CN106512003B - 一种可注射的肿瘤靶向性热敏前药及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种可注射的肿瘤靶向性热敏前药及其制备方法与应用，该前药由X‑Y‑Z描述：X为Z为含酮羰基或羧基的抗肿瘤药物或其盐；Y为A为‑(CH2)m‑NH‑，B为含两个以上羧基且含偶氮基团的间隔物，C为‑NH‑N＝或‑NH‑NH‑；X中N与A中‑(CH2)m‑相连；B中一羧基与A中‑NH‑相连；B中另外羧基中的一个与C中‑NH‑相连；C中‑N＝亚胺键由Z中酮羰基缩合形成或C中‑NH‑通过酰胺键与Z中羧基相连；m选自0～3之间的整数。该前药主要应用于热化疗领域，为热响应前药，可通过热响应机制使其在肿瘤部位定点释放，大大增加药物作用部位如的浓度，克服肿瘤的耐药性，减少化疗的毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种可注射的肿瘤靶向性热敏前药及其制备方法与应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
癌症严重危害着人类的生命健康，被认为是仅次于心脑血管的致人死亡的主要原因(China Cancer，2009，18，88-89)。在中国，癌症已成为疾病死因之首，发病率和死亡率还在攀升，癌症已成为非常重要的公共健康问题。由于难以早期发现，其治疗一直是医学领域的难点。目前广泛使用的许多化疗药物都存在难溶于水及在水中稳定性差等缺点，且化疗药物在抑制和杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞同样有杀伤作用，尤其是对增殖较为迅速的正常细胞，如骨髓造血细胞和胃肠道粘膜上皮细胞等。这是目前影响用药剂量、治疗效果和患者生活质量的严重问题(Ann.Surg.，1999，229，790-800)。因此，迫切需要开发新的治疗癌症的方式。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种可注射的肿瘤靶向性热敏前药，该前药应用于热化疗，配合肿瘤热疗可有效抑制肿瘤的生长，为癌症的治疗提供了一种新的方式。
本发明的另一目的在于提供所述可注射的肿瘤靶向性热敏前药的制备方法。
本发明的再一目的在于提供含所述可注射的肿瘤靶向性热敏前药的药物组合物。
本发明的再一目的在于提供所述可注射的肿瘤靶向性热敏前药及含其的组合物的应用。
为此，本发明一方面提供一种可注射的肿瘤靶向性热敏前药(马来酸酐‐药物键合物)，其中，该前药由以下通式描述：
X-Y-Z
X为
Z为含酮羰基或羧基的抗肿瘤药物或其盐；
Y为其中A为-(CH2)m-NH-，B为含两个以上羧基的且含偶氮基团的马来酸酐-药物间隔物，C为-NH-N＝或-NH-NH-；
X中的N与A中-(CH2)m-相连；
B中一羧基通过酰胺键与A中-NH-相连；
B中另外的羧基通过酰胺键与C中-NH-相连；
C中-N＝亚胺键由Z中的酮羰基缩合形成或C中-NH-通过酰胺键与Z中的羧基相连；
m选自0～3之间的整数。
优选地，m为1、2或3；更优选地，m为2。
优选地，B为含两个羧基的且含偶氮基团的马来酸酐-药物间隔物，B中一羧基通过酰胺键与A中-NH-相连；B中另一羧基通过酰胺键与C中-NH-相连。
本发明所述肿瘤靶向性热敏前药应用于热疗与化疗结合(即热化疗)抗肿瘤领域，其有效克服了现有技术中化疗药物难溶于水、在水中稳定性差及毒性大的缺陷。
本发明热敏前药具有X片段(为马来酸酐片段)，其能与白蛋白特异性结合，当将本发明热敏前药注射在体内后，其能与体内的白蛋白特异性结合，并靶向(肿瘤组织细胞膜表面富含gp60、gp30、gp18等白蛋白受体结合)蓄积到肿瘤部位，在肿瘤部位的给予一定的温度刺激下可从白蛋白释放并发挥药效杀死肿瘤。此类热响应机制可使该热敏前药在肿瘤部位定点释放，大大增加药物作用部位如细胞质和细胞核中的浓度，克服肿瘤的耐药性，减少化疗的毒副作用。该化合物具有生物相容性好的特点，其热敏感响应性能够实现药物的特异性释放，化合物发生断裂后，药物发挥抗肿瘤作用，白蛋白可自然降解，可降低体内载体的蓄积。本发明有助于推动热化学治疗的研究与发展，同时为癌症的临床诊断和治疗提供新理论和新方法。
实验研究表明本发明所述肿瘤靶向性热敏前药在正常温度及中温条件下对正常细胞无毒，而在中温条件下对肿瘤细胞存在明显的毒性，动物实验表明本发明所述肿瘤靶向性热敏前药结合热疗可显著抑制肿瘤的生长。
根据本发明的具体实施方式，在本发明所述肿瘤靶向性热敏前药中，B包括4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)或2,2'-偶氮双(N-(2-羧基乙基)-2-甲基丙脒)(2,2'-azobis(N-(2-carboxyethyl)-2-methylpropionamidine)等。
