CN106518727B - 具有抗乙肝病毒活性的n-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物 - Google Patents

具有抗乙肝病毒活性的n-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具有抗乙肝病毒活性的N‑苯基‑4‑苯基丁酰胺肟及其衍生物，其结构为以下通式：

Description

具有抗乙肝病毒活性的N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物
技术领域
本发明属于N-苯酰胺-肟类化合物，尤其涉及具有抗乙肝病毒活性的N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物。
背景技术
乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B)，简称乙肝，是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)引起的常见传染病，具有传染性强、流行面广泛、传播途径复杂、发病率较高等特点。乙肝是一个严重的全球卫生问题，可造成慢性肝病和慢性感染，其患者死于肝硬化和肝癌的风险很高。全球约1/2人口生活在HBV易感染地区，约20亿人被证明曾感染HBV，3-4亿人为HBV慢性感染，每年约78万人死于急性或慢性乙肝，在世界上导致死亡的病因中列居第10。中国是全世界感染乙肝病毒人数最多的国家，全国约6.9亿人曾感染乙肝病毒，其中1.2亿人长期携带乙肝病毒。
乙肝的治疗措施主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化等，其中抗病毒是关键。目前，抗病毒药物有两大类，干扰素和核苷类似物。干扰素存在价格昂贵等问题。核苷类似物是20世纪80年代以来抗病毒药物研究的焦点，成为目前乙肝治疗的首选药物，用的比较多的有拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、替比夫定等，该类药物竞争参与了HBV中DNA的合成，导致HBV DNA合成受到干扰和终止，但是核苷类药物长期服用会导致普遍的耐药性和停药反跳。
为改善目前核苷类似物药物使用中HBV产生耐药性等问题，亟待寻找一些与核苷类药物结构和作用机理不同的新药物是目前抗HBV药物开发的方向之一。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供具有抗乙肝病毒活性的N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
具有抗乙肝病毒活性的N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物，其结构为以下通式：
其中，R1代表CH3、OCH3、Cl；R2代表H、CH3、
N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物分别具有以下的结构式：
第一种化合物
第二种化合物
第三种化合物
第四种化合物
第五种化合物
第六种化合物
第七种化合物
第八种化合物
第九种化合物
上述N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物在制备抗乙肝病毒药物方面的应用。
经长期研究探索，发明人发现了具有抗乙肝病毒活性的N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物，其结构为以下通式：
通过体外HepG2.2.15细胞活性实验证实，本发明的N-苯基-4-苯基丁酰胺肟对HBV表面抗原(HBsAg)和e抗原(HBeAg)都具有一定抑制作用。相同条件下，阳性对照药物拉米夫定对HBsAg和HBeAg的抑制率分别为50.9％和45.2％，而本发明的化合物对HBsAg和HBeAg的抑制率最高可达91.7％和59.5％。由于本发明的新型N-苯基-4-苯基丁酰胺肟与核苷类似药物的结构不同，既具有显著的抑制HBV活性而且毒性低，有望进一步开发成为抗乙肝病毒的新药。
具体实施方式
本发明的N-苯基-4-苯基丁酰胺肟，可按以下步骤制备：
1)称取1当量(50mmol)的甲苯、苯甲醚或氯苯于250mL的单口圆底烧瓶，加入50mL的二氯甲烷，装上CaCl2干燥管，冰浴条件下分批加入2当量(100mmol)无水AlCl3，0.5h加完，继续冰浴搅拌20min后，室温搅拌过夜。TLC检测，原料完全反应后，加入稀释冰盐酸停止反应(pH＜3)，得到白色固体，抽滤，依次用水(3×50mL)、饱和食盐水(3×50mL)洗，最后用EtOH/H2O重结晶得到4-氧代-4-(4-甲基苯基)丁酸、4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)丁酸或4-氧代-4-(4-氯苯基)丁酸。
2)称取1当量(10mmol)步骤1)制得的4-氧代-4-(4-甲基苯基)丁酸、4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)丁酸或4-氧代-4-(4-氯苯基)丁酸，1当量(10mmol)的苯胺，5％4-二甲氨基吡啶于100mL的单口圆底烧瓶，加入20mL四氢呋喃，装上CaCl2干燥管，冰浴搅拌10min，分批加入1.1当量(11mmol)的二环己基碳二亚胺，20min加完，继续冰浴搅拌0.5h后，室温搅拌，TLC检测，原料完全反应后，加入1mL水继续搅拌(除去多余的二环己基碳二亚胺)，10min后停止反应。抽滤除去反应过程中生成的白色固体二环己基脲，滤液用减压蒸馏除去溶剂后用EtOH/H2O重结晶得到白色晶体N-苯基-4-氧代-4-(4-甲基苯基)丁酰胺、N-苯基-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺或N-苯基-4-氧代-4-(4-氯苯基)丁酰胺。
