CN106470712B - 具有用于增强回声反射性的非均匀涂层的医疗装置 - Google Patents

具有用于增强回声反射性的非均匀涂层的医疗装置 Download PDF

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Abstract

本发明提供了包括用于超声检测的改进的非均匀涂层的医疗装置，所述医疗装置提供最佳超声图像。也提供了用于制备这种装置的方法。

Description

具有用于增强回声反射性的非均匀涂层的医疗装置
技术领域
本发明涉及医药、物理和生物技术领域。
背景技术
为了将医疗装置(如，例如针或导管)精确定位在患者内，通常使用超声成像。超声成像依赖于从物质间的界面反射声波的不同方式。频率超过正常人类听觉的可听范围通常从20kHz直到几千兆赫的超声波在具有密度差的区域中反射。在实践中，使用发出超声波的变换器。反射声波中的一些被变换器检测到，所述变换器将振动变成电脉冲。处理这些电脉冲并转换为数字图像。
医疗装置使用超声成像是本领域熟知的。为了提高医疗装置的超声图像质量，这种装置的表面通常为带沟槽的或以其他方式粗糙化的，或向所述装置的表面的至少一部分施加超声涂层。例如，美国专利5,289,831和5,081,997描述了具有散射超声信号的表面的回声医疗装置，所述表面部分具有球形缺口或涂覆有球形颗粒。国际专利申请WO-A-00/51136描述了将气泡或金属颗粒用于增强超声信号。欧洲专利申请EP-A-0624342中也描述了包含腔或气泡的回声材料的使用，而国际专利申请WO-A-98/18387和WO-A-00/66004则描述了具有气泡生成装置的医疗器械，所述气泡生成装置产生超声可见的气泡。此外，美国专利申请2004/0077948公开了具有截留气体的结构的回声表面，截留的气体使得装置是超声可见的。
美国专利申请2005/0074406描述了一种超声涂层，其包含包封填充气体的芯的膜。欧洲专利申请EP1118337和美国专利6,506,156使用包括具有多个孔隙空间或玻璃微球颗粒或两者的聚合物基质的回声层。美国专利申请2009/0318746描述了包括包含微粒的聚合物气体/液体的光滑回声涂层。WO-A-2012/148265公开了一种用于提高装置的超声可见性的涂层，所述涂层由一种基质材料制成，所述基质材料包括作为造影剂的填充气体的微粒。在实施例中，套管浸涂有所述涂层。美国专利申请2002/0151796涉及包括多孔聚合材料的回声装置，并且涉及包括具有多孔颗粒的涂层的装置。
对于荧光镜检查，可以使用标记区带，所述标记区带为设置在导管杆柄(shaft)的尖端上的短的薄壁金管或铂管。这种标记区带不适于超声成像。
因为粗糙表面通常需要较多的力来移动患者体内的装置，所以为了提高超声可见性而使用粗糙表面对于患者而言具有增加的不适风险，并且仅给出有限的超声可见性提高。将气泡用于提高超声可见性具有缺点，即很难控制所形成的气泡的浓度和尺寸，导致涂层之间的变化，从而更难获得最佳的超声成像涂层。
因此，优选使用回声颗粒。尽管用于用微粒进行超声成像的各种可选方案是可用的，但是有利的是提高所获得的超声图像的可见性(即，精确度)。因此本发明的目的是提供改进的用于超声检测的涂层。进一步的目的是提供如下医疗装置，所述医疗装置用超声成像提供对其位置和定向更好的测定。这包括当使用超声成像时，提供对装置在体内的位置和定向更精确和/或更容易的测定。
发明内容
作为一个方面，本发明提供如下观点：如果至少部分医疗装置上的至少60％的回声微粒的直径在10μm和45μm之间，并且所述装置的表面上回声微粒的密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，则超声图像得到改善。这从例如实施例中显而易见：当使用直径在10μm和45μm之间的颗粒时，45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间的密度为至少部分涂覆物体提供了良好的可见性，而更低或更高的密度通常产生具有不期望的物体尺寸偏差的图像。因此，当使用在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间的密度时，所述物体的至少部分的可见性是最好的。在一个优选实施方式中，医疗装置至少部分涂覆有回声颗粒，其中医疗装置上至少60％的回声微粒的直径在22μm和45μm之间或在25μm和45μm之间，并且所述装置的表面上回声微粒的密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，或优选地在60和450个颗粒/mm2之间。
在本发明中，这以非均匀的涂层施加。所述涂层可以包括彼此不同的部分和/或可以不完全覆盖医疗装置的表面。这可以有利地在超声图像中提供装置的各个部分的对比，特别是在这些部分之间的对比。这种对比可以有利地提供对医疗装置的定向的更好的观察。这可以用于改善装置的定位。因此，以非均匀方式施加涂层。例如，可以以空间上选择性的方式施加涂层，从而涂层不会完全覆盖装置的表面。另外或在可选方案中，不同的涂覆部分可以具有不同的超声可见性。非均匀的涂层通常在与医疗装置的表面共面的表面中是非均匀的。另外，涂层的厚度可以是非均匀的，或其厚度可以是均匀的。
涂层的非均匀的方面优选地涉及不同涂层部分的回声反射性，更具体地如表示为对比度噪声比(CNR)的超声可见性方面的差别。这种差别优选地通过涉及与涂层一起施加的微粒的差别来获得。例如，在涂层的各个部分之间微粒的直径、形状和/或组成可以不同，另外或在可选方案中，所述部分在装置上的微粒表面密度可以不同。
在本文中使用时，术语“部分涂层”或“涂覆部分”指施加在医疗装置表面的不同部分上，而不是涂层的不同子层的部分涂层。因此，该术语指涂层的表面部分。表面部分在医疗装置表面上的位置不同，而不是或不仅是在沿涂层的厚度的位置不同。通常，部分可以具有至少0.010mm2、或至少1mm2，例如至少10mm2、或至少50mm2、或至少1cm2、或至少50mm2的表面积；或至少一个维度是至少0.10mm或至少1.0mm或至少10mm。具有这样尺寸的部分与超声可见性相关，尺寸与涂层的随机变化不同。
因此，在涂层不覆盖整个表面的情况中，为至少部分涂层指定的颗粒尺寸分布、颗粒密度和其他涂层性能优选地指整个涂层(并且因此优选地指医疗装置表面涂覆有涂层的所有部分)。对于以图案，尤其是空间上选择性的图案将涂层施加在其表面上的医疗装置，尤其是这种情况。在涂层覆盖装置的整个表面，或没有以图案施加涂层的情况中，为至少部分涂层指定的优选颗粒尺寸分布、颗粒密度和其他涂层性能指涂层的表面部分。在该情况中，尤其设想其中仅部分涂层具有指定性能的变体，因此其中涂层包括没有这些性能的附加部分。这同样地适用于基本的和优选的颗粒尺寸分布、颗粒密度和其他涂层性能。
在涂层的部分彼此不相同的情况中，所述部分特别地可以是施加在装置表面的不同部分上的涂层的部分。这优于涂覆层之间的差别，即施加在相同表面上但是相对于涂层的厚度具有不同位置的涂层部分。