根据本发明的具体实施方式，在本发明所述可注射的肿瘤靶向性热敏前药中，Z包括阿霉素、表阿霉素、甲氨蝶呤、柔红霉素和去甲氧基柔红霉素或它们的盐等中的一种或多种；优选阿霉素。
优选地，本发明所述可注射的肿瘤靶向性热敏前药具有如下结构：
R1为
R2为H或羟基；
R3为H或-OCH3。
更优选地，所述前药具有如下结构：
另一方面，本发明提供肿瘤靶向性热敏前药的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(a)将含两个以上羧基的且含偶氮基团的马来酸酐-药物间隔物溶于有机溶剂中，加入活化羧基的活性试剂及稳定活化后羧酸的活化基团稳定剂进行反应；优选地，所述马来酸酐-药物间隔物、所述活性试剂与缩合剂的摩尔比为0.001～10:0.001～10:0.001～10，进一步优选0.1～5：0.1～5：0.1～10；
(b)将NH2-(CH2)m-NH2加入到步骤(a)反应后的反应液中进行反应以使NH2-(CH2)m-NH2中的一氨基与所述马来酸酐-药物间隔物中的一羧基通过酰胺键相连，并提纯；优选地，步骤(a)中所述马来酸酐-药物间隔物与所述NH2-(CH2)m-NH2的摩尔比为0.001～10:0.001～10，进一步优选0.1～10：0.1～10；
(c)将步骤(b)提纯后的化合物与马来酸酐加入乙酸中回流反应，回流过程中滴加乙酸酐，以使NH2-(CH2)m-NH2中另一氨基与马来酸酐缩合形成酰亚胺键，反应后提纯；优选地，步骤(a)中所述马来酸酐-药物间隔物与所述乙酸酐的摩尔比为0.001～10:0.001～10，进一步优选0.1～5：0.1～5；
(d)将步骤(c)所得化合物溶于有机溶剂中，并加入N-甲基吗啡啉，再先后滴加氯甲酸异丁酯、叔丁基咔唑盐，以使所述马来酸酐-药物间隔物中另外的羧基形成酰肼；优选地，步骤(a)中所述马来酸酐-药物间隔物、所述N-甲基吗啡啉、所述氯甲酸异丁酯与所述叔丁基咔唑盐的摩尔比为0.001～10:0.001～10:0.001～10:0.001～10，进一步优选0.1～5：0.1～5：0.1～5：0.1～5；
(e)以三氟乙酸盐处理步骤(d)所得化合物以成盐，并提纯；
(f)将步骤(e)所得化合物与含酮羰基或羧基的抗肿瘤药物中的酮羰基或羧基反应以形成亚胺键或酰胺键，后处理形成本发明所述可注射的肿瘤靶向性热敏前药。
步骤(a)的作用是活化马来酸酐-药物间隔物中的一个羧基，步骤(b)是使NH2-(CH2)m-NH2中的一氨基与所述马来酸酐-药物间隔物中的一羧基通过酰胺键相连；步骤(c)是使NH2-(CH2)m-NH2中另一氨基与马来酸酐缩合形成酰亚胺键；步骤(d)是使所述马来酸酐-药物间隔物中另外的羧基形成酰肼；步骤(e)是将肼成盐，步骤(f)是使肼中的氨基与抗肿瘤药物中的酮羰基形成亚胺或羧基形成酰胺。
本发明所述方法简便、反应条件温和、重现性好，可以实现规模化生产，具有非常重要的实用价值。
根据本发明的具体实施方式，在本发明所述方法中，步骤(a)中所述的活化基团稳定剂包括NHS和/或硫代-NHS(Sulfo-NHS)。
根据本发明的具体实施方式，在本发明所述方法中，步骤(a)中所述的活化剂包括EDC、DCC、DIC和CDI中的一种或多种。
在步骤(a)中还可加入适量的催化剂以加快羧酸的活化，例如吡啶等。步骤(d)中优选在极性非质子性溶剂中反应，例如四氢呋喃等，所述氯甲酸异丁酯与所述叔丁基咔唑盐优选以溶液的形式加入，例如溶解在四氢呋喃中形成的溶液。步骤(f)中还可加入适量的催化剂催化形成亚胺反应以及形成酰胺键的反应。步骤(a)～步骤(f)中的反应时间、反应温度可进一步优化。步骤(a)～步骤(f)优选在惰性环境下进行。本发明所述方法可通过控制马来酸酐、间隔物与抗肿瘤药物的比例，反应时间、试剂的浓度、反应的条件(加热温度、时间)，制备各种马来酸酐结合热敏药物。
优选地，本发明所述方法按如下步骤进行：
(i)准确称取0.001～10mmol含两个以上羧基的且含偶氮基团的马来酸酐-药物间隔物(例如4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸))，溶于0.1～100mL二甲基亚砜，再加入0.001～10mmol NHS和0.001～10mmol EDC及1～1000μL吡啶，氮气保护下室温反应0.5～48h；
(ii)将0.001～10mmol NH2-(CH2)m-NH2(例如乙二胺)加入步骤(i)的反应溶液中，氮气保护下室温避光反应0.5～48h，并提纯；