3)称取1当量(10mmol)步骤2)制得的N-苯基-4-氧代-4-(4-甲基苯基)丁酰胺、N-苯基-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺或N-苯基-4-氧代-4-(4-氯苯基)丁酰胺，1.2当量(12mmol)的盐酸羟胺，1.2当量(12mmol)的吡啶于100mL的圆底烧瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃搅拌反应，TLC检测，待原料反应完全后，停止反应。减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，并依次用水(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析分离，流动相组成为：石油醚(沸点60-90℃)∶乙酸乙酯∶二氯甲烷的体积比为4∶1∶1的溶剂，进行洗脱，得到第一种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-羟基亚氨基-4-(4-甲基苯基)丁酰胺，第四种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-羟基亚氨基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺和第七种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-羟基亚氨基-4-(4-氯苯基)丁酰胺。
4)称取1当量(10mmol)步骤2)制得的N-苯基-4-氧代-4-(4-甲基苯基)丁酰胺、N-苯基-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺或N-苯基-4-氧代-4-(4-氯苯基)丁酰胺，1.2当量(12mmol)的盐酸甲氧胺，1.2当量(12mmol)的吡啶于100mL的圆底烧瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃搅拌反应，TLC检测，原料完全反应后，停止反应。减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，并依次用水(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析分离，流动相组成为：石油醚(沸点60-90℃)∶乙酸乙酯∶二氯甲烷的体积比为12∶2∶1的溶剂，进行洗脱，得到第二种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-甲氧亚氨基-4-(4-甲基苯基)丁酰胺，第五种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-甲氧亚氨基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺和第八种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-甲氧亚氨基-4-(4-氯苯基)丁酰胺。
5)称取1当量(10mmol)步骤2)制得的N-苯基-4-氧代-4-(4-甲基苯基)丁酰胺、N-苯基-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺或N-苯基-4-氧代-4-(4-氯苯基)丁酰胺，1.2当量(12mmol)的盐酸苄氧胺，1.2当量(12mmol)的吡啶于100mL的圆底烧瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃搅拌反应，TLC检测，待到原料完全反应后，停止反应。减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，并依次用水(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析分离，流动相组成为：石油醚(沸点60-90℃)∶乙酸乙酯∶二氯甲烷的体积比为12∶2∶1的溶剂，进行洗脱，得到第三种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-苄氧亚氨基-4-(4-甲基苯基)丁酰胺，第六种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-苄氧亚氨基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺和第九种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-苄氧亚氨基-4-(4-氯苯基)丁酰胺。
为进一步说明本发明如何制备本发明的N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物，参考上述制备步骤列举如下实施例。
实施例1第一种化合物的制备
(1)称取10mmol甲苯于250mL的单口圆底烧瓶，加入20mL的二氯甲烷，插上装有CaCl2的干燥管，冰浴条件下分批加入20mmol无水AlCl3，0.5h加完，继续冰浴搅拌20min后，室温搅拌过夜。TLC检测，原料完全反应后，加入稀释的冰盐酸停止反应(pH＜3)，得到白色固体，抽滤，依次用水(3×50mL)、饱和食盐水(3×50mL)洗，最后用EtOH/H2O重结晶得到4-氧代-4-(4-甲基苯基)丁酸。
