CN106539764A - 一种含微粉化伊潘立酮的药物组合物 - Google Patents

Abstract

发明提供了一种微粉化伊潘立酮药物组合物，伊潘立酮的95％累积体积处的粒径在60μm以下，同时选取特定的辅料及含量构成。本发明还提供上述微粉化伊潘立酮的药物组合物的制备方法。本发明中以此微粉化的伊潘立酮为活性成分的固体制剂具有优良的体外溶出度，在多种pH条件下都具有较好的溶出特性，有效地保证了药物在不同人群体内都能发挥相应作用，解决了现有伊潘立酮药物在体内胃肠道环境不易溶出，导致药物在体内的生物利用度降低而影响疗效的问题。

Description

一种含微粉化伊潘立酮的药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种含微粉化伊潘立酮药物组合物及其药物制剂。

背景技术

伊潘立酮是1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，是5-羟色胺、多巴胺D2受体的拮抗剂，主要用于治疗精神分裂症，其化合物最早在EP402644公开。

伊潘利酮是介于白色或类白色的结晶性粉末，不能溶于水，极微溶于0.1mol/l盐酸，易溶解于氯仿，乙醇，甲醇，乙腈。由于伊潘立酮的化学性质限定了伊潘立酮不能立即起效，溶出比较难以解决，极大地限制了伊潘立酮生物利用度，目前上市的制剂为在美国上市的普通片剂，规格分别为1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg。

一般而言，通过对药物化合物进行粉碎以具有较小的粒径，有助于改善药剂的溶出性，然而对于含有伊潘立酮的固体制剂而言，药物微粒的粒径分布 与药剂的生物利用度并非成线性变化。虽然现有技术教导了伊潘立酮的微粉化技术的存在，然而，其生物利用度并非令患者满意，不适于临床使用。

由于上述原因，改善口服给药药物的吸收是解决溶解性差的药物的低生物利用度问题的关键点。

发明内容

本发明的目的就是解决上述问题，提供一种具有适宜溶解度的微粉化伊潘立酮，该微粉化的伊潘立酮在多种pH条件下都具有较好的溶出特性，有效的保证了药物在不同人群体内都能发挥相应作用。同时，本发明还提供了含有该微粉化伊潘立酮为活性成分的固体药物组合物。

一种微粉化伊潘立酮药物组合物，其特点在于，伊潘立酮的90％累积体积处的粒径在60μm以下。

上述微粉化的伊潘立酮，优选的在于，其90％累积体积处的粒径在30μm以下；更优选在于，其90％累积体积处的粒径在20μm以下。

作为本发明一优选实施方案，本发明还提供了一种微粉化伊潘立酮的制备方法，即将伊潘立酮进行预粉碎，制成粒径为50-100μm颗粒，再采用超微粉碎技术进行微粉化，制成粒径为5-15μm细粉。

本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，由上述微粉化的伊潘立酮和药学上可接受的载体或辅料组成，其中微粉化的伊潘立酮占药物组合物总重的10％-40％，水溶性辅料占药物组合物总重的30%-50%，还包含辅料选自崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、甜味剂中的一种以上。

所述的药学上可接受的载体在药剂技术领域是广泛应用的，本领域的技术人员能够适当的选用，除了前述种类之外，还可以包括稳定剂、乳化剂、助流剂、包衣剂等，或本领域技术人员可以想到的其它载体或辅料。

本发明的另一个目的在于提供一种含有伊潘立酮药物组合物，其可以为片剂、胶囊剂和颗粒剂，优选片剂。该药物组合物包含伊潘立酮和适宜的辅料。

本发明所述的伊潘立酮药物组合物的辅料，包括水溶性辅料，还包括但不限于崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、甜味剂等，其中水溶性辅料选自乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖中的一种或几种；崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或几种；粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、淀粉浆中的一种或几种；润湿剂选自乙醇或水；润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑 石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、PEG6000中的一种或几种。本发明所述的微粉化的伊潘立酮药物组合物，其制备方法包括如下步骤：