(iii)将步骤(ii)提纯后的化合物与0.001～10mmol马来酸酐)加入0.3～300mL冰醋酸回流2～72h后2～8h内将0.001～10mmol乙酸酐逐滴地加入到混合溶液中，继续回流0.5～72h，反应后提纯；
(iv)将步骤(iii)所得化合物溶于0.2～200mL四氢呋喃中，并在4～37℃通氮气搅拌的条件下与0.001～10mmol N-甲基吗啡啉混合，接着逐滴地加入溶解于0.1～10mL四氢呋喃的0.001～10mmol氯甲酸异丁酯；5～60min后，逐滴地加入溶解于0.1～100mL四氢呋喃的0.001-10mmol叔丁基咔唑盐，在4～37℃反应5～120min，接着在室温反应0.5～48h；通过蒸发干燥的方法去除溶剂，并加入乙酸乙酯和水并使其分层，接着加入稀盐酸，水和稀碳酸氢钠对有机层，进行进一步的清洗并，通过无水硫酸钠干燥，使溶剂蒸发；
(v)将步骤(iv)所得产物溶于0.1～100mL冰三氟醋酸中，并冰浴搅拌1～60min，在室温高真空的环境下去除酸，加入乙醚后搅拌分散生成结晶产物，并提纯；
(vi)将步骤(v)所得产物与0.001～10mmol含酮羰基或羧基的抗肿瘤药物(例如含酮羰基的阿霉素)溶于0.1～100mL甲醇中，然后加入0.1～10mL三氟醋酸催化该反应，并在室温避光搅拌0.5～48h；将反应后的产物在0～60℃减压的条件下浓缩到0.1～100mL，然后加入0.1～100mL乙腈并于0～60℃放置0.5～48h使产物结晶，并离心收集沉淀，采用体积比为0～1:0～20的甲醇和乙腈溶液清洗沉淀并真空干燥得到本发明所述可注射的肿瘤靶向性热敏前药。
当步骤(i)中使用4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸，步骤(ii)中使用乙二胺时，步骤(ii)所得产物为HOOCCH2CH2C(CH3)(CN)N＝NC(CH3)(CN)CH2CH2CONHCH2CH2NH2，步骤(iii)所得产物为C2H2(CO)2NCH2CH2NHCOCH2CH2C(CH3)(CN)N＝NC(CH3)(CN)CH2CH2COOH，步骤(iv)所得产物为C2H2(CO)2NCH2CH2NHCOCH2CH2C(CH3)(CN)N＝NC(CH3)(CN)CH2CH2CONHNH2，步骤(v)所得产物为C2H2(CO)2NCH2CH2NHCOCH2CH2C(CH3)(CN)N＝NC(CH3)(CN)CH2CH2CONHNH2.CF3COOH，当步骤(vi)以阿霉素为原料时，所得到的本发明所述可注射的肿瘤靶向性热敏前药如下所示：
再一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物含治疗有效量的本发明所述可注射的肿瘤靶向性热敏前药。
再一方面，本发明提供所述可注射的肿瘤靶向性热敏前药或所述药物组合物在制备用于治疗肿瘤的热化疗药物中的应用。
本发明所述可注射的热敏前药或含其的组合物应用于热化疗，在具体应用时，当将治疗有效量的热敏前药或药物组合物给予受体后，需辅助热疗以达到治疗目的，例如使用高频电磁波、超声波、热水浴等使组织加热，达到杀死癌细胞的温度，致使肿瘤组织变形坏死，继而使瘤体缩小或消除，在不损伤人体正常组织的情况下，以治疗恶性肿瘤。
根据本发明的具体实施方式，本发明所述肿瘤包括结肠癌、直肠癌、脑瘤、肺癌、表皮鳞癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肾细胞癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、皮肤癌、甲状腺癌、头颈癌、前列腺癌、神经胶质瘤及鼻咽癌中的一种或多种。
综上所述，本发明主要提供了一种可注射的肿瘤靶向性热敏前药，该前药主要应用于热化疗领域，该类前药为热响应前药，其可通过热响应机制可使马来酸酐-药物键合物在肿瘤部位定点释放，大大增加药物作用部位如细胞质和细胞核中的浓度，克服肿瘤的耐药性，减少化疗的毒副作用。本发明有助于推动热化学治疗的研究与发展，同时为癌症的临床诊断和治疗提供新理论和新方法。
附图说明
图1为实施例6所得到的细胞毒性图；
图2为实施例7所得到的细胞毒性图；
图3为实施例7所得肿瘤生长曲线图；
图4为马来酸酐-阿霉素键合物与阿霉素本身在水溶液中的溶解性测试实验结果图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现结合具体实施例对本发明的技术方案进行以下详细说明，应理解这些实例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中，各原始试剂材料均可商购获得，未注明具体条件的实验方法为所属领域熟知的常规方法和常规条件，或按照仪器制造商所建议的条件。
