CN106474067B - 一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，包括吉西他滨或其盐、聚乙二醇修饰的脂类物质和磷脂双分子层，磷脂双分子层材料包括磷脂和胆固醇，吉西他滨或其盐包封于磷脂双分子层内，聚乙二醇修饰的脂类物质中的脂类物质穿插于磷脂双分子层中，聚乙二醇暴露在磷脂双分子层外；磷脂、胆固醇、聚乙二醇修饰的脂类物质和吉西他滨或其盐的重量份数分别为60‑120份、10‑60份、0.2‑6份和2‑10份。本发明提供的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，对此脂质体进行聚乙二醇修饰，不仅可减少脂质体之间的相互融合、聚集、沉降等现象的发生，还可以有效降低被单核巨噬细胞摄取的速度和程度，延长体循环时间。本发明还提供了该脂质体的制备方法和应用。

Description

一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体
技术领域
本发明涉及脂质体领域，具体涉及一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体及其制备方法和应用。
背景技术
盐酸吉西他滨是1996年美国FDA批准上市的脱氧双氟胞苷类抗肿瘤药，其属于前体药物，在体内经脱氧胞苷激酶磷酸化生成有活性的吉西他滨二磷酸盐(dFdCDP)和三磷酸盐(dFdCTP)，与三磷酸脱氧胞苷(dCTP)竞争DNA链上的脱氧胞苷位点，从而抑制DNA合成与细胞生长，在临床上主要用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌。
超过90％的吉西他滨或其盐药物溶液在静脉给药后被广泛存在于血液、肝、肾中胞苷脱氨酶迅速代谢而失活，临床上需大剂量静脉持续给药来维持有效血药浓度，达到抗肿瘤目的，造成血液细胞毒性大，治疗效果欠佳，严重限制了吉西他滨或其盐的临床应用。寻找新型制剂以克服其在临床上的缺点，已成为广大科研工作者研究热点之一。
普通脂质体具有良好的生物相容性和可降解性，在一定程度上可降低药物毒副作用，是一种较理想的药物载体，如今已广泛用于包裹水溶性小分子抗癌药物。但普通脂质体在制备和运输过程中易发生相互融合、聚集、沉降、水解氧化等现象，不易长期存放，且在体内容易被单核巨噬细胞吞噬，致使到达病灶部位的药量大大降低，降低药效。因此，有必要提供一种新的吉西他滨或其盐脂质体。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体及其制备方法。该聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体粒径均一，具有较高的包封率，稳定性明显提高，释放更加缓慢。
本发明第一方面提供了一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，包括吉西他滨或其盐、聚乙二醇修饰的脂类物质和磷脂双分子层，所述磷脂双分子层材料包括磷脂和胆固醇，所述吉西他滨或其盐包封于所述磷脂双分子层内，所述聚乙二醇修饰的脂类物质中的脂类物质穿插于所述磷脂双分子层中，聚乙二醇暴露在所述磷脂双分子层外；所述磷脂、所述胆固醇、所述聚乙二醇修饰的脂类物质和所述吉西他滨或其盐的重量份数分别为60-120份、10-60份、0.2-6份和2-10份。
优选地，所述聚乙二醇修饰的脂类物质包括聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇修饰的胆固醇和聚乙二醇修饰的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺中的至少一种。
优选地，所述聚乙二醇修饰的脂类物质中的聚乙二醇的分子量为1000-5000道尔顿。
优选地，所述磷脂、所述胆固醇、所述聚乙二醇修饰的脂类物质和所述吉西他滨或其盐的重量份数分别为60-80份、15-30份、1-2份和4-6份。
优选地，所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的粒径为50nm-500nm。
本发明第一方面提供的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，粒径均一，具有较高的包封率，稳定性明显提高，释放更加缓慢。
本发明第二方面提供了一种所述的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的制备方法，采用被动载药法或主动载药法制备聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体；
所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体包括吉西他滨或其盐、聚乙二醇修饰的脂类物质和磷脂双分子层，所述磷脂双分子层材料包括磷脂和胆固醇，所述吉西他滨或其盐包封于所述磷脂双分子层内，所述聚乙二醇修饰的脂类物质中的脂类物质穿插于所述磷脂双分子层中，聚乙二醇暴露在所述磷脂双分子层外；所述磷脂、所述胆固醇、所述聚乙二醇修饰的脂类物质和所述吉西他滨或其盐的重量份数分别为60-120份、10-60份、0.2-6份和2-10份。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