(2)称取10mmol实施例步骤(1)制得的4-氧代-4-(4-甲基苯基)丁酸，10mmol苯胺，5％4-二甲氨基吡啶于100mL的单口圆底烧瓶，加入20mL四氢呋喃，装上装有CaCl2的干燥管，冰浴搅拌10min，分批加入11mmol二环己基碳二亚胺，20min加完，继续冰浴搅拌0.5h后，室温搅拌，TLC检测，反应6h后没有原料点，加入1mL水继续搅拌(除去多余的二环己基碳二亚胺)，10min后停止反应。抽滤除去反应过程中生成的白色固体二环己基脲，滤液用减压蒸馏除去溶剂后加入50mL水，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机层，并依次用水(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用EtOH/H2O重结晶得到白色晶体N-苯基-4-氧代-4-(4-甲基苯基)丁酰胺。
(3)称取10mmol实施例步骤(2)制得的N-苯基-4-氧代-4-(4-甲基苯基)丁酰胺，12mmol盐酸羟胺，12mmol吡啶于100mL的圆底烧瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃搅拌反应，TLC检测，7h后没有原料点，停止反应。减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，并依次用水(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析分离，流动相组成为：石油醚(沸点60-90℃)∶乙酸乙酯∶二氯甲烷的体积比为4∶1∶1的溶剂，进行洗脱，得到第一种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-羟基亚氨基-4-(4-甲基苯基)丁酰胺。
第一种化合物的化学名称为：(E)-N-苯基-4-羟基亚氨基-4-(4-甲基苯基)丁酰胺。
结构式：
分子式：分子式17H18N2O2分子量：282.33；
理化性质：白色晶体，熔点160.0～160.9℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，难溶于水；
核磁共振数据1H NMR(600MHz，MeOD)δ：7.44(d，J＝8.2Hz，2H，H-6，10)，7.37(dd，J＝8.6，1.0Hz，2H，H-2’，6’)，7.19-7.13(m，2H，H-3’，5’)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H，H-7，9)，6.98-6.93(m，1H，H-4’)，3.05-3.00(m，2H，H-3)，2.53-2.47(m，2H，H-2)，2.21(s，3H，H-11)；13C NMR(151MHz，MeOD)δ：171.83(C-1)，157.19(C-4)，138.76(C-8)，138.38(C-1’)，132.96(C-5)，128.75(C-7，9)，128.32(C-3’，5’)，125.96(C-6，10)，123.77(C-4’)，120.01(C-2’，6’)，32.98(C-2)，21.80(C-3)，19.86(C-11).质谱数据ESIMS：m/z305.1261[M+Na]+.
实施例2第二种化合物的制备
(1)与实施例1的步骤(1)相同。
(2)与实施例1的步骤(2)相同。
(3)称取10mmol实施例步骤(2)制得的N-苯基-4-氧代-4-(4-甲基苯基)丁酰胺，12mmol盐酸甲氧胺，12mmol吡啶于100mL的圆底烧瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃搅拌反应，TLC检测，6h后没有原料点，停止反应。减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，并依次用水(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析分离，流动相组成为：石油醚(沸点60-90℃)∶乙酸乙酯∶二氯甲烷的体积比为12∶2∶1的溶剂，进行洗脱，得到第二种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-甲氧亚氨基-4-(4-甲基苯基)丁酰胺。
第二种化合物的化学名称为：(E)-N-苯基-4-甲氧亚氨基-4-(4-甲基苯基)丁酰胺。
结构式：
分子式：C18H20N2O2分子量296.36；
理化性质：白色晶体，熔点94.4～95.3℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，难溶于水；
核磁数据1H NMR(600MHz，DMSO)δ：9.91(s，1H，H-NH)，7.58(t，J＝8.4Hz，4H，H-6，10，2’，6’)，7.31-7.26(m，2H，H-3’，5’)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H，H-7，9)，7.02(t，J＝7.4Hz，1H，H-4’)，3.91(s，3H，H-1”)，3.01-2.96(m，2H，H-3)，2.52-2.48(m，2H，H-2)，2.32(s，3H，H-11)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ：170.26(C-1)，157.46(C-4)，139.62(C-1’)，139.30(C-8)，132.45(C-5)，129.58(C-7，9)，129.12(C-3’，5’)，126.56(C-6，10)，123.53(C-4’)，119.56(C-2’，6’)，62.12(C-1”)，33.40(C-2)，22.43(C-3)，21.27(C-11).质谱数据ESIMS：m/z297.1607[M+H]+，319.1411[M+Na]+.