实施例1
(1)准确称取0.00028g(0.001mmol)4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)，将其溶于0.1mL二甲基亚砜，再加入0.00012g(0.001mmol)NHS和0.00019g(0.001mmol)EDC及1μL吡啶，氮气保护下室温反应0.5h。
(2)将0.0000601g(0.001mmol)乙二胺加入上述反应溶液中，氮气保护下室温避光反应0.5h。
(3)采用过硅胶柱色谱分离的方法对产物进行提纯并真空干燥。
(4)在步骤(3)干燥后的产物与0.000098g(0.001mmol)马来酸酐中加入0.3mL冰醋酸回流2h，0.000102g(0.001mmol)乙酸酐逐滴地加入到这个混合溶液中2h，继续回流0.5h。在10℃真空的环境下去除乙酸酐并形成一种固化的糖浆。并采用过硅胶柱色谱分离的方法进行提纯。
(5)将步骤(4)所得产物溶于0.2mL四氢呋喃中，并在4℃通氮气搅拌的条件下与0.000101g(0.001mmol)N-甲基吗啡啉混合，接着逐滴地加入溶解于0.1mL四氢呋喃的0.000136g(0.001mmol)氯甲酸异丁酯，5min后，逐滴地加入溶解于0.1mL四氢呋喃的0.000132g(0.001mmol)叔丁基咔唑盐，在4℃反应5min，接着在室温反应0.5h。通过蒸发干燥的方法去除溶剂，并加入乙酸乙酯和水并使其分层。接着加入稀盐酸、水和稀碳酸氢钠对有机层进行进一步的清洗并通过无水硫酸钠方法干燥，使溶剂蒸发得该步产物。
(6)将步骤(4)所得产物溶于0.1mL冰三氟醋酸中，并冰浴搅拌1min。在室温高真空的环境下去除酸，加入乙醚后搅拌分散生成结晶产物。采用过硅胶柱色谱分离的方法进行提纯产物。
(7)将步骤(6)所得产物和0.00054g(0.001mmol)盐酸阿霉素溶于0.1mL甲醇中，然后加入0.1mL三氟醋酸去催化，在室温避光搅拌0.5h。该混合物在0～60℃减压的条件下浓缩到0.1mL。然后加入0.1mL乙腈并0℃放置0.5～48h使产物结晶，并离心收集沉淀。采用体积比为1:10的甲醇和乙腈混合溶液清洗沉淀并真空干燥得到产物。
实施例2
(1)准确称取0.028g(0.1mmol)4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)，将其溶于10mL二甲基亚砜，再加入0.012g(0.1mmol)NHS和0.038g(0.2mmol)EDC及100μL吡啶，氮气保护下室温反应24h。
(2)将0.00601g(0.1mmol)乙二胺加入上述反应溶液中，氮气保护下室温避光反应0.5h。
(3)采用过硅胶柱色谱分离的方法对产物进行提纯并真空干燥。
(4)在步骤(3)干燥后的产物与0.0098g(0.1mmol)马来酸酐中加入30mL冰醋酸回流8h，0.0102g(0.1mmol)乙酸酐逐滴地加入到这个混合溶液中1h，继续回流4h。在40℃真空的环境下去除乙酸酐并形成一种固化的糖浆。并采用过硅胶柱色谱分离的方法进行提纯。
(5)将步骤(4)所得产物溶于20mL四氢呋喃中，并在4℃通氮气搅拌的条件下与0.0101g(0.1mmol)N-甲基吗啡啉混合，接着逐滴地加入溶解于10mL四氢呋喃的0.0136g(0.1mmol)氯甲酸异丁酯，30min后，逐滴地加入溶解于10mL四氢呋喃的0.0132g(0.1mmol)叔丁基咔唑盐，在4℃反应5min，接着在室温反应2h。通过蒸发干燥的方法去除溶剂，并加入乙酸乙酯和水并使其分层。接着加入稀盐酸、水和稀碳酸氢钠对有机层进行进一步的清洗并通过无水硫酸钠方法干燥，使溶剂蒸发得该步产物。
(6)将步骤(4)所得产物溶于10mL冰三氟醋酸中，并冰浴搅拌5min。在室温高真空的环境下去除酸，加入乙醚后搅拌分散生成结晶产物。采用过硅胶柱色谱分离的方法进行提纯产物。
(7)将步骤(6)所得产物和0.054g(0.1mmol)盐酸阿霉素溶于10mL甲醇中，然后加入10mL三氟醋酸去催化，在室温避光搅拌10h。该混合物在30℃减压的条件下浓缩到10mL。然后加入10mL乙腈并30℃放置0.5～48h使产物结晶，并离心收集沉淀。采用体积比为1:10的甲醇和乙腈混合溶液清洗沉淀并真空干燥得到产物。
实施例3
(1)准确称取2.8g(10mmol)4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)，将其溶于100mL二甲基亚砜，再加入1.2g(10mmol)NHS和1.9g(10mmol)EDC及1000μL吡啶，氮气保护下室温反应48h。
