CN106491612A - 一种无定型他达那非与药用辅料的固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种他达那非与药用辅料的固体分散体及其制造方法，其包含他达那非与药用辅料，两者的重量比为1:0.1~100，其中，他达那非为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰后无他达那非的晶体的特征峰。本发明的他达那非和药用辅料的固体分散体稳定性及分散性良好，增加了他达那非的溶出度，更有利于提高药物制剂的生物利用度和机体对药物的吸收，在加速试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明的无定型固体分散体的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。

Description

一种无定型他达那非与药用辅料的固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种他达那非与药用辅料的固体分散体及其制备方法。

背景技术

他达那非（Tadalafil），化学名为(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，商品名为西力士（Calais），由美国礼来公司开发，并于2008年1月在美国上市，用于治疗男性勃起功能障碍。

他达那非存在多晶型现象。专利CN1045777公开了一种他达那非的白色针状结晶，即Form I。专利WO2006/049986公开了他达那非的晶型Form A、Form B和无定型。专利WO2006/050458公开了他达那非的晶型Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ。虽然，已有多种他达那非的固体形式被公开，但专利WO2001/008688指出他达那非是一种难溶性药物，必须将所得到的晶型Form I进行进一步的粉碎，以增加原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度。该专利指出，需要将晶型药物粉末或无定型药物粉末制成粒径分布d90等于40微米的微粒，即90%以上的颗粒小于40微米，才能有较好的治疗效果。

药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。

药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。无定型态药物不仅可以广泛应用于药物制剂中，而且可以通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物。

由于他达那非在生物利用度方面的不足和无定型药物活性成分在药物制剂方面的良好的应用前景，寻找新的无定型他达那非及其制备方法就显得十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种他达那非与药用辅料的固体分散体及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的他达那非与药用辅料的固体分散体，增加了他达那非的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种他达那非与药用辅料的固体分散体，该固体分散体包含他达那非与药用辅料，两者的重量比为1:0.1~100，其中，所述的他达那非为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非的晶体的特征峰。

进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。

优选地，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。

本发明的他达那非与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

1) 将他达那非和药用辅料混合，加热至药用辅料熔融；其中，他达那非与药用辅料的重量比为1:0.1~100；

2) 混合均匀后冷却，将混合物粉碎，得到无定型态的他达那非与药用辅料的固体分散体。

进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。

优选地，步骤1）中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。

本发明提供另一种他达那非与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

1) 将他达那非和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50~150℃，形成含他达那非和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，他达那非与溶剂的重量比为0.001~100:1，他达那非与药用辅料的重量比为1:0.1~100；

2) 除去步骤1）得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的他达那非与药用辅料的固体分散体。

进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。

优选地，步骤1）中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。

又，步骤1）所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2）除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。

本发明中的固体分散体是指混合物、复合物、共聚物、共沉淀物、共晶、固体分散体、溶剂合物和水合物。

本发明的他达那非与药用辅料的固体分散体，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰无他达那非结晶态的特征峰，表明他达那非为无定型状态。现有技术中一般使用他达那非的结晶态，未见其无定型态的报道。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而本发明的他达那非为无定型态，分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高他达那非的生物利用度。

本发明将他达那非和药用辅料混合均匀后，使用“固体分散剂”法，通过药用辅料的多聚体网状结构将药物分子阻隔，不仅可以抑制结晶的发生使药物分子保无定型状态；同时可使药物分子呈高度分散状态，无需进一步粉碎就可以使药物分子形成颗粒度极小的微粒。本发明采用应用广泛、价格低廉、溶解性好的药用辅料，这些药用辅料与他达那非混合，配合蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥和热熔挤出等技术可以得到他达那非的无定型形式，增加本发明他达那非的固体分散体中的他达那非的无定型态的稳定性。

本发明选用在药学上应用广泛的、价格低廉的辅料，得到他达那非与药用辅料的固体分散体，易于开发制剂配方，本发明的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1) 本发明制备的无定型他达那非与药用辅料的固体分散体具有高度分散性及稳定性，药物分子在固体分散体中形成颗粒度极小的微粒，在制成固体制剂后，经过崩解可使药物粒子的分散程度更好，分散及溶出速度更快，有利于药物的吸收。因此，无定型状态药物的溶出度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。

2) 本发明无定型状态的他达那非与药用辅料的固体分散体的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

3) 本发明制备的无定型状态的他达那非与药用辅料的固体分散体在加速试验条件下（40±2℃，湿度75%±5%），能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。因此，本发明将会有广阔的应用前景。

附图说明

图1为本发明实施例1的无定型他达那非和聚维酮K30的固体分散体的X-射线粉末衍射图。

图2为本发明实施例12的无定型他达那非和聚丙烯酸树脂L100的固体分散体的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

本发明所述的X-射线粉末衍射图在Ultima IV X-射线衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：