涂层的非均匀方面可用于为装置提供在装置的超声图像可见的图案。高度优选的图案包括与装置表面的相邻涂覆部分或未涂覆部分相比具有增加或降低的回声反射性的涂覆部分，优选地为条带形式。这样的条带的宽度可以为例如0.010mm或更多、或0.10mm或更多、1mm或更多、5mm或更多、10mm或更多，例如直至40mm或直至10mm或甚至更大。条带长度为条带宽度的例如至少2倍，例如宽度的至少5倍。在包括沿轴线拉长的部分的细长医疗装置的情况中，可以例如平行或垂直于所述轴线施加条带。在具有大体上圆柱形部分(包括但不限于支架杆柄、针、导管、管、套管)的医疗装置的情况中，优选地将条带施加为围绕圆柱形弯曲表面径向延伸的区带。在这样的情况中，标记区带的宽度在装置的轴向方向上。这种标记区带可以形成这种装置部分的轴向区段。
优选地，涂层包括比医疗装置表面的相邻涂覆部分或未涂覆部分具有更高的超声可见性的一个或更多个部分，如条带；优选地条带为标记区带。优选地，涂层部分的对比度噪声比(CNR)比医疗装置表面的相邻部分高至少1.3倍、更优选地高至少1.5倍或高至少1.8倍。所述部分可以例如施加在弯曲基底上。
标记区带可以包括径向区段(每个覆盖装置表面的径向部分，从而所述标记区带围绕装置是不连续的)，并且可以以螺旋方式施加。
本发明方面的标记区带可以按照用于不透射线的标记区带的常规的方式来设置。标记区带可以例如被设置在远离装置远侧末端一定距离，例如距所述远侧末端至少0.10mm或至少1.0mm或1-10cm。然而，也可以对所述远侧末端进行涂覆，并且例如标记区带可以延伸到装置的远侧末端或尖端。
为了区分医疗装置的不同部分/位置，可以改变超声可见性。例如，在医疗装置包括针或导管的情况中，优选地尖端涂覆有高的超声可见性的涂层，以允许在体内进行快速检测。不过，高的超声可见性可以造成对信号的高估，因此为了使临床医生能更好地判断针在体内的位置，优选地，为针或导管的杆柄进一步提供有具有最佳回声反射性的标记区带。这提供了如下优点：可以测量或估计距离，可以确定装置的定向，并且可以区分装置的其他部分和周围组织。由于没有对具有最佳回声反射性的标记区带的高估，这些标记区带的实际宽度以及它们之间的距离可以准确对应于超声图像中可见的距离。这使得能够对装置进行精确定位并且允许空间测量。同样地，如果表面上颗粒的回声反射性或密度太低，可能出现低估，这也可以通过在表面上使用具有最佳回声反射性或密度的颗粒来解决。为了更好地区别装置的一个部分和装置的另一个部分，所述部分优选地具有不同的超声可见性。例如，针或导管的尖端优选地具有高的超声可见性，并且在沿杆柄的多个标记区带中，每个标记区带距尖端越远，其超声可见性越会越低。为了使标记区带具有清晰的边缘(具有高对比度差)，标记区带优选地被未涂覆部分间隔开。
这也可以应用于其他圆柱形和非圆柱形的医疗装置中，其中所述装置的一个部分需要与所述装置的其他部分区别。
其他适合的图案包括条纹、点、斑块、检板图案、块、三角形，以及许多其他图案如箭头或网格。这样的图案可以在涂覆和未涂覆部分之间、在具有不同回声性能的涂层的相邻部分之间、在由未涂覆部分隔开的涂覆部分之间，及其组合获得。优选的例子是环形医疗装置上的涂覆区域，其中涂覆区域被未涂覆区域间隔开。三角形可以用在例如环形装置上。三角形和箭头可以提供如下优点：它们可以指向某个方向，提高装置在该定向上的可见性。优选地，医疗装置，优选地超声应答型医疗装置，具有尖端，并且涂层包括与医疗装置的表面的未涂覆部分交替出现的至少两个标记区带，并且其中相邻的标记区带具有不同的超声可见性。优选地，涂层包括至少三个标记区带，并且所述标记区带被表面的未涂覆部分间隔开，并且与所述未涂覆部分交替出现。优选地，所述医疗装置具有杆柄和包括三个相邻的标记区带的涂层，所述三个相邻的标记区带具有沿杆柄从尖端降低或增加、优选地沿杆柄从尖端降低的超声可见性，优选地具有降低的微粒表面密度。优选地，相邻的标记区带(或任何相邻的涂覆部分，无论是否被未涂覆部分分开)之间的微粒的平均表面密度的差别为至少10个颗粒/mm2，更优选地至少20个颗粒/mm2，甚至更优选地至少50个颗粒/mm2，或至少90个颗粒/mm2，或至少100个颗粒/mm2。
特别优选的是具有沿杆柄从尖端降低的超声可见性(如CNR)的标记区带。优选地，使用具有不同质量浓度的微球的涂覆制剂来制备所述三个相邻的标记区带。可选地，可以用喷涂施加标记区带，持续不同的时间(具有相同的流动)，或更一般地，单位表面积施加不同量的涂层。优选地，对于相邻的标记区带，在从尖端沿杆柄的方向上，以不断降低的微球浓度来施加标记区带。
在优选的医疗装置中，涂层包括至少第一和第二部分，其中在每个所述部分中，至少60％的微粒的直径在22μm和45μm之间，或在25μm和45μm之间，并且其中微粒表面密度为45和450个颗粒每mm2医疗装置的表面之间，其中第一部分中微粒的平均表面密度是第二部分中的表面密度的至少1.25倍，更优选地至少1.5倍，甚至更优选地至少2倍或至少3倍或至少4倍，优选地每个所述部分中的面积为至少0.010mm2或至少1.0mm2或至少1cm2。本文中的平均表面密度指在所述部分中，每mm2医疗装置的表面中的颗粒数目。这可以通过计算在所述部分中的一个或更多个样本位置中的颗粒数目来确定。在样本位置具有不同维度(面积)的情况中，基于每个样本位置的面积求平均值。
在优选的医疗装置中，涂层包括至少第一涂覆部分和第二涂覆部分，其中第一涂覆部分中微粒的平均表面密度(装置的单位表面积中的颗粒数目)与第二涂覆部分中微粒的平均表面密度不同，优选地，第二涂覆部分中微粒的平均表面密度是第一涂覆部分中微粒的平均表面密度的至少0.1倍，如是第一涂覆部分中平均表面密度的至少0.2倍、至少0.4倍、至少0.6倍、至少0.8倍或至少0.9倍，尤其是比第一涂覆部分中的平均表面密度高这些倍。优选地，每个第一涂覆部分和第二涂覆部分的面积为至少0.010mm2或至少0.10mm2或至少1cm2，但是也可能是至少1.0mm2。
在优选的医疗装置中，涂层包括至少第一部分和第二部分，任选地至少进一步的第三部分，每个部分任选地具有至少0.010mm2或至少10mm2的表面，所述部分彼此相邻或彼此被分隔物分开，所述分隔物选自：
-医疗装置表面的未涂覆部分(这是最优选的)，
-基本上没有微粒的涂覆部分和/或
-对比度噪声比小于1.5、优选地1.1或更小的涂覆部分，
第一部分和第二部分的不同在于下述中的至少一个并且优选地下述中的所有：
-第二部分的微粒表面密度是第一部分的微粒表面密度的至少0.1倍，如第一部分的微粒表面密度的至少0.2倍、至少0.4倍、至少0.6倍、至少0.8倍或至少0.9倍，尤其是比第一部分的微粒表面密度高这些倍，
-第一部分的微粒的数均颗粒尺寸比第二部分的微粒高至少1.2倍，优选地高至少1.5倍，
-第二部分中直径在10μm和45μm之间、更优选地在22μm和45μm之间，或在25μm和45μm之间的颗粒的表面密度比第一部分中的这种颗粒表面密度高至少0.1倍，如比第一部分中的这种颗粒表面密度高至少0.2倍、至少0.4倍、至少0.6倍、至少0.8倍或至少0.9倍，其中所述表面密度被表示为医疗装置的每mm2表面中的颗粒数目。在超声图像中，这有利地提供清楚的图案，所述清楚的图案帮助将定位患者中的装置。
进一步优选的医疗装置是这样一种装置，其中在所述第一涂覆部分和所述第二涂覆部分中施加以下条件A)、B)、C)、D)、E)和F)中的一个或更多个，条件是用于第一涂覆部分的条件与用于第二涂覆部分的条件不同：