(2)将0.601g(10mmol)乙二胺加入上述反应溶液中，氮气保护下室温避光反应48h。
(3)采用过硅胶柱色谱分离的方法对产物进行提纯并真空干燥。
(4)在步骤(3)干燥后的产物与0.98g(10mmol)马来酸酐中加入300mL冰醋酸回流72h，1.02g(10mmol)乙酸酐逐滴地加入到这个混合溶液中8h，继续回流72h。在80℃真空的环境下去除乙酸酐并形成一种固化的糖浆。并采用过硅胶柱色谱分离的方法进行提纯。
(5)将步骤(4)所得产物溶于200mL四氢呋喃中，并在4℃通氮气搅拌的条件下与1.01g(10mmol)N-甲基吗啡啉混合，接着逐滴地加入溶解于10mL四氢呋喃的1.36g(10mmol)氯甲酸异丁酯，5min后，逐滴地加入溶解于100mL四氢呋喃的1.32g(10mmol)叔丁基咔唑盐，在4℃反应120min，接着在室温反应48h。通过蒸发干燥的方法去除溶剂，并加入乙酸乙酯和水并使其分层。接着加入稀盐酸、水和稀碳酸氢钠对有机层进行进一步的清洗并通过无水硫酸钠方法干燥，使溶剂蒸发得该步产物。
(6)将步骤(4)所得产物溶于100mL冰三氟醋酸中，并冰浴搅拌60min。在室温高真空的环境下去除酸，加入乙醚后搅拌分散生成结晶产物。采用过硅胶柱色谱分离的方法进行提纯产物。
(7)将步骤(6)所得产物和5.4g(10mmol)盐酸阿霉素溶于100mL甲醇中，然后加入10mL三氟醋酸去催化，在室温避光搅拌48h。该混合物在60℃减压的条件下浓缩到100mL。然后加入100mL乙腈并60℃放置48h使产物结晶，并离心收集沉淀。采用体积比为1:10的甲醇和乙腈混合溶液清洗沉淀并真空干燥得到产物。
实施例4
(1)准确称取0.028g(0.1mmol)4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)，将其溶于10mL二甲基亚砜，再加入0.012g(0.1mmol)NHS和0.038g(0.2mmol)EDC及100μL吡啶，氮气保护下室温反应24h。
(2)将0.00601g(0.1mmol)乙二胺加入上述反应溶液中，氮气保护下室温避光反应0.5h。
(3)采用过硅胶柱色谱分离的方法对产物进行提纯并真空干燥。
(4)在步骤(3)干燥后的产物与0.0098g(0.1mmol)马来酸酐中加入30mL冰醋酸回流8h，0.0102g(0.1mmol)乙酸酐逐滴地加入到这个混合溶液中1h，继续回流4h。在40℃真空的环境下去除乙酸酐并形成一种固化的糖浆。并采用过硅胶柱色谱分离的方法进行提纯。
(5)将步骤(4)所得产物溶于20mL四氢呋喃中，并在4℃通氮气搅拌的条件下与0.0101g(0.1mmol)N-甲基吗啡啉混合，接着逐滴地加入溶解于10mL四氢呋喃的0.0136g(0.1mmol)氯甲酸异丁酯，30min后，逐滴地加入溶解于10mL四氢呋喃的0.0132g(0.1mmol)叔丁基咔唑盐，在4℃反应5min，接着在室温反应2h。通过蒸发干燥的方法去除溶剂，并加入乙酸乙酯和水并使其分层。接着加入稀盐酸、水和稀碳酸氢钠对有机层进行进一步的清洗并通过无水硫酸钠方法干燥，使溶剂蒸发得该步产物。
(6)将步骤(4)所得产物溶于10mL冰三氟醋酸中，并冰浴搅拌5min。在室温高真空的环境下去除酸，加入乙醚后搅拌分散生成结晶产物。采用过硅胶柱色谱分离的方法进行提纯产物。
(7)将步骤(6)所得产物和0.0564g(0.1mmol)柔红霉素溶于10mL甲醇中，然后加入10mL三氟醋酸去催化，在室温避光搅拌10h，所得混合物在30℃减压的条件下浓缩到10mL。然后加入10mL乙腈并30℃放置0.5～48h使产物结晶，并离心收集沉淀。采用体积比为1:10的甲醇和乙腈混合溶液清洗沉淀并真空干燥得到产物。
实施例5
(1)准确称取0.028g(0.1mmol)4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)，将其溶于10mL二甲基亚砜，再加入0.012g(0.1mmol)NHS和0.038g(0.2mmol)EDC及100μL吡啶，氮气保护下室温反应24h。
(2)将0.00601g(0.1mmol)乙二胺加入上述反应溶液中，氮气保护下室温避光反应0.5h。
(3)采用过硅胶柱色谱分离的方法对产物进行提纯并真空干燥。
(4)在步骤(3)干燥后的产物与0.0098g(0.1mmol)马来酸酐中加入30mL冰醋酸回流8h，0.0102g(0.1mmol)乙酸酐逐滴地加入到这个混合溶液中1h，继续回流4h。在40℃真空的环境下去除乙酸酐并形成一种固化的糖浆。并采用过硅胶柱色谱分离的方法进行提纯。