(1)将微粉化伊潘立酮和崩解剂、水溶性辅料等分别过100目筛，然后混合均匀； (2)向混合均匀的原辅料粉末中加入粘合剂溶液或润湿剂，制备软材，过20-30目筛制湿颗粒，50-70℃鼓风干燥30-90分钟；

(3)干颗粒过18目筛整粒，加入润滑剂总混5-15分钟，混合均匀；

(4)压片，填充胶囊或装袋，即得。

作为优选的实施方案之一，本发明采用超微粉碎技术制备粒径为5-15μm的伊潘立酮的化合物，同时与水溶性辅料混合均匀，提高了伊潘立酮的水溶解性，改善了生物利用度，增加了药物制剂的临床疗效。

本发明的又一目的在于提供一种微粉化伊潘立酮的药物组合物，其特征在于，其中所述的微粉化伊潘立酮的90％累积体积处的粒径在60μm以下；优选所述的微粉化伊潘立酮90％累积体积处的粒径在30μm以下。

上述微粉化伊潘立酮的制备方法，该方法是将伊潘立酮原料通过粉碎、研磨、喷雾干燥或通过适合筛子过筛的方法等制得。

本发明有益效果

本申请的发明人意外发现，只有当伊潘立酮的90％累积体积处的粒径在60μm以下，特别是在30μm以下，最优的是在20μm以下时，以此微粉化的伊潘立酮为活性成分结合特定组分和剂量的水溶性辅料的固体制剂具有优良的体外溶出度，在多种pH条件下都具有较好的溶出特性，有效的保证了药物在不同人群体内都能发挥相应作用，解决了现有伊潘立酮药物在体内胃肠道环境受到其他药物或食物影响时不易溶出，导致药物在体内的生物利用度降低而影响疗效的问题，同时减少了辅料的用量。

本发明提供的微粉化伊潘立酮药物组合物，其体外溶出度的评价是通过测定伊潘立酮固体制剂在多种pH值的介质中药物的溶出度来评价的，所述溶出度的测定是按照下面实施例中描述的测试方法进行测定的，所述测定方法是根据中国药典2010版所述方法如附录XC第一法或第二法实施。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不 限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将 包括在本发明的范围内。

制备例 1

使用机械粉碎机对伊潘立酮原料进行粉碎，收集粉碎后的原料微粒，使用马尔文激光粒度仪测定其微粉粒径，90％累积体积处的粒径在60μm以下，即得微粉化的伊潘立酮。

制备例 2

使用气流粉碎机对伊潘立酮原料进行超细粉碎，收集粉碎后的原料微粒，使用马尔文激光粒度仪测定其微粉粒径，90％累积体积处的粒径在30μm以下，即得微粉化的伊潘立酮。

制备例 3

(1)将伊潘立酮采用碰撞技术的流能磨进行预粉碎，制成粒径为100μm颗粒，

(2)采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成5-10μm细粉，

粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为6℃，含水量0.5％，注入超微粉碎机时压力为0.8MPa，超微粉碎机的工作压力为0.5MPa，内部工作温度为8℃，粉碎时间为30min。

实施例 1

将制备例1微粉化的伊潘立酮12g与甘露醇20g、乳糖10g、羟丙甲纤维素10g、交联羧甲基纤维素钠6g混合均匀后，加入适量粘合剂湿法制粒后，烘干、整粒，加入硬脂酸镁0g混合均匀后压片，制得1000片。

实施例 2

将制备例2微粉化的伊潘立酮12g与甘露醇20g、乳糖10g、羟丙甲纤维素10g、交联羧甲基纤维素钠6g混合均匀后，加入适量粘合剂湿法制粒后，烘干、整粒，加入硬脂酸镁2g混合均匀后压片，制得1000片。