A)所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在22μm和45μm之间，或在25μm和45μm之间，并且其中所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在10个颗粒/mm2和1800个颗粒/mm2之间，优选地所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，或
B)所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在22μm和27μm之间，或在25和27μm之间，并且其中所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在50个颗粒/mm2和1800个颗粒/mm2之间，优选地所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在150个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，或
C)所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在27μm和32μm之间，并且其中所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在25个颗粒/mm2和650个颗粒/mm2之间，优选地所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在70个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，或
D)所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在32μm和38μm之间，并且其中所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在50个颗粒/mm2和275个颗粒/mm2之间，优选地所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和225个颗粒/mm2之间，或
E)所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在38μm和45μm之间，并且其中所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在10个颗粒/mm2和250个颗粒/mm2之间，优选地所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和150个颗粒/mm2之间，或
F)所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在45μm和53μm之间，并且其中所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在10个颗粒/mm2和200个颗粒/mm2之间。
优选地，所述第一和第二部分各自为医疗装置的杆柄的弯曲表面上的标记区带，在所述杆柄的轴向方向上彼此被所述分隔物分开，优选地在所述杆柄的轴线方向上分开至少1mm或至少5mm或至少10mm。这种分开有助于识别装置的标记区带和定向。
优选地，第二部分中直径在10μm和45μm之间、更优选地在22μm和45μm之间，或在25μm和45μm之间的颗粒的表面密度比第一部分中这种颗粒的表面密度高至少0.1倍，如高至少0.2倍、至少0.4倍、至少0.6倍、至少0.8倍或至少0.9倍。这在部分之间提供了良好的对比，并且因此在超声图像中可以清楚地看到装置的定向。所有的表面密度都可以表示为被涂层或被涂层部分覆盖的每mm2医疗装置的表面中的颗粒数目。
在本文中使用时，用超声波测量的物体的可见性(也称作物体的超声可见性)被定义为确定所述物体的准确位置的精度。因此，可见性与所获得的超声图像的细节或锐度成比例；图像越详细(锐度越高)，用户越可以更好地定位物体，因此物体的可见性越好。有趣地，在大致对应0.1％和100％之间的表面堆积(packing)(100％的表面填料意为最大可能，因此实现了球形颗粒在平面中的完全的六方堆积)的所测试的0-1800个微粒/mm2之间的密度范围内，似乎具有超过最佳值的表面密度并且因此具有超过最佳值的回声反射性的物体会导致在超声下对物体尺寸的高估。因此，更高的超声波反射率并不总是使得医疗物体的可见性更好。相反，发明人已经发现，取决于颗粒尺寸，存在最佳的颗粒密度。如果密度变得太高，反射率将会增加，但是用户确定装置的准确位置的能力将会下降，因为超声图像会提供对物体尺寸的高估。物体和环境之间的边界会变得更加模糊，由此降低物体的可见性。如果颗粒密度太低，这可能造成对信号和物体尺寸的低估。
不希望受任何理论的束缚，人们认为，随着表面上颗粒数目的增加，更多的超声波会被散射并且返回变换器，从而导致反射率的增加。在低颗粒密度下，当与周围介质的信号相比时，该反射率的增加会增加超声仪器屏幕上涂覆装置的信号的对比度噪声比，并且它还会增加图像的锐度，从而在屏幕上产生改善的超声图像。然而，当颗粒数目增加超过最佳点时，散射进一步增加，但是装置的超声图像会变得更大并且更不清晰，这导致在屏幕上更不清晰或锐度更低的图像。这会导致对装置的尺寸的高估、超声伪影的出现，而为用户产生更不清晰的超声图像。这样的结果是装置的非最佳的图像。
本发明的该观点与本领域的一般教导相反。例如，Couture等(Ultrasound inMedicine and Biology,Vol.32,No.8,pp.1247-1255,2006)描述了两个数学模型来预测表面上微粒的信号增强或反射率。在所谓的层模型中，超声颗粒被视为覆盖表面，厚度对应于颗粒直径的连续膜。根据该模型，反射率仅依赖于膜厚度(颗粒尺寸)而非颗粒密度。在Couture等提出的第二个数学模型中，在低表面浓度下，对超声辐射的应答建模为所有颗粒的单个脉冲应答的总和，其中所有相位都计算在内。从Couture等第1249页的方程式(5)清楚的是，根据该模型，反射率与超声颗粒的表面密度成比例。对于高达200％的融合分数(表面堆积)(当使用Couture等的5μm的颗粒时，所述融合分数大致涉及高达70 000个颗粒/mm2的颗粒密度)，随后的实验数据证明的确是这种情况。出于实际原因，在医疗装置中通常不使用这么高的颗粒密度，因为将这么高的量的颗粒粘合到表面是有问题的。因此，Couture等仅探究了回声颗粒的超声反射率，并且教导了反射率和高达70 000个颗粒/mm2的颗粒密度之间的线性关系。然而，在Couture等中没有意识到本发明的观点，即超声颗粒的反射率的量并不总是与装置在患者中的可见性相关。本发明提供这样的观点，太高的反射率实际上会由于损失超声图像的质量而降低了可见性。根据本发明，如果反射率太高，则开始出现信号展宽和伪影，并且用户看到的超声图像变得不那么清晰(锐度较低)。在该情况中，用户将会高估装置的尺寸并且精度下降。因此，本发明提供了具有提高的超声可见性的涂覆医疗装置。调整回声颗粒的直径和密度，以便获得具有提高的可见性的超声图像，意味着用户能够精确确定装置在体内的位置。
