CN106529171A - 乳腺癌易感基因遗传变异位点的检测分析方法 - Google Patents

乳腺癌易感基因遗传变异位点的检测分析方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开的乳腺癌易感基因遗传变异位点的检测分析方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)数据质控步骤；(2)序列比对步骤；(3)变异检测步骤；(4)变异注释步骤；(5)统计报告步骤。本发明具有以下优点：(1)集成化；(2)高效化；(3)可视化。

Description

乳腺癌易感基因遗传变异位点的检测分析方法
技术领域
本发明属于生物信息数据处理技术领域，特别涉及一种乳腺癌易感基因遗传变异位点的检测分析方法，该检测分析方法主要应用与第二代高通量测序领域，基于全外显子组测序，对乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2进行SNP和INDEL变异位点检测分析。
背景技术
女性作为社会和家庭生活中非常重要的一个群体，正在承受着前所未有的工作和生活的压力，加上环境因素的变化，使许多女性疾病正日益年轻化，比如乳腺癌。它的发病常与遗传有关，大约5-10％的乳腺癌和基因突变有关，而这些突变可以由父母传递给下一代。其中BRCA1和BRCA2基因突变在乳腺癌中最为常见。有BRCA1基因突变的女性在一生中有55-65％的可能会患乳腺癌，BRCA1基因突变的女性一生中患癌的风险大约为45％。在男性中，BRCA2基因突变其一生患乳腺癌的风险大约6.8％，而BRCA1突变引起患癌的风险相对要低些。
到目前为止，FDA已经批准的用于乳腺癌的靶向用药有拉帕替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和依维莫斯等。一种靶向药物一般只针对一种常见的突变基因，但同一肿瘤不同患者突变基因也不尽相同，对同一肿瘤治疗药物的疗效和毒副作用上也存在一定的差异。因此在用药之前必须对个体进行基因检测，通过了解不同个体的遗传差异，从而判断个体对不同药物的疗效和毒副作用。
随着高通量测序的广泛应用，基于全基因组或者外显子组测序，对乳腺癌易感基因进行检测的分析方法也越来越多，但是目前存在以下几点问题：
1.分析步骤繁琐：从测序数据下机，到进一步质量控制以及后续的分析流程，其中涉及到的软件众多，分析过程繁琐。
2.分析周期较长：传统的分析流程中有些分析步骤由于算法和数据结构处理存在一定的不足，使得分析时间相对较长。
3.结果可读性欠佳:一般的分析流程中，结果中只有一些简单的图表文件，还有很多数据信息没有有效的呈现。且现有的图表在可视化、形象化角度来说还可以进一步提升。
发明内容
本发明的目的是针对上述存在的不足，提出一种利用全基因组或者全外显子组测序数据，针对乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2进行高效、快捷、准确、深入的信息挖掘分析，并给出可视化的数据结果的乳腺癌易感基因遗传变异位点的检测分析方法。
为了实现本发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
乳腺癌易感基因遗传变异位点的检测分析方法，包括如下步骤：
(1)数据质控步骤
该步骤对原始测序数据质量进行评估，并降低由于测序因素造成的数据噪声，提高数据的有效性、分析的准确性；
(2)序列比对步骤
对于步骤(1)质控后较大的数据，先进行正确分割，再利用BWA-MEM算法，利用多线程将序列比对到目标基因组上；
(3)变异检测步骤
对比对后的数据进行局部质量矫正后，采用GATK程序中的利用局部重新组装、隐马尔可夫模型算法的HaplotypeCaller进行变异位点检测；
(4)变异注释步骤
将变异位点进行基因结构、功能、及临床表型三个层次的注释；
(5)统计报告步骤
统计序列比对结果，并针对BRCA1、BRCA2进行GC偏差、覆盖度、变异位点信息进行统计分析并输出可视化图表。