(5)将步骤(4)所得产物溶于20mL四氢呋喃中，并在4℃通氮气搅拌的条件下与0.0101g(0.1mmol)N-甲基吗啡啉混合，接着逐滴地加入溶解于10mL四氢呋喃的0.0136g(0.1mmol)氯甲酸异丁酯，30min后，逐滴地加入溶解于10mL四氢呋喃的0.0132g(0.1mmol)叔丁基咔唑盐，在4℃反应5min，接着在室温反应2h。通过蒸发干燥的方法去除溶剂，并加入乙酸乙酯和水并使其分层。接着加入稀盐酸、水和稀碳酸氢钠对有机层进行进一步的清洗并通过无水硫酸钠方法干燥，使溶剂蒸发得该步产物。
(6)将步骤(4)所得产物溶于10mL冰三氟醋酸中，并冰浴搅拌5min。在室温高真空的环境下去除酸，加入乙醚后搅拌分散生成结晶产物。采用过硅胶柱色谱分离的方法进行提纯产物。
(7)将步骤(6)所得产物和0.0454g g(0.1mmol)甲氨蝶呤溶于10mL甲醇中，然后加入10mL三氟醋酸去催化，在室温避光搅拌24h，所得混合物在30℃减压的条件下浓缩到10mL。然后加入10mL乙腈并30℃放置24h使产物结晶，并离心收集沉淀。采用体积比为1:10的甲醇和乙腈混合溶液清洗沉淀并真空干燥得到产物。
实施例6：比较马来酸酐-阿霉素键合物对两株脑胶质瘤细胞C6，U87和内皮细胞bEnd.3的细胞毒性作用。
本实施例使用的C6，U87，bEnd.3皆属于脑胶质瘤研究中常用细胞株，均能通过市场购买获得。将实施例2获得的马来酸酐-阿霉素键合物用DMEM培养基等比例稀释成适当浓度，采用噻唑蓝(MTT)快速比色法测定马来酸酐-阿霉素键合物对C6，U87，bEnd.3的细胞毒性作用。
将对数生长期的C6，U87，bEnd.3细胞以1～5×104个/孔加入96孔板中，过夜培养至贴壁，然后分别用含有相应浓度的马来酸酐-阿霉素键合物DMEM培养基在37℃培养48h，每孔加入20μl MTT(5mg/ml)，37℃，5％CO2及饱和湿度的培养箱中孵育4h，吸出培养基，加入150μl DMSO，10min后490nm酶标仪检测，并绘制细胞毒性图，所得结果如图1所示，从图1中可以看到明显对细胞的无明显杀伤作用，证明马来酸酐-阿霉素键合物在正常温度下对细胞无毒。
实施例7：马来酸酐-阿霉素键合物与热疗联合作用。
本实施例使用的C6，U87，bEnd.3皆属于脑胶质瘤研究中常用细胞株，均能通过市场购买获得。将实施例2获得的马来酸酐-阿霉素键合物用DMEM培养基等比例稀释成适当浓度，采用噻唑蓝(MTT)快速比色法测定阿霉素对C6，U87，bEnd.3的细胞毒性作用。
将对数生长期的C6，U87，bEnd.3细胞以1～5×104个/孔加入96孔板中，过夜培养至贴壁，然后分别用含有相应浓度的马来酸酐-阿霉素键合物DMEM培养基于37℃培养47h42℃培养1h，每孔加入20μl MTT(5mg/ml)，37℃，5％CO2及饱和湿度的培养箱中孵育4h，吸出培养基，加入150μl的DMSO，10min后490nm酶标仪检测，并绘制细胞毒性图，所得结果如图2所示，对比图1及图2可以看出马来酸酐-阿霉素键合物对C6，U87细胞的有明显杀伤作用，对bEnd.3细胞的无明显杀伤作用，证明白蛋白-阿霉素键合物在中温条件下对正常无毒，而对肿瘤细胞存在明显的毒性。
实施例8
本实施例动物肿瘤模型热化疗联合治疗实验的具体方案：24只6～8周裸鼠(Balb/c)，6只一组，共分4个实验组脑胶质瘤进行实体肿瘤的建模，4个实验组分别为：生理盐水组(阴性对照)；聚焦超声组(温度控制在42℃，20min)；马来酸酐-阿霉素键合物组；马来酸酐-阿霉素键合物和聚焦超声组(温度控制在42℃，20min)。在肿瘤模型长至50mm3后，将实施例2获得的马来酸酐-阿霉素键合物溶液按每Kg老鼠2mg的用量通过尾静脉注射到小鼠体内，采用聚焦超声选择性对小鼠肿瘤组织进行超声，观察肿瘤生长状况并绘制肿瘤生长曲线，所得结果如图3所示，从图3中可以看出马来酸酐-阿霉素键合物和聚焦超声组较其他组可显著抑制肿瘤生长。
配制0.1mg/ml(以阿霉素的量计算)的阿霉素和马来酸酐-阿霉素键合物(实施例3)的PBS7.4的水溶液，于24小时候用照相机对这两种溶液进行拍照，所得结果如图4所述，从图4中可以看出阿霉素发生了沉淀，而马来酸酐-阿霉素键合物在水中的呈透明状，溶解性显著提高。
最后说明的是：以上实施例仅用于说明本发明的实施过程和特点，而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，均应涵盖在本发明的保护范围当中。
Claims (21)
1.一种可注射的肿瘤靶向性热敏前药，其中，该前药由以下通式描述：
X-Y-Z；
X为
Z为含酮羰基或羧基的抗肿瘤药物或其盐；