因此，在一个方面中，本发明提供了包括用于超声检测的涂层的医疗装置，所述涂层包括超声可见的微粒，其中在至少部分涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在10μm和45μm之间，并且其中所述涂层部分的单位表面积中所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，其中所述涂层是非均匀的。因此，医疗装置至少部分涂覆有涂层。所述涂层包括下述至少部分：所述至少部分包括超声可见的微粒，所述超声可见的微粒的表面密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，并且其中至少60％的微粒具有10μm和45μm的直径。所述装置可以任选地包括其他涂覆部分，其中颗粒可以例如具有不同的直径和/或表面密度。例如，所述装置可以包括具有大于450至1800个颗粒/mm2，或大于500至1800个颗粒/mm2的另外的涂覆部分，或其中至少60％的微粒具有小于10μm或大于45μm，例如1.0至9.0μm或46至53μm的尺寸的部分。所述装置可以进一步包括未涂覆部分(表面密度为0个颗粒/mm2)。
优选地，在所述医疗装置上至少部分涂层中，至少65％的所述微粒的直径在10μm和45μm之间。更优选地，在所述医疗装置上至少部分涂层中，至少70％或至少75％的所述微粒的直径在10μm和45μm之间。更优选地，在所述医疗装置上至少部分涂层中，至少80％或至少85％或至少90％的所述微粒的直径在10μm和45μm之间。最优选地，在所述医疗装置上至少部分涂层中，至少95％的所述微粒的直径在10μm和45μm之间。通过在至少部分涂层中使用高比例的直径在10μm和45μm之间以及表面密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间的颗粒，结合非均匀的涂层，获得了医疗装置的最佳可见性。在一个特别优选的实施方式中，提供了包括用于超声检测的涂层的医疗装置，其中所述涂层包括包括超声可见的微粒的至少部分涂层，并且其中所述医疗装置上至少60％(优选地至少65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的所述微粒的直径在22μm和45μm之间、或在25μm和45μm之间、或在20和25μm之间、或在25和40μm之间，并且其中在至少部分所述涂层中，所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间。在另一个优选的实施方式中，在至少部分所述涂层中，所述密度在60和450个颗粒/mm2之间。另外，这些颗粒尺寸和密度是针对颗粒尺寸分布和密度在整个涂层的平均所优选的。
优选地，在至少部分所述涂层中，至少60％的单个微粒的直径尺寸随机分布在10μm和45μm之间。在另一个实施方式中，至少60％的单个微粒的直径尺寸随机分布在22μm和45μm之间、或在20和45μm之间、或在25μm和45μm之间。也可能使用具有更高比例的直径尺寸在更窄的子范围之间的颗粒的颗粒混合物。例如，一个优选实施方式提供了根据本发明的医疗装置，所述医疗装置具有其中所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在22μm和27μm之间、或在20和27μm之间、或在25和30μm之间的至少部分。任选地，这样的部分的颗粒密度在50个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间或450-1800个颗粒/mm2，结合表面密度为45个颗粒/mm2至450个颗粒/mm2的部分。150个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间的颗粒密度提供了对所述部分的最佳可见性，并且因此是优选的。甚至更优选地，为最佳可见性，所述颗粒密度在150个颗粒/mm2和300个颗粒/mm2之间。
因此，一个实施方式提供了一种医疗装置，其中至少部分涂覆有用于超声检测的涂层，所述涂层包括超声可见的微粒，其中在至少部分涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在22μm和27μm之间，或在20和25μm之间，或在25和30μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在50个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，或在45个颗粒/mm2至1800个颗粒/mm2之间，结合表面密度为45个颗粒/mm2至450个颗粒/mm2的部分。优选地在150个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，更优选地在150个颗粒/mm2和300个颗粒/mm2之间。优选地，所述医疗装置上至少65％、更优选地至少70％、更优选地至少75％、更优选地至少80％、更优选地至少85％、更优选地至少90％、更优选地至少95％的所述微粒的直径在22μm和27μm之间，或在25和30μm之间，或在20和25μm之间。
在仍另一实施方式中，医疗装置至少部分涂覆有包括超声颗粒的涂层，其中所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在27μm和32μm之间。对于这样的部分，颗粒密度例如在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，或在25个颗粒/mm2至45个颗粒/mm2或450个颗粒/mm2至650个颗粒/mm2之间。在70个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间的颗粒密度是特别优选的，因为在27μm和32μm之间的颗粒尺寸以及在70个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间的密度的组合提高了医疗装置的所述部分在体内的可见性。甚至更优选地，为了最佳可见性，所述颗粒密度在80个颗粒/mm2和300个颗粒/mm2之间。
因此，进一步提供了至少部分涂覆有用于超声检测的涂层的医疗装置，所述涂层包括超声可见的微粒，其中所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在27μm和32μm之间，并且其中在这些部分中，所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在25个颗粒/mm2至45个颗粒/mm2或45个颗粒/mm2至450个颗粒/mm2或450个颗粒/mm2至650个颗粒/mm2之间，优选地在70个颗粒/mm2至450个颗粒/mm2之间，更优选地在80个颗粒/mm2至300个颗粒/mm2之间。优选地，所述医疗装置上至少65％、更优选地至少70％、更优选地至少75％、更优选地至少80％、更优选地至少85％、更优选地至少90％、更优选地至少95％的所述微粒的直径在27μm和32μm之间。