在本发明的一个优选实施例中，所述步骤(1)具体是：
(1.1)利用FastQC查看测序质量结果，查看序列测序得分值分布、GC分布和重复率；统计所有序列的总Total Reads，Total bases、Q20、Q30、GC含量、N字符的数量及相关比例；
(1.2)去除序列中含有的接头序列；
(1.3)对序列首尾的index或者测序质量比较差的reads进行trimming；
(1.4)利用滑动窗口，根据得分值对低质量的Reads进行过滤，如去除N或者低得分值的序列。
在本发明的一个优选实施例中，所述步骤(2)具体是：
(2.1)通过bwtsw算法对参考基因组构建比对索引；
(2.2)通过BWA-MEM算法将目标序列比对到基因组；
(2.3)利用picard里面的MarkDuplicates去除由于PCR引入的重复序列,并利用samtools提取唯一比对上参考基因组的序列；
(2.4)利用GATK-RealignerTargetCreator来确定在INDEL附近需要进行重比对的区域，利用IndelRealigner在确定的区域内进行重新比对；
(2.5)对(2.4)步骤产生的比对文件的碱基质量进行重新矫正。
在本发明的一个优选实施例中，所述步骤(3)具体是：
(3.1)通过GATK采用Local de novo assembler和HMM likelihood方法，进行变异位点检测；
(3.2)结合DP、QD、MQ等参数分别对SNV和INDEL位点进行过滤。
在本发明的一个优选实施例中，所述步骤(4)具体是：
(4.1)将变异位点定位到基因组相应位置，分析变异位点是否会造成氨基酸改变，编码结构改变；
(4.2)通过和相关变异数据库进行比较，如和dbSNP和千人基因组变异位点进行比较可以获得相关变异位点号和群体变异频率。
(4.3)通过和相关疾病数据库如clinvar比对获得相关疾病的致病可能性。
在本发明的一个优选实施例中，所述步骤(5)具体是：
(5.1)对测序数据比对结果进行统计，并输出图表；
(5.2)对BRCA1/2的覆盖度进行统计分析，并输出图表；
(5.3)对BRCA1/2的的变异位点进行统计分析，并输出图表。
本发明主要应用于对乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2进行SNP和INDEL变异位点进行检测分析，具有以下优点：
(1)集成化：本发明运行只有一条命令，便可以实现以下各大功能：对测序数据进行质控；测序数据比对到参考基因组；比对结果统计；变异位点检测；
变异位点注释；BRCA1/BRCA2基因及外显子覆盖度、GC含量统计；BRCA1/BRCA2外显子及其上下游10bp范围内变异统计分析；对以上分析结果进行可视化展示。
(2)高效化:首先对于传统的比较耗时的分析步骤，本程序进行了大量优化，引用了运行速度较快的编程语言和算法。其次对于运行过程中比较繁琐的步骤本程序也进行了相应的简化，另外在数据结构处理上本程序也进行了相应的优化。
(3)可视化:本软件分析结果中除了提供大量的表格文件外，还会给出大量形象的信息图，使得更多的数据信息得以展示，也使得结果一目了然。
附图说明
图1为本发明的流程示意图。
图2为本发明的BRCA1基因测序覆盖图及探针位置例示意图。
图3为本发明的测序深度密度分布示意图。
图4为本发明的BRCA1/2测序深度以8X为界限的分布示意图。
图5为本发明的总SNPs分布示意图。
图6为本发明的总SNPs功能突变类型比例示意图。
图7为本发明的BRCA1/2突变类型统计示意图。
图8为本发明的INDEL长度分布示意图。
图9为本发明的BRCA1/2INDEL变异类型统计示意图。
具体实施方式
为了实现本发明目的，本发明包括五大主要步骤，①数据质控→②序列比对→③变异检测→④变异注释→⑤统计报告，如附图1所示，具体步骤和方法如下：
1.数据质控步骤