取60-120重量份的磷脂、10-60重量份的胆固醇、0.2-6重量份的聚乙二醇修饰的脂类物质溶于有机溶剂中，再加入2-10重量份的吉西他滨或其盐，进行第一次超声形成均匀乳剂后，减压旋蒸成膜，然后依次进行水化和第二次超声、制得所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体。
优选地，所述第二次超声后，将得到的溶液再进行至少三次冻融循环，制得所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体。
优选地，所述第二次超声后，将得到的溶液再进行至少三次冻融循环，然后进行高压均质，制得所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体。
本发明第二方面提供的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的制备方法，制备方法简单，制得的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体稳定性好，包封率较高。
本发明第三方面提供了一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的应用，如第一方面所述的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体用于制备治疗肿瘤的药物。
综上，本发明有益效果包括以下几个方面：
1、本发明提供的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，粒径均一，具有较高的包封率，稳定性明显提高，释放更加缓慢；
2、本发明提供的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的制备方法，制备方法简单。
附图说明
图1为实施例3制得的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的粒径分布图；
图2为实施例3制得的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体放样30天后的粒径分布图；
图3为实施例12制得的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的粒径分布图。
具体实施方式
以下所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
本发明第一方面提供了一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，包括吉西他滨或其盐、聚乙二醇修饰的脂类物质和磷脂双分子层，磷脂双分子层材料包括磷脂和胆固醇，吉西他滨或其盐包封于磷脂双分子层内，聚乙二醇修饰的脂类物质中的脂类物质穿插于磷脂双分子层中，聚乙二醇暴露在磷脂双分子层外；磷脂、胆固醇、聚乙二醇修饰的脂类物质和吉西他滨或其盐的重量份数分别为60-120份、10-60份、0.2-6份和2-10份。
本发明中，吉西他滨或其盐分布在磷脂双分子层包裹的内水相中。
本发明中，吉西他滨或其盐包括盐酸吉西他滨、硫酸吉西他滨、硝酸吉西他滨、磷酸吉西他滨或乳酸吉西他滨等。
本发明中，磷脂包括卵磷脂、氢化大豆卵磷脂(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和1,2-二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)中的至少一种。本发明采用的磷脂是成对湿、热、氧均较稳定的合成磷脂，因此，得到的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体更加稳定。
本发明中，聚乙二醇(PEG)修饰的脂类物质包括聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇修饰的胆固醇(PEG-Chol)和聚乙二醇修饰的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DPPE)中的至少一种。本发明提供的聚乙二醇修饰的脂类物质可以通过购买得到。
本发明中，聚乙二醇修饰的脂类物质中的聚乙二醇的分子量为1000-5000道尔顿。
本发明中，聚乙二醇修饰的脂类物质包括PEG2000-DSPE(2000代表着分子量)、PEG5000-DSPE、PEG1000-Chol和PEG2000-DPPE中的至少一种。
本发明中，磷脂、胆固醇、聚乙二醇修饰的脂类物质和吉西他滨或其盐的重量份数分别为60-80份、15-30份、1-2份和4-6份。
本发明中，磷脂与胆固醇的结合方式为常规技术。
本发明中，磷脂与胆固醇的质量比为(1-10):1。
本发明中，磷脂与胆固醇的质量比为(4-6):1。
本发明中，吉西他滨或其盐与磷脂的质量比为(0.02-0.15):1。
本发明中，吉西他滨或其盐与磷脂的质量比为(0.05-0.1):1。
本发明中，聚乙二醇修饰的脂类物质与磷脂的质量比为(0.01-0.1):1。
本发明中，聚乙二醇修饰的脂类物质与磷脂的质量比为(0.02-0.05):1。