在仍另一实施方式中，医疗装置至少部分涂覆有包括超声颗粒的涂层，其中所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在32μm和38μm之间。在该情况中，在45个颗粒/mm2和225个颗粒/mm2之间的颗粒密度是特别优选的，因为在32μm和38μm之间的颗粒尺寸以及在50个颗粒/mm2和275个颗粒/mm2之间的密度的组合是适合的。在45个颗粒/mm2和225个颗粒/mm2之间的密度特别地提高医疗装置在体内的可见性。因此，进一步提供了包括具有用于超声检测的至少部分涂层的医疗装置，所述涂层包括超声可见的微粒，其中所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在32μm和38μm之间，并且其中在这些部分中，所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在50个颗粒/mm2和275个颗粒/mm2之间，优选地在45个颗粒/mm2和225个颗粒/mm2之间。同样，在这样的部分中，优选的是，所述医疗装置上至少65％、更优选地至少70％、更优选地至少75％、更优选地至少80％、更优选地至少85％、更优选地至少90％、更优选地至少95％的所述微粒的直径在27μm和32μm之间。通过使用高比例的具有所引述的直径和所引述的表面密度的颗粒，获得所述医疗装置部分的最佳可见性。
在再另一个实施方式中，一种医疗装置至少部分涂覆有超声颗粒，其中在涂层的部分中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在38μm和45μm之间。在该情况中，在10个颗粒/mm2和250个颗粒/mm2之间的颗粒密度是适合的。在45个颗粒/mm2和150个颗粒/mm2之间的颗粒密度是特别优选的，因为在涂层的所述部分中，在38μm和45μm之间的颗粒尺寸以及在45个颗粒/mm2和150个颗粒/mm2之间的密度的组合进一步提高所述装置部分的可见性。
因此，进一步提供了包括具有用于超声检测的至少部分涂层的医疗装置，所述涂层包括超声可见的微粒，其中所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在38μm和45μm之间，并且其中在这些部分中，所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和150个颗粒/mm2之间。优选地，所述医疗装置上至少65％、更优选地至少70％、更优选地至少75％、更优选地至少80％、更优选地至少85％、更优选地至少90％、更优选地至少95％的所述微粒具有在38μm和45μm之间的直径。
在仍另一个实施方式中，医疗装置具有涂覆有超声颗粒的部分，其中所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在45μm和53μm之间。在该情况中，在所述部分中，在10个颗粒/mm2和200个颗粒/mm2之间的颗粒密度适于提高所述装置的可见性。
本发明的观点与现有技术的教导相反，如美国专利5,289,831和5,081,997，暗示了任何量的颗粒都将提供良好的图像。美国专利5,081,997(第6栏)和5,289,831(第7栏)教导了外径是约5微米的玻璃微球是一个可接受的选项。进一步，给出了1-50微米的一般尺寸范围。美国专利申请2009/0318746公开了回声颗粒0.1-30μm的优选尺寸范围。此外，欧洲专利申请EP-A-1118337和美国专利6,506,156描述了20-200μm和50-150μm的一般尺寸范围。因此，根据现有技术，回声颗粒的尺寸并且不是非常关键。此外，分析颗粒尺寸和最佳颗粒密度之间没有相关性，如本发明所提供的。本观点是关于提高医疗装置在身体中的超声图像的可见性的颗粒尺寸和颗粒密度的具体组合。现有技术中没有公开或暗示如本发明所提供的最佳密度范围和颗粒尺寸。
根据本发明的医疗装置可以以非均匀的方式涂覆有包括各种超声可见的微粒中的一种或更多种的涂层。这样的微粒是本领域已知的。适合的微粒包括例如，或由选自由聚合物、陶瓷、玻璃、硅酸盐、有机材料、金属及其任意组合组成的组中的材料制成。在一个实施方式中，使用实心微粒。其他选项包括填充有液体的中空微粒，优选地，填充气体的中空微粒。所述气体优选地包括空气、氮气、惰性气体、碳氢化合物和/或氟化气体。在一个实施方式中，使用填充空气的颗粒。优选地，微粒基本上为球形和/或实心的，尤其是非中空的或填充气体的，并且优选地由聚合物、陶瓷、玻璃、硅酸盐、有机材料、金属及其任意组合制成。这可以通过从与涂层的基质交界的微粒的表面的反射提供良好的回声反射性。
在一个优选实施方式中，所述回声微粒是回声微球。在一个实施方式中，所述微粒作为单层存在于至少部分涂层中，因为与双层和多层相比，这降低了表面的厚度和粗糙度。不那么粗糙的表面通常需要较少的力来移动患者体内的装置。较薄的涂层较少地影响医疗装置的性能。优选地，以10至100μm、更优选地10至60μm、甚至更优选地20至50μm的厚度施加涂层。
优选地，在至少部分涂层中使用直径在10μm和45μm之间、或在22至45μm之间、或在20和45或25μm之间、或在25和45或30μm之间的回声微粒。这意味着在至少部分涂层中，至少60％、优选地至少65％、更优选地至少70％、更优选地至少75％、更优选地至少80％、更优选地至少85％、更优选地至少90％、更优选地至少95％的颗粒的直径在10μm和45μm之间、或在22至45μm之间、或在20和45或25μm之间、或在25和45或30μm之间。因此，一些变化是可接受的，只要颗粒中的大部分具有在所叙述的直径范围内的直径。在用于涂覆医疗装置的至少部分涂层中，优选直径在10μm和45μm之间的回声微粒，因为明显更小的颗粒具有更低的超声散射能力，从而回声反射性通常不能得到充分增强，并且对比度噪声比通常太低；而明显更大的颗粒通常会导致高度增加的散射效应，并且因此导致对医疗装置的尺寸的高估。此外，在直径为45μm或更小的颗粒的情况中，涂覆医疗装置部分通常是足够光滑的，以避免受试者由在受试者体内移动具有粗糙表面的装置时体验到的阻力而产生的不适。
在本文中，医疗装置被定义为可以用在动物或人类身体中的任何类型的装置。所述医疗装置可以优选地被插入或植入在所述身体中。优选地，这样的医疗装置是用于外科手术、治疗和/或诊断中的器械。外科手术器械是本领域已知的。医疗装置的非限制性例子包括导管、针、支架、套管、气管刀、内窥镜、扩张器、管、置入器、标志物、管心针、勒除器、心血管成形术装置、套管针和手术钳。因此，根据本发明的医疗装置优选地选自由以下组成的组：导管、针、支架、套管、气管刀、内窥镜、扩张器、管、置入器、标志物、管心针、勒除器、心血管成形术装置、套管针和手术钳。医疗装置通常不是载玻片。通常，其上施加涂层的表面不是玻璃表面。
在本文中使用时，用于超声检测的涂层包括人类和动物身体可接受并且包括由于超声波的散射而可视的微粒的任何涂层。通常这种涂层包括非毒性、低过敏性和稳定的生物相容性材料。
超声波(也称作“超声信号”或“超声”)定义为具有超过正常人类听觉的可听范围的频率的声音。通常，超声波具有超过20kHz的频率。对于医疗装置的成像，优选地使用频率在2MHz和50MHz之间的超声波。