Y为其中A为-(CH2)m-NH-，B为4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)或2,2'-偶氮双(N-(2-羧基乙基)-2-甲基丙脒)，C为-NH-N＝或-NH-NH-；
X中的N与A中-(CH2)m-相连；
B中一羧基通过酰胺键与A中-NH-相连；
B中另外的羧基中的一个通过酰胺键与C中-NH-相连；
C中-N＝亚胺键由Z中的酮羰基缩合形成或C中-NH-通过酰胺键Z中的羧基相连；
m选自0～3之间的整数。
2.根据权利要求1所述的可注射的肿瘤靶向性热敏前药，其中，m为1、2或3。
3.根据权利要求1所述的可注射的肿瘤靶向性热敏前药，其中，m为2。
4.根据权利要求1所述的可注射的肿瘤靶向性热敏前药，其中，Z包括阿霉素、表阿霉素、甲氨蝶呤、柔红霉素和去甲氧基柔红霉素或它们的盐中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的可注射的肿瘤靶向性热敏前药，其中，Z为阿霉素。
6.根据权利要求1所述的可注射的肿瘤靶向性热敏前药，其中，该热敏前药具有如下结构：
R1为
R2为H或羟基；
R3为H或-OCH3。
7.根据权利要求1所述的可注射的肿瘤靶向性热敏前药，其中，该热敏前药具有如下结构：
8.权利要求1～7中任一项所述的可注射的肿瘤靶向性热敏前药的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(a)将含两个以上羧基的且含偶氮基团的马来酸酐-药物间隔物溶于有机溶剂中，加入活化羧基的活性试剂及稳定活化后羧酸的活化基团稳定剂进行反应；
(b)将NH2-(CH2)m-NH2加入到步骤(a)反应后的反应液中进行反应以使NH2-(CH2)m-NH2中的一氨基与所述马来酸酐-药物间隔物中的一羧基通过酰胺键相连，并提纯；(c)将步骤(b)提纯后的化合物与马来酸酐加入乙酸中回流反应，回流过程中滴加乙酸酐，以使NH2-(CH2)m-NH2中另一氨基与马来酸酐缩合形成酰亚胺键，反应后提纯；
(d)将步骤(c)所得化合物溶于有机溶剂中，并加入N-甲基吗啡啉，再先后滴加氯甲酸异丁酯、叔丁基咔唑盐，以使所述马来酸酐-药物间隔物中另外的羧基形成酰肼；
(e)以三氟乙酸盐处理步骤(d)所得化合物以成盐，并提纯；
(f)将步骤(e)所得化合物与含酮羰基或羧基的抗肿瘤药物中的酮羰基或羧基反应以形成亚胺键或酰胺键，后处理形成所述可注射的肿瘤靶向性热敏前药。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，在步骤(a)中，所述马来酸酐-药物间隔物、所述活性试剂与缩合剂的摩尔比为0.001～10:0.001～10:0.001～10。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其中，在步骤(a)中，所述马来酸酐-药物间隔物、所述活性试剂与缩合剂的摩尔比为0.1～5：0.1～5：0.1～10。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其中，在步骤(b)中，步骤(a)中所述马来酸酐-药物间隔物与所述NH2-(CH2)m-NH2的摩尔比为0.001～10:0.001～10。
12.根据权利要求8所述的制备方法，其中，在步骤(b)中，步骤(a)中所述马来酸酐-药物间隔物与所述NH2-(CH2)m-NH2的摩尔比为0.1～10：0.1～10。
13.根据权利要求8所述的制备方法，其中，在步骤(c)中，步骤(a)中所述马来酸酐-药物间隔物与所述乙酸酐的摩尔比为0.001～10:0.001～10。
14.根据权利要求8所述的制备方法，其中，在步骤(c)中，步骤(a)中所述马来酸酐-药物间隔物与所述乙酸酐的摩尔比为0.1～5：0.1～5。
15.根据权利要求8所述的制备方法，其中，在步骤(d)中，步骤(a)中所述马来酸酐-药物间隔物、所述N-甲基吗啡啉、所述氯甲酸异丁酯与所述叔丁基咔唑盐的摩尔比为0.001～10:0.001～10:0.001～10:0.001～10。
16.根据权利要求8所述的制备方法，其中，在步骤(d)中，步骤(a)中所述马来酸酐-药物间隔物、所述N-甲基吗啡啉、所述氯甲酸异丁酯与所述叔丁基咔唑盐的摩尔比为0.1～5：0.1～5：0.1～5：0.1～5。
17.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤(a)中所述的活化基团稳定剂包括NHS和/或硫代NHS。
18.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤(a)中所述的活性试剂包括EDC、DCC、DIC和CDI中的一种或多种。