1.1首先利用FastQC查看测序质量，包括：碱基质量、GC含量、序列长度分布、序列重复水平等；以指导后续的进一步质控。除此常规程序之外，本发明利用perl语言开发了更加快速、高效的质量统计程序。传统程序读取测序数据时候为逐行读取，速度较慢，本程序利用测序数据的特殊头文件实现按序列模块读取，并结合二重哈希表进行了数据结构优化，速度较传统程序显著提高。且能够针对单个或者多个测序数据进行批量获取测序数据的质量指标，包括总reads数目，总碱基数目、序列长度、Q20、Q30、GC含量、N数量、Q20％、Q30％、GC％含量、N％。
1.2利用AdapterRemoval去除序列5`和3`端含有的接头序列，对于paie-end测序数据并保留配对的序列，此步骤具有较高的特异性和敏感性。
1.3本步骤引入C语言编译程序Seqtk，对序列首尾的index或者测序质量比较差的序列进行trimming，相对于传统的trimming程序更加快速、高效。1.4利用滑动窗口，根据得分值对低质量的碱基序列进行过滤，如去除N或者低得分值的序列。传统程序在做滑动窗口分析的时候，其窗口大小需要人为设置，默认的都为固定大小，由于测序片段长度不一，如果都设置为同一个值将对质控结果造成偏差。本发明对测序长度没有局限性，将会根据测序序列的长度智能选取窗口大小，使得实际分析时候更加方便、准确。
2.序列比对步骤
2.1构建索引：在进行比对之前利用samtools将fasta格式的基因组构建索引(.fai)，并创建字典(.dict)。为了使用Burrows-Wheeler方法进行比对，另外利用bwtsw算法对参考基因组构建比对索引。
2.2序列比对：针对pair-end测序数据，本发明通过BWA-MEM算法将目标序列比对到人类基因组，获取比对结果文件，进行后续分析。
2.3优化比对：为了节省存储空间和提高后续程序运行速度，本发明利用picard程序将格式较大的比对sam格式文件转换成bam文件，并且进行重新排序、构建索引用于后续分析。然后利用picard里面的MarkDuplicates去除由于PCR引入的重复序列,并利用samtools提取唯一比对上参考基因组的序列，经过这些程序的处理，将获得更加高质量的比对结果。
2.4局部重排：在indel附近的比对会出现大量的碱基错配，这些碱基的错配很容易被误认为SNP。通过在indel位点附近进行局部重排比对可以大大减少由于indel而导致的很多SNP的假阳性。因而本发明利用GATK的Realigner-TargetCreator来确定在INDEL附近需要进行重比对的区域，利用IndelRealigner在确定的区域内进行重新比对。
2.5质量矫正：在传统分析过程中一般保留reads碱基质量值在Q20以上的碱基，这些碱基的错误率在1％，这样就会对后续的变异检测的可信度造成影响。另外，在边合成边测序的测序过程中，在reads末端碱基的错误率往往要比起始部位更高。再者，AC的质量值往往要低于TG，而只有尽量消除这种偏差才能更加保证得到的结果的可靠性与正确性。因此本发明结合已有的变异位点数据库dbSNP和千人基因组标准INDELs，利用GATK的BaseRecalibrator程序对2.4步骤产生的比对文件的碱基质量进行了重新矫正。
3.变异检测步骤
3.1通过GATK采用HaplotypeCaller采用Local de novo assembler和HMMlikelihood方法进行变异位点检测。
3.2结合DP、QD、MQ、FS等参数分别对SNV和INDEL位点进行过滤，另外如果是基因组数据则二者另加参数DP>300进行过滤。
SNP：DP<8||QD<2.0||FS>60.0||MQ<40.0||HaplotypeScore>13.0||
MQRankSum<-12.5||ReadPosRankSum<-8.0
INDEL：DP<8||QD<2.0||FS>200.0||ReadPosRankSum<-20.0
4.变异注释步骤
4.1将变异位点定位到基因组相应位置，分析变异位点是否会造成氨基酸改变，编码结构改变。
4.2通过和相关变异数据库进行比较，如和dbSNP和千人基因组变异位点进行比较可以获得相关变异位点号和群体变异频率。
4.3通过和相关疾病数据库如clinvar比对获得相关疾病的致病可能性。