在本文中使用时，术语“超声图像”意思是使用超声波对物体进行的任何类型的可视化。通常，反射的超声波被转变为电脉冲，对所述电脉冲进行处理并转换为数字图像。这样的图像包含在术语超声图像中。
在本文中，微粒被定义为尺寸小于1000μm(优选地等于或大于1μm并且小于1000μm)的颗粒。微粒可以具有任何形状，如规则形状(例如球形、椭圆形或立方形、盘状、针状)或不规则形状。
在本文中，微球被定义为直径小于1000μm、优选地小于500μm，通常大于1μm的基本上球形的颗粒。术语“基本上球形”反应了如下事实：所述颗粒不需要是完美的球形，只要在至少70％、优选地至少80％、最优选地至少90％的颗粒中，中心和表面任一点之间的距离彼此差别不超过50％、更优选地不超过30％。
除非另有说明，用电子显微镜或光学显微镜测量颗粒尺寸。可以基于横切面用电子显微镜来测定嵌入在基质内的颗粒的颗粒尺寸。除非另有说明，在用于颗粒尺寸分布中时，微粒的百分比指颗粒数目的百分数。
可以用光学图像分析来测定颗粒的表面密度。颗粒直径的随机分布包括正态分布。
单层，也称作单个层，在本文中定义为装置的表面上一个颗粒厚的颗粒层，意思是在垂直于装置的表面的轴线上平均不超过一个颗粒。双层在本文中定义为装置的表面上两个颗粒厚的颗粒层，意思是在垂直于装置的表面的轴线上平均不超过两个颗粒。回声微粒在本文中定义为能够反射超声波的微粒。
在本文中，根据本发明的微粒的直径定义为所述颗粒的最大尺寸。尽管不要求所述颗粒是严格球形的，但是在实践中优选基本上球形的颗粒。
在本文中，直径在给定范围之间的微粒定义为直径位于所引述范围内(包括所述范围的下限值和上限值)的微粒。例如，直径在10μm和45μm之间的微粒可具有10μm的直径、45μm的直径，或具有该范围内的任意值的直径。
在本文中，硅酸盐被定义为包括SiO2和/或SiO4组群的任何化合物，或衍生自硅酸或衍生自二氧化硅的任何盐。
在本文中使用时，术语“玻璃”指当加热时表现出朝液态的玻璃化转变的实心材料。优选地，使用硅玻璃，即包含SiO2的玻璃。通常，使用碱石灰硅玻璃，即最常见的玻璃类型。它包括例如SiO2、碳酸钠、氧化钙、氧化镁和/或氧化铝。可以使用其他类型的玻璃，如例如石英、硼硅酸盐或其他硼硅酸盐玻璃、氧化铅和/或硅铝酸盐。
术语“塑料”指高分子量的有机聚合物。塑料的非限制性例子包括聚(醚砜)、聚异氰酸酯、聚氨酯、聚四氟乙烯、N-乙烯基-吡咯烷酮的聚合物或共聚物(例如与丙烯酸丁酯的共聚物)、聚-(4-乙烯基吡啶)、聚丙烯酰胺(例如聚(N-异丙基丙烯酰胺))、聚(酰胺-胺)、聚(乙烯亚胺)、环氧乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物(例如，聚(环氧乙烯-嵌段-氧化丙烯)或聚(环氧乙烯-嵌段-氧化丙烯-嵌段-环氧乙烯))、苯乙烯的嵌段共聚物(例如，聚(苯乙烯-嵌段-异丁烯-嵌段-苯乙烯)或聚(羟基苯乙烯-嵌段-异丁烯-嵌段-羟基苯乙烯))、聚二烷基硅氧烷、多糖、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚烷基丙烯酸酯(例如，聚甲基丙烯酸甲酯或聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯))、聚链烷(例如，聚乙烯、聚丙烯和聚丁二烯)、聚(酮醚)(例如，聚(醚酮)或聚(醚酮))、聚酯(例如，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚乙交酯、聚(对苯二甲酸丙二醇酯)或聚(对萘二甲酸乙二醇酯))、聚(乳酸)、聚己内酯、聚(对苯二甲酸丁二醇酯)、聚酰胺(例如，尼龙-6,6、尼龙-6、聚邻苯二甲酰胺或聚芳酰胺)，及以上塑料的一种或更多种组合。这些塑料可以例如用作医疗装置的表面材料。
在本文中使用时，术语“表面覆盖率”指被回声微粒覆盖的表面的百分比。通常通过将微粒覆盖的表面部分的累加尺寸除以表面整体的总尺寸来确定表面覆盖率。
在本文中，术语“表面密度”被定义为被涂层部分覆盖的装置的每平方毫米的表面中的颗粒量(如颗粒数目)。因此，在涂层部分的情况中，该术语指被涂层的那部分覆盖的装置的单位表面积中的颗粒数目。术语“颗粒密度”与“表面密度”可互换地使用。在常见操作中，通常允许涂覆物体的实际密度和指示密度值之间不显著的不同。例如，5-10％的差别通常被认为是不显著的。
在本文中使用时，术语“反射率”通常指例如要被超声变换器接收的、从表面或界面返回的超声波的部分或量。
在本文中，术语“对比度噪声比”(CNR)被定义为如本文描述的回声颗粒的反射和周围组织的反射(背景反射)之间的差别。用于计算CNR的方法例如公开在Song等(AppliedOptics,Vol.43,No.5(2004)；1053-1062)和Baldelli等(Eur.Radiol.19(2009)；2275-2285)中。
甚至更优选地，装置的至少部分具有涂层，其中表面密度小于150个颗粒/mm2，并且至少60％的微粒的直径在38μm和45μm之间。对于这种颗粒，为更高的精度优选小于150个颗粒/mm2的表面密度，因为与具有这种颗粒的更高的表面密度的本发明非最佳的选的实施方式相比，它提供更低的对装置尺寸的高估风险，以及更低的伪影出现风险。
这例如示出在实施例5和图9中：右图是用如下涂覆装置获得的，在所述涂覆装置中，所述医疗装置上至少60％的微粒的直径在38μm和45μm之间，并且所述装置的表面上回声颗粒的密度为约250个颗粒/mm2的；中间图是用具有相同种类和尺寸的颗粒的涂覆装置获得的，其中所述装置的表面上回声颗粒的密度为约180个颗粒/mm2；并且左图是用具有相同种类和尺寸的颗粒的涂覆装置获得的，所述装置的表面上回声颗粒的密度为约130个颗粒/mm2。清楚地是，图9的右图具有更低的清晰度(锐度)，从而例如外科医生较不容易准确定位这种装置的端或尖端。而且，可以在所述装置的左端看到云状物(cloud)，考虑到所获得的图像的质量和精度，这尤其是不优选的。此外，在图9的左图(涂覆有具有约130个颗粒/mm2的密度的回声颗粒)和图9的中间图(涂覆有具有约180个颗粒/mm2的密度的回声颗粒)示出：图9的左图的清晰度(锐度)并且因此而来的可见性比图9中间图的清晰度(锐度)要好。实施例5和图9示出涉及优选的颗粒尺寸分布和表面密度的本发明的方面。
同样，与预期的相反，本发明提供这样的观点，更多回声微粒的存在导致更大的反射率，但并不会增加装置的可见性。相反，如果使用超过最佳值的密度，可见性不那么好。这种装置的端或尖端的定位可以用例如涂层中的标记区带，或以一些其他非均匀的方式施加涂层来改进。
在一个实施方式中，根据本发明的医疗装置包括塑料表面。因此，充当用于涂层的基底的医疗装置表面优选地包括聚合物/塑料材料。非限制性例子为选自由以下组成的组中的聚合材料(塑料)：聚氨酯、聚氯乙烯和硅酮，以及PEBAX(聚酯嵌段酰胺)。根据本发明的医疗装置还可以包括金属表面(包括合金)，如，例如不锈钢、镍钛诺(镍和钛的金属合金)、铬、金或铂。
如前所述，用于根据本发明的医疗装置的适合的微粒优选地包括，更优选地例如由选自由聚合物、陶瓷、玻璃、硅酸盐、有机材料、金属及其任意组合组成的组中的材料制成。优选地，使用玻璃或硅酸盐微粒。在一个特别优选的实施方式中，所述微粒为回声微粒。所述微粒可以是实心微粒。中空微粒也是适合的，特别地，填充气体的微粒或微球，如填充气体的玻璃或硅酸盐颗粒。在一个实施方式中，所述颗粒填充有空气、氮气、惰性气体、碳氢化合物和/或氟化气体。优选地，所述颗粒填充有空气或氟化气体。