实施例3第三种化合物的制备
(1)与实施例1的步骤(1)相同。
(2)与实施例1的步骤(2)相同。
(3)称取10mmol实施例步骤(2)制得的N-苯基-4-氧代-4-(4-甲基苯基)丁酰胺，12mmol盐酸苄氧胺，12mmol吡啶于100mL的圆底烧瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃搅拌反应，TLC检测，6h后没有原料点，停止反应。减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，并依次用水(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析分离，流动相组成为：石油醚(沸点60-90℃)∶乙酸乙酯∶二氯甲烷的体积比为12∶2∶1的溶剂，进行洗脱，得到第三种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-苄氧亚氨基-4-(4-甲基苯基)丁酰胺。
第三种化合物的化学名称为：(E)-N-苯基-4-苄氧亚氨基-4-(4-甲基苯基)丁酰胺。
结构式：
分子式：C24H24N2O2分子量：372.45；
理化性质：白色晶体，熔点119.5～120.5℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，难溶于水；
核磁共振数据1H NMR(600MHz，DMSO)δ：9.95(s，1H，H-NH)，7.53(dd，J＝7.5，5.1Hz，4H，H-6，10，2’，6’)，7.38(d，J＝7.4Hz，2H，H-3”，7”)，7.34(t，J＝7.4Hz，2H，H-4”，6”)，7.30-7.25(m，3H，H-3’，5’，5”)，7.19(d，J＝7.9Hz，2H，H-7，9)，7.03(t，J＝7.4Hz，1H，H-4’)，5.17(s，2H，H-1”)，3.06-2.98(m，2H，H-3)，2.51(dd，J＝8.1，6.6Hz，2H，H-2)，2.28(s，3H，H-11)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ：170.46(C-1)，157.93(C-4)，139.50(C-8)，139.36(C-1’)，138.47(C-2”)，132.34(C-5)，129.60(C-7，9)，129.15(C-3’，5’)，128.79(C-3”，7”)，128.27(C-4”，6”)，128.14(C-5”)，126.56(C-6，10)，123.77(C-4’)，119.72(C-2’，6’)，75.80(C-1”)，33.26(C-2)，22.52(C-3)，21.21(C-11).质谱数据ESIMS：m/z373.2[M+H]+，395.1[M+Na]+.