5.统计报告步骤
5.1比对统计：对测序数据比对结果进行统计。包括总比对reads数目、总碱基数目、目标区域比对reads数目、目标区域比对碱基数目。
5.2覆盖度统计：对BRCA1/2的覆盖度进行统计分析，相比于传统分析程序，本发明针对外显子测序技术，将探针序列位置也一并映射到了基因相应位置，可以一目了然的查看探针的捕获效果，见附图2，另外对BRCA1/2的测序深度分布进行了统计作图，见图3、4。
5.3变异统计：针对BRCA1/2的的变异位点，对SNP、INDEL突变数目、类型、功能进行统计，并输出图表，见图5-9。

Claims (5)

1.乳腺癌易感基因遗传变异位点的检测分析方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)数据质控步骤
该步骤对原始测序数据质量进行评估，并降低由于测序因素造成的数据噪声，提高数据的有效性、分析的准确性；
(2)序列比对步骤
对于步骤(1)质控后较大的数据，先进行正确分割，再利用BWA-MEM算法，利用多线程将序列比对到目标基因组上；
(3)变异检测步骤
对比对后的数据进行局部质量矫正后，采用GATK程序中的利用局部重新组装、隐马尔可夫模型算法的HaplotypeCaller进行变异位点检测；
(4)变异注释步骤
将变异位点进行基因结构、功能、及临床表型三个层次的注释；
(5)统计报告步骤
统计序列比对结果，并针对BRCA1、BRCA2进行GC偏差、覆盖度、变异位点信息进行统计分析并输出可视化图表。
2.如权利要求1所述的乳腺癌易感基因遗传变异位点的检测分析方法，其特征在于，所述步骤(1)具体是：
(1.1)利用FastQC查看测序质量结果，查看序列测序得分值分布、GC分布和重复率；统计所有序列的总Total Reads，Total bases、Q20、Q30、GC含量、N字符的数量及相关比例；
(1.2)去除序列中含有的接头序列；
(1.3)对序列首尾的index或者测序质量比较差的reads进行trimming；
(1.4)利用滑动窗口，根据得分值对低质量的Reads进行过滤，如去除N或者低得分值的序列。
3.如权利要求1所述的乳腺癌易感基因遗传变异位点的检测分析方法，其特征在于，所述步骤(2)具体是：
(2.1)通过bwtsw算法对参考基因组构建比对索引；
(2.2)通过BWA-MEM算法将目标序列比对到基因组；
(2.3)利用picard里面的MarkDuplicates去除由于PCR引入的重复序列,并利用samtools提取唯一比对上参考基因组的序列；
(2.4)利用GATK-RealignerTargetCreator来确定在INDEL附近需要进行重比对的区域，利用IndelRealigner在确定的区域内进行重新比对；
(2.5)对(2.4)步骤产生的比对文件的碱基质量进行重新矫正。
4.如权利要求1所述的乳腺癌易感基因遗传变异位点的检测分析方法，其特征在于，所述步骤(3)具体是：
(3.1)通过GATK采用Local de novo assembler和HMM likelihood方法，进行变异位点检测；
(3.2)结合DP、QD、MQ等参数分别对SNV和INDEL位点进行过滤。
在本发明的一个优选实施例中，所述步骤(4)具体是：
(4.1)将变异位点定位到基因组相应位置，分析变异位点是否会造成氨基酸改变，编码结构改变；
(4.2)通过和相关变异数据库进行比较，如和dbSNP和千人基因组变异位点进行比较可以获得相关变异位点号和群体变异频率。
(4.3)通过和相关疾病数据库如clinvar比对获得相关疾病的致病可能性。
5.如权利要求1所述的乳腺癌易感基因遗传变异位点的检测分析方法，其特征在于，所述步骤(5)具体是：
(5.1)对测序数据比对结果进行统计，并输出图表；
(5.2)对BRCA1/2的覆盖度进行统计分析，并输出图表；
(5.3)对BRCA1/2的的变异位点进行统计分析，并输出图表。
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