本发明中，聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的粒径为50nm-500nm。
本发明中，聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的粒径为100nm-200nm。
本发明提供的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体粒径均一。
本发明提供的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体包封率在70％以上，4℃放置30天稳定性良好，较普通脂质体稳定性有大幅度提高。
本发明第一方面提供的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，对此脂质体进行PEG修饰，得到高稳定性PEG修饰脂质体。有了极性PEG链的保护，不仅可减少脂质体之间的相互融合、聚集、沉降等现象的发生，还可以有效降低被单核巨噬细胞摄取的速度和程度，延长体循环时间，增强药物生物利用度。
本发明第二方面提供了一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的制备方法，采用被动载药法或主动载药法制备聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体；
聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体包括吉西他滨或其盐、聚乙二醇修饰的脂类物质和磷脂双分子层，磷脂双分子层材料包括磷脂和胆固醇，吉西他滨或其盐包封于磷脂双分子层内，聚乙二醇修饰的脂类物质中的脂类物质穿插于磷脂双分子层中，聚乙二醇暴露在磷脂双分子层外；聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体中，磷脂、胆固醇、聚乙二醇修饰的脂类物质和吉西他滨或其盐的重量份数分别为60-120份、10-60份、0.2-6份和2-10份。
本发明中，被动载药法包括薄膜水化法、逆向蒸发法、改良薄膜法、注入法、复乳法或冻融法；主动载药法包括pH梯度法或硫酸铵梯度法。
本发明中，优选为逆向蒸发法、改良薄膜法，冻融法。
本发明中，制备方法包括以下步骤：
取60-120重量份的磷脂、10-60重量份的胆固醇、0.2-6重量份的聚乙二醇修饰的脂类物质溶于有机溶剂中，再加入2-10重量份的吉西他滨或其盐，进行第一次超声形成均匀乳剂后，减压旋蒸成膜，然后依次进行水化和第二次超声、制得聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体。
本发明可以采用改良薄膜法制备聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，制备方法简单，制得的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体稳定性好，包封率较高。
本发明中，有机溶剂包括三氯甲烷、二氯甲烷和乙醚中的至少一种。
本发明中，吉西他滨或其盐可以溶于PBS溶液中形成吉西他滨或其盐PBS溶液，然后将吉西他滨或其盐PBS溶液与磷脂、胆固醇和聚乙二醇修饰的脂类物质混合。
本发明中，吉西他滨或其盐PBS溶液中吉西他滨或其盐的浓度为7.5mg/mL-15mg/mL。
本发明中，第一次超声为水浴超声，超声时间为5-15min，优选为8-12min。
本发明中，对水浴超声的温度和频率不做特殊限定，如可以在室温下超声。
本发明中，减压旋蒸为在37℃-60℃减压旋蒸0.5-3h成油膜，优选在45℃-50℃减压旋蒸1-2h成油膜。
本发明中，减压旋蒸后除去有机溶剂和水。
本发明中，加入一定量的水或PBS溶液水化1h，得脂质体混悬液。
本发明中，PBS溶液的浓度为0.1-5mM。
本发明中，在37℃-70℃下水化1h，优选在50℃-60℃下水化1h。
本发明中，第二次超声为探头超声，超声时间为1-8min，优选为3-5min，超声后，得到泛蓝色乳光半透明溶液。
本发明中，第二次超声后，将得到的溶液再进行至少三次冻融循环，制得聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体。经过冻融循环后，得到的吉西他滨或其盐脂质体更稳定。
本发明中，将得到的溶液再进行3-8次冻融循环。
本发明中，将得到的溶液再进行4-6次冻融循环。
本发明中，第二次超声后，将得到的溶液再进行至少三次冻融循环，然后进行高压均质，制得聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体。经过冻融循环和高压均质后，得到的吉西他滨或其盐脂质体更稳定。
本发明中，将得到的溶液再进行3-8次冻融循环。
本发明中，将得到的溶液再进行4-6次冻融循环。
本发明中，均质15个循环。
本发明中，高压均质的压强为800bar-1000bar。
本发明中，聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体可以经过冻干工艺被制备成固体冻干制剂，因此，任选本发明的脂质体中还可以包括冻干保护剂。
本发明中，冻干保护剂的加入量为聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体重量的1％-10％，优选为1％-5％。