实施例4第四种化合物的制备
(1)称取10mmol苯甲醚于250mL的单口圆底烧瓶，加入20mL的二氯甲烷，插上装有CaCl2的干燥管，冰浴条件下分批加入20mmol无水AlCl3，0.5h加完，继续冰浴搅拌20min后，室温搅拌过夜。TLC检测，原料完全反应后，加入稀释的冰盐酸停止反应(pH＜3)，得到白色固体，抽滤，依次用水(3×50mL)、饱和食盐水(3×50mL)洗，最后用EtOH/H2O重结晶得到4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)丁酸。
(2)称取10mmol实施例步骤(1)制得的4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)丁酸，10mmol苯胺，5％4-二甲氨基吡啶于100mL的单口圆底烧瓶，加入20mL四氢呋喃，装上装有CaCl2的干燥管，冰浴搅拌10min，分批加入11mmol二环己基碳二亚胺，20min加完，继续冰浴搅拌0.5h后，室温搅拌，TLC检测，反应6h后没有原料点，加入1mL水继续搅拌(除去多余的二环己基碳二亚胺)，10min后停止反应。抽滤除去反应过程中生成的白色固体二环己基脲，滤液用减压蒸馏除去溶剂后加入50mL水，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机层，并依次用水(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用EtOH/H2O重结晶得到白色晶体N-苯基-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺。
(3)称取10mmol实施例步骤(2)制得的N-苯基-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺，12mmol盐酸羟胺，12mmol吡啶于100mL的圆底烧瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃搅拌反应，TLC检测，7h后没有原料点，停止反应。减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，并依次用水(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析分离，流动相组成为：石油醚(沸点60-90℃)∶乙酸乙酯∶二氯甲烷的体积比为4∶1∶1的溶剂，进行洗脱，得到第四种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-羟基亚氨基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺。
第四种化合物的化学名称为：(E)-N-苯基-4-羟基亚氨基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺。
结构式：
分子式：C17H18N2O3分子量：298.33；
理化性质：白色晶体，熔点161.4～162.0℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，难溶于水；
核磁共振数据1H NMR(600MHz，CD3OD_SPE)δ：7.51-7.48(m，2H，H-6，10)，7.40-7.36(m，2H，H-2’，6’)，7.19-7.14(m，2H，H-3’，5’)，6.98-6.94(m，1H，H-4’)，6.82-6.78(m，2H，H-7，9)，3.68(s，3H，H-11)，3.05-2.99(m，2H，H-3)，2.53-2.47(m，2H，H-2)；13C NMR(151MHz，CD3OD_SPE)δ：171.86(C-1)，160.52(C-8)，156.93(C-4)，138.38(C-1’)，128.32(C-3’，5’)，128.13(C-5)，127.38(C-6，10)，123.77(C-4’)，120.01(C-2’，6’)，113.47(C-7，9)，54.35(C-11)，33.03(C-2)，21.76(C-3).质谱数据ESIMS：m/z297.1231[M-H]-.
实施例5第五种化合物的制备
(1)与实施例4的步骤(1)相同。
(2)与实施例4的步骤(2)相同。
(3)称取10mmol实施例步骤(2)制得的N-苯基-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺，12mmol盐酸甲氧胺，12mmol吡啶于100mL的圆底烧瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃搅拌反应，TLC检测，6h后没有原料点，停止反应。减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，并依次用水(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析分离，流动相组成为：石油醚(沸点60-90℃)∶乙酸乙酯∶二氯甲烷的体积比为12∶2∶1的溶剂，进行洗脱，得到第五种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-甲氧亚氨基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺。
第五种化合物的化学名称为：(E)-N-苯基-4-甲氧亚氨基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺。
结构式：
分子式：分子式C18H20N2O3分子量：312.36；
理化性质：白色晶体，熔点125.6～126.5℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，难溶于水；
核磁共振数据1H NMR(600MHz，DMSO)δ：9.95(s，1H，H-NH)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H，H-6，10)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H，H-2’，6’)，7.32(t，J＝7.7Hz，2H，H-3’，5’)，7.06(t，J＝7.3Hz，1H，H-4’)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H，H-7，9)，3.94(s，3H，H-1”)，3.82(s，3H，H-11)，3.04-2.99(m，2H，H-3)，2.54(t，J＝8.0Hz，2H，H-2)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ：170.32(C-1)，160.62(C-8)，157.12(C-4)，139.61(C-1’)，129.12(C-3’，5’)，128.05(C-6，10)，127.57(C-5)，123.54(C-4’)，119.58(C-2’，6’)，114.39(C-7，9)，62.04(C-1”)，55.67(C-11)，33.45(C-2)，22.38(C-3).质谱数据ESIMS：m/z 313.1551[M+H]+，355.1367[M+Na]+.