原则上，能够向医疗装置施加微粒并且适于体内使用的任何涂层都适于根据本发明的医疗装置。这种涂层优选地为非毒性、低过敏性和稳定的。所述涂层通常包括其中嵌入颗粒的基质材料。所述基质材料优选地包括聚合物组分，优选地选自由以下组成的组中的聚合物组分：聚(醚砜)；聚异氰酸酯；聚氨酯；聚四氟乙烯；N-乙烯基-吡咯烷酮的聚合物或共聚物(如与丙烯酸丁酯的共聚物)；聚-(4-乙烯基吡啶)；聚丙烯酰胺(如聚(N-异丙基丙烯酰胺))；聚(酰胺-胺)；聚(乙烯亚胺)；环氧乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物(如，聚(环氧乙烯-嵌段-氧化丙烯)或聚(环氧乙烯-嵌段-氧化丙烯-嵌段-环氧乙烯))；苯乙烯的嵌段共聚物(如，聚(苯乙烯-嵌段-异丁烯-嵌段-苯乙烯)或聚(羟基苯乙烯-嵌段-异丁烯-嵌段-羟基苯乙烯))；聚二烷基硅氧烷；多糖；聚苯乙烯；聚丙烯酸酯、聚链烷(如，聚乙烯、聚丙烯或聚丁二烯)、聚(酮醚)(如，聚(醚酮)、聚(醚酮))、聚酯(如，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚乙交酯、聚(对苯二甲酸丙二醇酯)、聚(对萘二甲酸乙二醇酯))、聚(乳酸)、聚己内酯、聚(对苯二甲酸丁二醇酯)、聚酰胺(如，尼龙-6,6、尼龙-6、聚邻苯二甲酰胺或聚芳酰胺)、聚烷基甲基丙烯酸酯(如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯))、聚乙烯乙醚，及其组合；最优选地选自聚(醚砜)、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚酰胺、聚碳酸酯，及其组合。
在一个实施方式中，根据本发明的医疗装置包括塑料管。例如，这种装置包括导管。
在进一步的方面中，本发明涉及制备根据本发明的医疗装置的方法。用于制备回声涂层和用于将这些涂层施加在医疗装置上的方法是本领域已知的。例如，用于制备聚合物微囊剂的已知的技术是溶剂蒸发、凝聚、界面聚合、喷雾干燥和流化床包衣。玻璃微囊剂可以使用例如超声喷雾热分解、溶胶-凝胶处理、液滴处理或电分散沉淀来制备。随后，例如，通过浸涂、喷涂、移印、辊涂、印刷、涂刷(painting)或喷墨印刷，医疗装置被涂覆有微粒。可以使用遮蔽(mask)来获得非均匀的涂层。例如，可以将遮蔽施加在基底上，被遮蔽的基底可以经受浸涂，从而涂层粘附到基底的裸露部分(未被遮蔽覆盖的)，并且随后可以移除遮蔽。另一个选项包括使基底进行预处理，所述预处理为基底表面提供图案，所述图案随后被转变为涂层的选择性覆盖。例如，图案可以涉及使得表面的选择部分为疏水性的，并且其后施加基于水的涂层，从而疏水性表面部分不会被覆盖。还可以例如使用印刷、移印(包括冲压)、喷墨印刷或涂刷来将涂层提供图案，或为所述涂层提供图案，特别是具有精美细节的图案。辊涂适于例如施加涂层的区带。
例如，参考美国专利5,289,831、5,921,933和6,506,156，国际专利申请WO-A-2007/089761，以及Biology,Vol.32,No.8,pp.1247-1255,2006，描述了用于制备回声颗粒和涂层的方法。这种涂层优选地为生物相容性、非毒性、低过敏性和稳定的。根据本发明的医疗装置优选地包括如下涂层，所述涂层包括本文之前列出的、包括根据本发明的回声微粒的基质材料。
因此，一个方面提供一种用于制备包括用于超声检测的非均匀的涂层的医疗装置的方法，所述涂层包括超声可见的微粒，其中在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在10μm和45μm之间，并且其中所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，所述方法包括：
-提供医疗装置，以及
-用包括超声可见的微粒的非均匀的涂层涂覆所述装置，从而在至少部分所述涂层中，至少60％的所述微粒的直径在10μm和45μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间。
优选地，在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％、更优选地至少65％、更优选地至少75％、更优选地至少80％、更优选地至少85％、更优选地至少90％、更优选地至少95％的所述微粒具有在10μm和45μm之间的直径。
还提供一种用于制备包括用于超声检测的非均匀的涂层的医疗装置的方法，所述涂层包括超声可见的微粒，其中在至少部分所述涂层中，至少60％的所述微粒的直径在22μm和45μm之间，或在20μm和45μm或25μm之间，或在25μm和45μm或30μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，所述方法包括：
-提供医疗装置，以及
-用包括超声可见的微粒的非均匀的涂层涂覆所述装置，从而在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在22μm和45μm之间，或在20μm和45μm或25μm之间，或在25μm和45μm或30μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间。在一个优选实施方式中，所述装置涂覆有超声可见的微粒，从而在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在22μm和45μm之间，或在20μm和45μm或25μm之间，或在25μm和45μm或30μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在60个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间。
优选地，在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％、更优选地至少65％、更优选地至少75％、更优选地至少80％、更优选地至少85％、更优选地至少90％、更优选地至少95％的所述微粒具有在22μm和45μm之间，或在20μm和45μm或25μm之间，或在25μm和45μm或30μm之间的直径。
在一个实施方式中，在至少部分所述涂层中，至少60％的单个微粒的直径尺寸随机分布在10μm和45μm之间。在另一个实施方式中，在至少部分所述涂层中，至少60％的单个微粒的直径尺寸随机分布在22μm和45μm之间、或在20μm和45μm或25μm之间、或在25μm和45μm或30μm之间。也可能使用具有更高比例的具有在更窄的子范围内的直径尺寸的颗粒的颗粒混合物。例如，一个优选实施方式提供一种根据本发明的医疗装置，其中在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在22μm和27μm之间、或在20μm和45μm或25μm之间、或在25μm和45μm或30μm之间。在这样的情况中，在至少部分所述涂层中，为提供对医疗装置的所述部分的特别良好的可见性，在150个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间的颗粒密度是优选的。在至少部分所述涂层中，甚至更优选地是在150个颗粒/mm2和300个颗粒/mm2之间的颗粒密度。