本发明中，冻干保护剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖和海藻糖中的至少一种，优选甘露醇、乳糖和海藻糖中的至少一种。
本发明中，聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体可进一步制备成注射剂或吸入剂，通过注射或吸入给药。
本发明第二方面提供的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的制备方法，制备方法简单，制得的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体稳定性好，包封率较高。
本发明第三方面提供了一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的应用，如第一方面所述的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体用于制备治疗肿瘤的药物。
实施例1：
一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的制备方法，包括：
采用改良薄膜法：精密称取氢化大豆磷脂(HSPC)300mg，胆固醇(Chol)75mg，PEG2000-DSPE 9mg置250mL圆底烧瓶中，加入适量三氯甲烷溶解。另取2mL10mg/mL盐酸吉西他滨磷酸盐缓冲液(PBS，pH 7.4)，加至上述三氯甲烷溶液中，维持水相与有机相的比例为2:3，水浴超声10min，得到乳白色均匀分散体系，45℃减压旋蒸除去有机溶剂，在瓶壁上形成一层均匀类凝胶薄膜，继续减压旋蒸1h，除去微量有机溶剂，再加入适量PBS，60℃水化1h，即得盐酸吉西他滨脂质体初品。将所得初品在冰浴条件下进行探头超声(80w，3min，每超声3s暂停3s，总共超声3min)减少粒径，即得聚乙二醇修饰的盐酸吉西他滨盐脂质体。
实施例2：
实施例2与实施例1不同点在于，采用冻融法，将探头超声破碎后的脂质体，冻融4个循环(-80℃，60℃)，即得聚乙二醇修饰的盐酸吉西他滨脂质体。
实施例3：
实施例3与实施例2不同点在于，冻融后的脂质体，再均质15个循环，压力800bar，即得聚乙二醇修饰的盐酸吉西他滨盐脂质体。
实施例4：
实施例4与实施例3不同点在于，制备脂质体所用溶剂为乙醚。
实施例5：
实施例5与实施例3不同点在于，处方组成为氢化大豆磷脂(HSPC)300mg，胆固醇(Chol)60mg，9mg PEG2000-DSPE。
实施例6：
实施例6与实施例3不同点在于，处方组成为氢化大豆磷脂(HSPC)300mg，胆固醇(Chol)50mg，9mgPEG2000-DSPE。
实施例7：
实施例7与实施例3不同点在于，处方组成为氢化大豆磷脂(HSPC)300mg，胆固醇(Chol)75mg，15mgPEG2000-DSPE。
实施例8：
实施例8与实施例3不同点在于，盐酸吉西他滨溶液浓度为7.5mg/mL。
实施例9：
实施例9与实施例3不同点在于，盐酸吉西他滨溶液浓度为15mg/mL。
实施例10：
实施例10与实施例3不同点在于，处方组成为氢化大豆磷脂(HSPC)300mg，DPPC30mg，胆固醇(Chol)75mg，9mgPEG2000-DSPE。
实施例11：
实施例11与实施例3不同点在于，处方组成为氢化大豆磷脂(HSPC)300mg，DSPC30mg，胆固醇(Chol)75mg，9mgPEG2000-DSPE。
实施例12：
实施例12与实施例3不同点在于，将均质后的脂质体，加入冻干保护剂甘露醇，制备成冻干制剂。
效果实施例
为测试本发明制得的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的有益效果，本发明提供了效果实施例。
分别测试各实施例制得的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的包封率和粒径分布，结果如下表1所示。
表1
包封率 平均粒径
实施例1 76.4％ 355nm
实施例2 81.2％ 270nm
实施例3 72.9％ 130nm
实施例4 74.1％ 130nm
实施例5 70.9％ 130nm
实施例6 65.6％ 130nm
实施例7 70.5％ 130nm
实施例8 78.4％ 130nm
实施例9 60.3％ 130nm
实施例10 73.9％ 130nm
实施例11 73.2％ 130nm
实施例12 70.5％ 160nm
从表1中可以看出，本发明制得的脂质体的包封率较高，粒径较为均一。
测试改良薄膜法制得的新型脂质体经探头超声、冻融、高压均质、冻干后的稳定性，测试实施例1、实施例2、实施例3和实施例12制得的脂质体随放置时间的增长时包封率的变化，结构见下表2。
表2
从表2中可以看出，本发明实施例制得脂质体的稳定性较好，即使放置30天后，包封率仍然在66％以上。