实施例6第六种化合物的制备
(1)与实施例4的步骤(1)相同。
(2)与实施例4的步骤(2)相同。
(3)称取10mmol实施例步骤(2)制得的N-苯基-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺，12mmol盐酸苄氧胺，12mmol吡啶于100mL的圆底烧瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃搅拌反应，TLC检测，6h后没有原料点，停止反应。减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，并依次用水(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析分离，流动相组成为：石油醚(沸点60-90℃)∶乙酸乙酯∶二氯甲烷的体积比为12∶2∶1的溶剂，进行洗脱，得到第六种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-苄氧亚氨基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺。
第六种化合物的化学名称为：(E)-N-苯基-4-苄氧亚氨基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺。
结构式：
分子式：C24H24N2O3分子量388.45；
理化性质：白色晶体，熔点119.0～119.6℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，难溶于水。
核磁共振数据1H NMR(600MHz，DMSO)δ：9.92(s，1H，H-NH)，7.66-7.60(m，2H，H-6，10)，7.57(d，J＝7.6Hz，2H，H-2’，6’)，7.41(d，J＝7.2Hz，2H，H-3”，7”)，7.39-7.33(m，2H，H-4”，6”)，7.32-7.26(m，3H，H-3’，5’，5”)，7.03(t，J＝7.4Hz，1H，H-4’)，6.98-6.94(m，2H，H-7，9)，5.19(s，2H，H-1”)，3.77(s，3H，H-11)，3.06-3.00(m，2H，H-3)，2.55-2.51(m，2H，H-2)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ：170.30(C-1)，160.66(C-8)，157.55(C-4)，139.59(C-1’)，138.64(C-2”)，129.13(C-3’，5’)，128.78(C-3”，7”)，128.31(C-4”，6”)，128.11(C-6，10)，128.10(C-5”)，127.57(C-5)，123.56(C-4’)，119.58(C-2’，6’)，114.41(C-7，9)，75.74(C-1”)，55.69(C-11)，33.37(C-2)，22.46(C-3).质谱数据ESIMS：m/z389.1870[M+H]+，411.1676[M+Na]+.
实施例7第七种化合物的制备
(1)称取10mmol氯苯于250mL的单口圆底烧瓶，加入20mL的二氯甲烷，插上装有CaCl2的干燥管，冰浴条件下分批加入20mmol无水AlCl3，0.5h加完，继续冰浴搅拌20min后，室温搅拌过夜。TLC检测，原料完全反应后，加入稀释的冰盐酸停止反应(pH＜3)，得到白色固体，抽滤，依次用水(3×50mL)、饱和食盐水(3×50mL)洗，最后用EtOH/H2O重结晶得到4-氧代-4-(4-氯苯基)丁酸。
(2)称取10mmol实施例步骤(1)制得的4-氧代-4-(4-氯苯基)丁酸，10mmol苯胺，5％4-二甲氨基吡啶于100mL的单口圆底烧瓶，加入20mL四氢呋喃，装上装有CaCl2的干燥管，冰浴搅拌10min，分批加入11mmol二环己基碳二亚胺，20min加完，继续冰浴搅拌0.5h后，室温搅拌，TLC检测，反应6h后没有原料点，加入1mL水继续搅拌(除去多余的二环己基碳二亚胺)，10min后停止反应。抽滤除去反应过程中生成的白色固体二环己基脲，滤液用减压蒸馏除去溶剂后加入50mL水，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机层，并依次用水(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩减压浓缩后用EtOH/H2O重结晶得到白色晶体N-苯基-4-氧代-4-(4-氯苯基)丁酰胺。
(3)称取10mmol实施例步骤(2)制得的N-苯基-4-氧代-4-(4-氯苯基)丁酰胺，12mmol盐酸羟胺，12mmol吡啶于100mL的圆底烧瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃搅拌反应，TLC检测，8h后没有原料点，停止反应。减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，并依次用水(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析分离，流动相组成为：石油醚(沸点60-90℃)∶乙酸乙酯∶二氯甲烷的体积比为4∶1∶1的溶剂，进行洗脱，得到第七种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-羟基亚氨基-4-(4-氯苯基)丁酰胺。
第七种化合物的化学名称为：(E)-N-苯基-4-羟基亚氨基-4-(4-氯苯基)丁酰胺。
结构式：
分子式：C16H13ClN2O2分子量：302.75；
理化性质：白色晶体，熔点154.8～155.6℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，难溶于水；
核磁共振数据1H NMR(600MHz，Me0D)δ：7.59-7.51(m，2H，H-6，10)，7.37(dd，J＝8.5，1.0Hz，2H，H-2’，6’)，7.27-7.21(m，2H，H-7，9)，7.20-7.12(m，2H，H-3’，5’)，7.00-6.92(m，1H，H-4’)，3.03(dd，J＝8.6，7.3Hz，2H，H-3)，2.51(dd，J＝9.3，6.6Hz，2H，H-2)；13C NMR(151MHz，MeOD)δ：171.69(C-1)，155.88(C-4)，138.33(C-1’)，134.59(C-8)，134.44(C-5)，128.34(C-3’，5’)，128.20(C-7，9)，127.48(C-6，10)，123.81(C-4’)，120.00(C-2’，6’)，32.85(C-2)，21.55(C-3).质谱数据ESIMS：m/z301.0737[M-H]-.