X-射线粉末参数：Cu-Kα

Kα（）：1.5418

电压：40千伏

电流：40毫安

发散狭缝：自动

扫描模式：连续

扫描范围：自2.0至60.0度

取样步长：0.0200度

扫描速率：60度/分钟

实施例1

将他达那非（50毫克）和聚维酮K30（100毫克）溶于甲醇（600微升）中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液迅速降温到-10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型他达那非与聚维酮K30的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图如图1所示，X-射线粉末衍射图中扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例2

将他达那非（50毫克）和聚乙二醇4000（200毫克）溶于乙醇（600微升）和水（600微升）中，在-40℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，得到无定型他达那非与聚乙二醇4000的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例3

将他达那非（5克）和聚乙二醇8000（10克）加入甲醇（300毫升）和水（300毫升）中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液用JISL微型喷雾干燥机LSD-48干燥，维持进口温度60℃、出口温度50℃，收集出口物料，得到白色固体，进一步真空干燥得到无定型他达那非与聚乙二醇8000的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例4

将他达那非（1克）和羟丙甲基纤维素E50（0.2克）加到水（10毫升）中，加热到40℃搅拌溶清。将上述溶液冷冻干燥，得到白色固体，即无定型他达那非与羟丙甲基纤维素E50的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例5

将他达那非（1克）和聚乙二醇8000（10克）加热到熔融，搅拌下迅速冷却到室温，得到白色固体。将上述固体粉碎，得到白色粉末状固体，即无定型他达那非与聚乙二醇8000的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例6

将他达那非（1克）、四氢呋喃（0.1克）和聚乙二醇10000（100克）加热到240℃，混合均匀，迅速冷却到室温，得到白色固体。将上述固体粉碎，得到白色粉末状固体，即无定型他达那非与聚乙二醇10000的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例7

将他达那非（1克）、四氢呋喃（10克）、乙醇（20克）和脂质体（4克）的混合物加热到90℃，搅拌下混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，冷却到室温得到白色固体，即无定型他达那非与脂质体的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例8

将他达那非（1克）、甲醇（20克）和甲基丙烯酸共聚物A型（4克）的混合物加热到50℃，搅拌下溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型他达那非与甲基丙烯酸共聚物A型的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例9

将他达那非（1克）、乙醇（20克）、四氢呋喃（10克）和乙基纤维素（2克）的混合物加热到30℃，搅拌下混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型他达那非与乙基纤维素的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例10

将他达那非（1克）、甲醇（20克）和羟丙基纤维素SSL（4克）的混合物加热到30℃，搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型他达那非与羟丙基纤维素SSL的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例11

将他达那非（1克）、甲醇（20克）、水（10克）和聚醋酸乙烯（4克）的混合物加热到30℃，搅拌下溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型他达那非与聚醋酸乙烯的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例12

将他达那非（50毫克）和聚丙烯酸树脂Eudragit L100（100毫克）加入到甲醇（750微升），室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型他达那非与聚丙烯酸树脂Eudragit L100的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图如图2所示，X-射线粉末衍射图中扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例13

将他达那非（50毫克）和聚丙烯酸树脂Eudragit S100（5毫克）加入到甲醇（4毫升）和乙酸乙酯（1毫升），-30℃下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型他达那非与聚丙烯酸树脂Eudragit S100的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例14

将他达那非（50毫克）和聚羧乙烯Carbomer 940（50毫克）加入到甲醇（4毫升）和四氢呋喃（1毫升），-30℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型他达那非与聚羧乙烯Carbomer 940的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例15

将他达那非（50毫克）和预胶化淀粉Pharma-Gel（100毫克）加入到甲醇（4毫升）和水（1毫升），室温下混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型他达那非与Pharma-Gel预胶化淀粉的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例16

将他达那非（50毫克）和高支链交联淀粉（50毫克）加入到甲醇（4毫升）和水（1毫升），室温下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型他达那非与高支链交联淀粉的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例17

将他达那非（50毫克）和羧甲基纤维素钠SCMC（500毫克）加入到水（5毫升）和二甲基亚砜（5毫升），室温下搅拌溶清。将上述溶液迅速降温到-20℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型他达那非与羧甲基纤维素钠SCMC的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例18

将他达那非（50毫克）和几丁聚糖（500毫克）加入到乙醇（5毫升），室温下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型他达那非与几丁聚糖的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例19

将他达那非（50毫克）和羧甲基淀粉钠Explotab（500毫克）加入到乙醇（5毫升），室温下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型他达那非与羧甲基淀粉钠Explotab的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例20

将他达那非（50毫克）和藻酸盐E401（500毫克）加入到乙醇（5毫升），室温下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型他达那非与藻酸盐E401的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例21

将他达那非（50毫克）和羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯Agucoat CPD（5克）悬浮于甲醇（30毫升），加热到50℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型他达那非与羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯Agucoat CPD的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例22

将他达那非（50毫克）和卡拉胶E407（500毫克）加入到甲醇（30毫升），加热到50℃搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型他达那非与卡拉胶E407的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例23