19.一种药物组合物，其含治疗有效量的权利要求1～7中任一项所述的可注射肿瘤靶向性热敏前药。
20.权利要求1～7中任一项所述的可注射肿瘤靶向性热敏前药或权利要求19中所述药物组合物在制备用于治疗肿瘤的热化疗药物中的应用。
21.根据权利要求20所述的应用，其中，所述肿瘤包括结肠癌、直肠癌、脑瘤、肺癌、表皮鳞癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肾细胞癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、皮肤癌、甲状腺癌、头颈癌、前列腺癌、神经胶质瘤及鼻咽癌中的一种或多种。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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Effective date of registration: 20200226 Address after: No.71, Dongpeng Avenue, Dongqu, economic and Technological Development Zone, Luogang District, Guangzhou City, Guangdong Province Patentee after: GUANGZHOU CONSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 1068 No. 518055 Guangdong city in Shenzhen Province, Nanshan District City Xili University School Avenue Patentee before: SHENZHEN INSTITUTES OF ADVANCED TECHNOLOGY |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
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Denomination of invention: An injectable tumor targeted thermosensitive prodrug and its preparation method and Application Effective date of registration: 20210806 Granted publication date: 20190712 Pledgee: China Co. truction Bank Corp Guangzhou economic and Technological Development Zone sub branch Pledgor: GUANGZHOU CONSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980007376 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230129 Granted publication date: 20190712 Pledgee: China Co. truction Bank Corp Guangzhou economic and Technological Development Zone sub branch Pledgor: GUANGZHOU CONSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980007376 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: An injectable tumor-targeted thermosensitive prodrug and its preparation method and application Effective date of registration: 20230203 Granted publication date: 20190712 Pledgee: China Construction Bank Corporation Guangzhou Development Zone Branch Pledgor: GUANGZHOU CONSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980031974 |