实施例8第八种化合物的制备
(1)与实施例7步骤(1)相同。
(2)与实施例7步骤(2)相同。
(3)称取10mmol实施例步骤(2)制得的N-苯基-4-氧代-4-(4-氯苯基)丁酰胺，12mmol盐酸甲氧胺，12mmol吡啶于100mL的圆底烧瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃搅拌反应，TLC检测，6h后没有原料点，停止反应。减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，并依次用水(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析分离，流动相组成为：石油醚(沸点60-90℃)∶乙酸乙酯∶二氯甲烷的体积比为12∶2∶1的溶剂，进行洗脱，得到第八种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-甲氧亚氨基-4-(4-氯苯基)丁酰胺。
第八种化合物的化学名称为：(E)-N-苯基-4-甲氧亚氨基-4-(4-氯苯基)丁酰胺。
结构式：
分子式：C17H17ClN2O2分子量：316.78；
理化性质：白色晶体，熔点151.3～152.4℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，难溶于水；
核磁共振数据1H NMR(600MHz，DMSO)δ：9.91(s，1H，H-NH)，7.71(d，J＝8.5Hz，2H，H-6，10)，7.55(d，J＝7.6Hz，2H，H-2’，6’)，7.48(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，H-7，9)，7.28(t，J＝7.8Hz，2H，H-3’，5’)，7.03(t，J＝7.3Hz，1H，H-4’)，3.93(s，3H，H-1”)，2.99(t，J＝8.0Hz，2H，H-3)，2.54-2.47(m，2H，H-2)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ：170.17(C-1)，156.75(C-4)，139.54(C-1’)，134.46(C-8)，134.13(C-5)，129.13(C-3’，5’)，129.03(C-7，9)，128.47(C-6，10)，123.57(C-4’)，119.57(C-2’，6’)，62.36(C-1”)，33.21(C-2)，22.35(C-3).质谱数据ESIMS：m/z317.1048[M+H]+，339.0866[M+Na]+.
实施例9第九种化合物的制备
(1)与实施例7步骤(1)相同。
(2)与实施例7步骤(2)相同。
(3)称取10mmol实施例步骤(2)制得的N-苯基-4-氧代-4-(4-氯苯基)丁酰胺，12mmol盐酸苄氧胺，12mmol吡啶于100mL的圆底烧瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃搅拌反应，TLC检测，6h后没有原料点，停止反应。减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，并依次用水(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析分离，流动相组成为：石油醚(沸点60-90℃)∶乙酸乙酯∶二氯甲烷的体积比为12∶2∶1的溶剂，进行洗脱，得到第九种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物(E)-N-苯基-4-苄氧亚氨基-4-(4-氯苯基)丁酰胺。
第九种化合物的化学名称为：(E)-N-苯基-4-苄氧亚氨基-4-(4-氯苯基)丁酰胺。
结构式：
分子式：C23H21ClN2O2分子量：392.8780；
理化性质：白色晶体，熔点116.0～117.9℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，难溶于水；
核磁共振数据1H NMR(600MHz，DMSO)δ：9.95(s，1H，H-NH)，7.70(t，J＝8.3Hz，2H，H-6，10)，7.56(dd，J＝22.3，8.0Hz，2H，H-2’，6’)，7.47(d，J＝7.2Hz，2H，H-7，9)，7.42(t，J＝6.9Hz，2H，H-3”，7”)，7.36(dd，J＝6.4，5.3Hz，2H，H-4”，6”)，7.33-7.25(m，3H，H-3’，5’，5”)，7.03(dd，J＝12.2，6.3Hz，1H，H-4’)，5.22(s，2H，H-1”)，3.13-2.98(m，2H，H-3)，2.55(dt，J＝16.4，8.2Hz，2H，H-2)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ：170.16(C-1)，157.17(C-4)，139.58(C-1’)，138.36(C-2”)，134.54(C-8)，134.14(C-5)，129.12(C-3’，5’)，129.04(C-7，9)，128.81(C-3”，7”)，128.50(C-6，10)，128.34(C-4”，6”)，128.19(C-5”)，123.57(C-4’)，119.59(C-2’，6’)，76.08(C-1”)，33.18(C-2)，22.46(C-3).质谱数据ESIMS：m/z393.1370[M+H]+，415.1164[M+Na]+.
