2101，found466.2089.
实施例9
首先取15ml耐压反应管，加入2mL三氟乙醇，接着按亚胺2f(1.0mmol)、乙酸(2.0mmol)、叔丁基异腈(2.0mmol)的顺序依次加入到耐压反应管中，拧紧塞子搅拌10分钟，将反应瓶移入60℃油浴锅中，用TLC(薄层层析色谱)5 ×2cm硅胶板监测反应进度至反应结束。
反应结束后用甲醇溶剂将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，减压旋转蒸发至干燥，得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用V石油醚:V乙酸乙酯＝20:1～5:1，5纯品，计算产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.02(s,1H),7.33(t,J＝80Hz,2H),7.18(t,J＝ 7.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.32(d,J＝10.4Hz,1H),6.19(d,J＝10.4Hz, 1H),5.79(s,1H),3.,51(s,1H),3.42(s,3H),2.29(s,3H),1.49(s,3H),.1.28(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.5,170.0,150.1,142.5,138.3,129.7,129.1,125.4,124.8,124.7,119.9,101.5,53.9,51.1,50.6,28.7,27.9,28.7,27.9,23.1.
HRMS(ESI)m/e calcd for C21H28N2O3[M-H]-355.2018，found 355.2027。

Claims (4)

1.一种基于去芳构化的新型1,4加成类型的Ugi反应，其特征在于：用碘苯二乙酸将苯胺氧化成亚胺，再与羧酸、叔丁基异腈反应，以三氟乙醇为溶剂，50-70℃反应30-40小时，柱层析分离纯化得到化合物。
2.根据权利要求1所述的基于去芳构化的新型1,4加成类型的Ugi反应，其特征在于：所述亚胺，再与羧酸、叔丁基异腈反应结构式如下：
其中，R1选自氢、甲基、羟基、甲氧基、卤素、酯基；R2选自氢、甲基、苯基；R3选自氢、甲基、苯基。
3.根据权利要求1所述的基于去芳构化的新型1,4加成类型的Ugi反应，其特征在于：反应的具体方法为：取耐压反应管，加入2mL三氟乙醇，按亚胺、酸、叔丁基异腈的顺序依次加入到耐压反应管中，拧紧塞子搅拌10-20分钟，将反应瓶移入60℃油浴锅中，用薄层层析色谱硅胶板监测反应进度至反应结束。
4.根据权利要求1所述的基于去芳构化的新型1,4加成类型的Ugi反应，其特征在于：所述亚胺：羧酸：叔丁基异腈的摩尔比＝1:2:2。
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CN106632388A (zh) * 2017-01-05 2017-05-10 胡寅俊 一种具有高生物活性的天然活性药物中间体及其制备方法

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Title
VON IVAR UG等: "MIT 0- C-ACYL-WANDERUNGGEK OPPELTE a-ADDITIONEN EN VON N-ALKYLCHINOLINIUUNMD- CARBOXY LAT-IONEN DER ISONITRILE", 《I. UGI UND E. BOTTNER》 *

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