将他达那非（50毫克）和壳聚糖（5克）加入到甲醇（50毫升），加热到50℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型他达那非与壳聚糖的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例24

将他达那非（30毫克）和聚丙烯酸树脂 Eudragit E100（30毫克）溶于乙醇（600微升）、四氢呋喃（900微升）和N,N-二甲基甲酰胺（600微升）中，加热到50℃搅拌溶清，将上述溶液降温到-10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型他达那非与聚丙烯酸树脂 Eudragit E100的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例25

将他达那非（30毫克）和胶原蛋白Peptan（300毫克）溶于乙醇（600微升）、四氢呋喃（900微升）和乙腈（600微升）中，加热到50℃搅拌溶清。将上述溶液降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型他达那非与胶原蛋白Peptan的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例26

将他达那非（30毫克）和树胶Galactosol（300毫克）溶于乙醇（600微升）和四氢呋喃（900微升）中，加热到50℃搅拌溶清。将上述溶液降温到-10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型他达那非与树胶Galactosol的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例27

将他达那非（30毫克）和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP（30毫克）加入到乙醇（750微升）和水（750微升），加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型他达那非与羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例28

将他达那非（30毫克）和羧基乙酸内酯（300毫克）加入到乙醇（750微升）和水（750微升），加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂，得到棕色固体，即无定型他达那非与羧基乙酸内酯的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例29

将他达那非（30毫克）和糊精Maltrin M100（300毫克）加入到乙醇（750微升）和水（750微升），加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型他达那非与糊精Maltrin M100的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例30

将他达那非（30毫克）和羧甲基纤维素钠SCMS（3毫克）加入到水（30毫升），加热到100℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型他达那非与羧甲基纤维素钠SCMC的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例31

将他达那非（30毫克）和β-环糊精（30毫克）加入到甲醇（300微升）和水（300微升），室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型他达那非二与β-环糊精的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例32

将他达那非（30毫克）和羧甲基纤维素钠SCMC（30毫克）加入到甲醇（300微升）和水（60微升），60℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型他达那非与羧甲基纤维素钠SCMC的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例33

将他达那非（5毫克）和聚环氧乙烷Polyox WSR301（60毫克）加入到甲醇（300微升）和水（60微升），60℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型他达那非与聚环氧乙烷Polyox WSR301的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例34

将他达那非（30毫克）和聚乙烯醇EG-40（60毫克）加入到甲醇（300微升）和水（60微升），60℃下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型他达那非与聚乙烯醇EG-40的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例35

将他达那非（50毫克）和羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯Agoat MG（2克）加入到乙醇（10毫升）和水（2毫升），80℃下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型他达那非与羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯Agoat MG的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例36

将他达那非（50毫克）和羧甲基乙基纤维素（2克）加入到乙醇（10毫升）和水（1毫升），80℃下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型他达那非与羧甲基乙基纤维素的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶型的特征峰。

实施例37：无定型他达那非与聚维酮K30固体分散体的影响因素试验

材料：实施例1所得无定型他达那非与聚维酮K30的固体分散体

表1：

表1说明：无定型他达那非与聚维酮K30固体分散体在高温、高湿条件下，放置10天，有关物质无显著改变，无他达那非结晶析出。

实施例38：无定型他达那非与聚维酮K30固体分散体的加速试验

材料：实施例1所得无定型他达那非与聚维酮K30的固体分散体

实验条件：温度40 ^oC±2^oC，湿度75%±5%

表2：

表2说明：无定型他达那非与聚维酮K30固体分散体在加速试验条件下，放置6个月，有关物质无显著改变，无他达那非结晶析出。

本发明的无定型他达那非与药用辅料的固体分散体，其溶出度明显增加，更有利于提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该无定型物在加速试验条件下（40±2℃，湿度75%±5%），能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。

Claims (10)

1.一种他达那非与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含他达那非与药用辅料，两者的重量比为1:0.1~100，其中，所述的他达那非为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无他达那非晶体的特征峰。

2.根据权利要求1所述的他达那非与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的他达那非与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、胶原蛋白中的至少一种。

4.一种他达那非与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

将他达那非与药用辅料混合，加热至药用辅料熔融；其中，他达那非与药用辅料的重量比为1:0.1~100；

混合均匀后冷却，将得到的混合物粉碎，得到无定型态的他达那非与药用辅料的固体分散体。

5.根据权利要求4所述的他达那非与药用辅料的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。

6.根据权利要求4所述的他达那非与药用辅料的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。

7.一种他达那非与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

将他达那非和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50~150℃，形成含他达那非和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，他达那非与溶剂的重量比为0.001~100:1，他达那非与药用辅料的重量比为1:0.1~100；

除去步骤1）得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的他达那非与药用辅料的固体分散体。

8.根据权利要求7所述的他达那非与药用辅料的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。

9.根据权利要求7所述的他达那非与药用辅料的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。

10.根据权利要求7所述的他达那非与药用辅料的固体分散体的制备方法，其特征在于，步骤1）所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种；步骤2）除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。