图1为实施例3制得的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的粒径分布图，图2为实施例3制得的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体放样30天后的粒径分布图，图3为实施例12制得的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的粒径分布图。从图1中可以看出，实施例3制得的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体平均粒径为130nm，从分布图可见脂质体粒径值在50nm到500nm范围内，粒径分布较窄，峰值集中。从图2中可以看出，即使放置30天后，脂质体粒径变化不大，说明本发明制得的脂质体较为稳定。从图3中可以看出，冻干后的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的平均粒径为160nm，较冻干前，粒径无显著变化。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，其特征在于，包括吉西他滨或其盐、聚乙二醇修饰的脂类物质和磷脂双分子层，所述磷脂双分子层材料包括磷脂和胆固醇，所述吉西他滨或其盐包封于所述磷脂双分子层内，所述聚乙二醇修饰的脂类物质中的脂类物质穿插于所述磷脂双分子层中，聚乙二醇暴露在所述磷脂双分子层外；所述磷脂、所述胆固醇、所述聚乙二醇修饰的脂类物质和所述吉西他滨或其盐的重量份数分别为60-120份、10-60份、0.2-6份和2-10份；所述磷脂为氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰胆碱中的至少一种，所述聚乙二醇修饰的脂类物质为聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺；
所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的制备方法，包括：
取60-120重量份的磷脂、10-60重量份的胆固醇、0.2-6重量份的聚乙二醇修饰的脂类物质溶于有机溶剂中，再加入2-10重量份的吉西他滨或其盐，进行第一次超声形成均匀乳剂后，减压旋蒸成膜，然后依次进行水化和第二次超声、制得所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体。
2.如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，其特征在于，所述聚乙二醇修饰的脂类物质中的聚乙二醇的分子量为1000-5000道尔顿。
3.如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，其特征在于，所述磷脂、所述胆固醇、所述聚乙二醇修饰的脂类物质和所述吉西他滨或其盐的重量份数分别为60-80份、15-30份、1-2份和4-6份。
4.如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体，其特征在于，所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的粒径为50nm-500nm。
5.如权利要求1、2、4任一项所述的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体的制备方法，其特征在于，包括：
取60-120重量份的磷脂、10-60重量份的胆固醇、0.2-6重量份的聚乙二醇修饰的脂类物质溶于有机溶剂中，再加入2-10重量份的吉西他滨或其盐，进行第一次超声形成均匀乳剂后，减压旋蒸成膜，然后依次进行水化和第二次超声、制得所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体；
所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体包括吉西他滨或其盐、聚乙二醇修饰的脂类物质和磷脂双分子层，所述磷脂双分子层材料包括磷脂和胆固醇，所述吉西他滨或其盐包封于所述磷脂双分子层内，所述聚乙二醇修饰的脂类物质中的脂类物质穿插于所述磷脂双分子层中，聚乙二醇暴露在所述磷脂双分子层外；所述磷脂、所述胆固醇、所述聚乙二醇修饰的脂类物质和所述吉西他滨或其盐的重量份数分别为60-120份、10-60份、0.2-6份和2-10份；所述磷脂为氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰胆碱中的至少一种，所述聚乙二醇修饰的脂类物质为聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第二次超声后，将得到的溶液再进行至少三次冻融循环，制得所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体。
7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述第二次超声后，将得到的溶液再进行至少三次冻融循环，然后进行高压均质，制得所述聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体。
8.一种如权利要求1-4任一项所述的聚乙二醇修饰的吉西他滨或其盐脂质体在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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