体外抗HBV实验
体外试验实施例1至9所得N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物对HepG2 2.2.15细胞的毒性以及对HBsAg和HBeAg的抑制。
培养HepG2 2.2.15细胞所用DMEM培养基为含10％胎牛血清、0.03％谷氨酰胺、G418 380μg/ml和卡那霉素50μg/ml的溶液。培养条件为37℃、5％CO2，2-3天换一次培养液，4-5天传代一次。N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物分别用DMSO配成母液，4℃保存，临用时用DMEM培养基配成所需浓度。
HepG2 2.2.15细胞接种于96孔板中的DMEM培养基中，分别加入N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物处理9天。第9天除去上清液后加入DMEM培养基，每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，37℃再培养4h，实验结束，弃掉上清液，每孔加入150μL DMSO溶解孔内生成的MTT-甲瓒，用酶标仪在490nm波长检测各孔吸光度值，对各孔细胞生成的甲瓒进行定量。与对照组(细胞存活率100％)进行比较，计算出各孔细胞存活率，以判断药物的细胞毒作用。
HepG22.2.15细胞以1×106/mL接种于96孔板的培养液中，培养24小时后分别加入不同浓度的各种N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物的DMSO溶液。设无血清培养基组为阴性对照组，拉米夫定组为阳性对照组。实验设计为时间依从性，加入N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物后每3天收集上清液一次，再加入含有N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物的DMEM培养基，共孵育9天。收集第9天上清液，用ELISA法检测HepG2 2.2.15细胞上清液中HBsAg和HBeAg。
表1化合物对HepG2 2.2.15细胞的细胞毒性作用和对HBsAg和HBeAg的抑制作用
实验结果表明，本发明的N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物对HBV表面抗原(HBsAg)和e抗原(HBeAg)都具有一定抑制作用，相同条件下的阳性对照药物拉米夫定的对HBsAg和HBeAg的抑制率分别为50.9％和45.2％，本发明中的化合物对HBsAg和HBeAg的抑制率最高可达91.7％和59.5％优于拉米夫定。由于本发明的新型N-苯基-4-苯基丁酰胺肟与核苷类似药物的结构不同，既具有显著的抑制HBV活性而且毒性低，有望进一步开发成为抗乙肝病毒的新药。

Claims (3)

1.具有抗乙肝病毒活性的N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物，其特征在于其结构为以下通式：
其中，R1代表CH3、OCH3、Cl；R2代表H、CH3、
2.根据权利要求1所述的具有抗乙肝病毒活性的N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物，其特征在于所述N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物分别具有以下的结构式：
第一种化合物
第二种化合物
第三种化合物
第四种化合物
第五种化合物
第六种化合物
第七种化合物
第八种化合物
第九种化合物
3.权利要求1所述N-苯基-4-苯基丁酰胺肟及其衍生物在制备抗乙肝病毒药物方面的应用。
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