实施例 3

将制备例3微粉化的伊潘立酮12g与甘露醇20g、乳糖10g、羟丙甲纤维素10g、交联羧甲基纤维素钠6g混合均匀后，加入适量粘合剂湿法制粒后，烘干、整粒，加入硬脂酸镁2g混合均匀后压片，制得1000片。

实施例 4

将制备例3微粉化的伊潘立酮12g与甘露醇10g、乳糖10g、羟丙甲纤维素4g、交联羧甲基纤维素钠3g混合均匀后，加入适量粘合剂湿法制粒后，烘干、整粒，加入硬脂酸镁1g混合均匀后压片，制得1000片。

对比例 1

将常规的伊潘立酮(粒径：120-250μm)12g与甘露醇20g、乳糖10g、羟丙甲纤维素10g、交联羧甲基纤维素钠6g混合均匀后，加入适量粘合剂湿法制粒后，烘干、整粒，加入硬脂酸镁2g混合均匀后压片，制得1000片。

对比例 2

将制备例3微粉化的伊潘立酮12g与微晶纤维素20g、乳糖10g、羟丙甲纤维素10g、交联羧甲基纤维素钠6g混合均匀后，加入适量粘合剂湿法制粒后，烘干、整粒，加入硬脂酸镁2g混合均匀后压片，制得1000片。

对比例 3

将制备例3微粉化的伊潘立酮12g与甘露醇24g、乳糖12g、羟丙甲纤维素5g、交联羧甲基纤维素钠5g混合均匀后，加入适量粘合剂湿法制粒后，烘干、整粒，加入硬脂酸镁2g混合均匀后压片，制得1000片。 试验例 1 测定实验例 1-4 和对比例 1-3 的溶出度

取上述实施例1-5、对比例1-2的片剂，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)试验，分别以3种不同pH值的缓冲液900ml为溶出介质，转速设定为每分钟50转，依法操作，经45分钟时取样测定，45分钟的溶出度见下表1。

表1

样品PH1.0 PH5.0 PH6.8 生物利用度

实施例1 91.0％ 87.3％ 85.5％ 70%

实施例2 95.3％ 93.5％ 90.3％ 72%

实施例3 99.8％ 93.3％ 92.7％ 75%

实施例4 94.5％ 92.2％ 90.9％ 71%

对比例1 61.4％ 58.3％ 53.5％ 41%

对比例2 83.0％ 77.3％ 71.2％ 65%

对比例3 75.4％ 72.3％ 67.5％ 62%

结果：实施例3为最优制剂，可见本发明具有特定粒径分布的伊潘立酮，同时填充剂选自水溶性辅料，且含量不大于片重的50%的制剂相比其他制剂具有更好的溶出。

Claims (6)

1. 一种微粉化伊潘立酮的药物组合物，其特征在于，其中所述微粉化伊潘立酮的90％累积体积处的粒径在60μm以下。

2.根据权利要求1所述的微粉化伊潘立酮的药物组合物，其特征在于,其中所述微粉化伊潘立酮的95％累积体积处的粒径在30μm 以下。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，其中微粉化的伊潘立酮占药物组合物总重的10％-40％，水溶性辅料占药物组合物总重的30%-50%。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料，选自崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂中的一种以上。

5.如权利要求4所述的含微粉化的伊潘立酮的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤： (1)将微粉化的伊潘立酮和崩解剂、填充剂分别过100目筛，然后混合均匀， (2)向混合均匀的原辅料粉末中加入粘合剂溶液或润湿剂，制备软材，过20-30目筛制湿颗粒，50-70℃鼓风干燥30-90分钟， (3)干颗粒过18目筛整粒，加入润滑剂总混5-15分钟，混合均匀， (4)压片，即得。

6.一种微粉化伊潘立酮，其特征在于，伊潘立酮的90％ 累积体积处的粒径在60μm以下，优选其90％累积体积处的粒径在30μm 以下，更优选其95％累积体积处的粒径在20μm以下。