因此，一个实施方式提供一种用于制备包括用于超声检测的非均匀的涂层的医疗装置的方法，所述涂层包括超声可见的微粒，其中在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在22μm和27μm之间，或在20和25μm之间，或在25和30μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在150个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，优选地在150个颗粒/mm2和300个颗粒/mm2之间，所述方法包括：
-提供医疗装置，以及
-用包括超声可见的微粒的非均匀的涂层涂覆所述装置，从而在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在22μm和27μm之间，或在20μm和25μm之间，或在25μm和30μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在150个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，优选地在150个颗粒/mm2和300个颗粒/mm2之间。
优选地，在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少65％、更优选地至少70％、更优选地至少75％、更优选地至少80％、更优选地至少85％、更优选地至少90％、更优选地至少95％的所述微粒具有在22μm和27μm之间，或在20μm和25μm之间，或在25μm和30μm之间的直径。
在仍另一个实施方式中，一种医疗装置非均匀地涂覆有超声可见的微粒，其中在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在27μm和32μm之间。在该情况中，在70个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间的颗粒密度是特别优选的，因为在27μm和32μm之间的颗粒尺寸以及在70个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间的密度的组合提高所述装置在体内的可见性。甚至更优选地，在至少部分所述涂层中，为最佳可见性，所述颗粒密度在80个颗粒/mm2和300个颗粒/mm2之间。
因此，进一步提供的是一种用于制备包括用于超声检测的非均匀的涂层的医疗装置的方法，所述涂层包括超声可见的微粒，其中在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在27μm和32μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在70个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，优选地在80个颗粒/mm2和300个颗粒/mm2之间，所述方法包括：
-提供医疗装置，以及
-用包括超声可见的微粒的非均匀的涂层涂覆所述装置，从而在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在27μm和32μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在70个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，优选地在80和300个颗粒/mm2之间。优选地，所述医疗装置上至少65％、更优选地至少70％、更优选地至少75％、更优选地至少80％、更优选地至少85％、更优选地至少90％、更优选地至少95％的所述微粒具有在27μm和32μm之间的直径。
在仍另一个实施方式中，一种医疗装置非均匀地涂覆有超声可见的微粒，其中在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在32μm和38μm之间。在该情况中，在45个颗粒/mm2和225个颗粒/mm2之间的颗粒密度是特别优选的，因为在32μm和38μm之间的颗粒尺寸以及在45个颗粒/mm2和225个颗粒/mm2之间的密度的组合提高所述医疗装置在体内的可见性。因此，进一步提供的是一种用于制备包括用于超声检测的非均匀的涂层的医疗装置的方法，所述涂层包括超声可见的微粒，其中在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在32μm和38μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和225个颗粒/mm2之间，所述方法包括：
-提供医疗装置，以及
-用包括超声可见的微粒的非均匀的涂层涂覆所述装置，从而在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在32μm和38μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和225个颗粒/mm2之间。优选地，所述医疗装置上至少65％、更优选地至少70％、更优选地至少75％、更优选地至少80％、更优选地至少85％、更优选地至少90％、更优选地至少95％的所述微粒具有在32μm和38μm之间的直径。
在仍另一个实施方式中，一种医疗装置非均匀地涂覆有超声可见的微粒，其中在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在38μm和45μm之间。在该情况中，在45个颗粒/mm2和150个颗粒/mm2之间的颗粒密度是特别优选的，因为在38μm和45μm之间的颗粒尺寸和在45个颗粒/mm2和150个颗粒/mm2之间的密度甚至更能提高所述装置的可见性。
因此，进一步提供了一种用于制备包括用于超声检测的非均匀的涂层的医疗装置的方法，所述涂层包括超声可见的微粒，其中在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在38μm和45μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和150个颗粒/mm2之间，所述方法包括：
-提供医疗装置，以及
-用包括超声可见的微粒的非均匀的涂层涂覆所述装置，从而在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在38μm和45μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和150个颗粒/mm2之间。
优选地，在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少65％、更优选地至少70％、更优选地至少75％、更优选地至少80％、更优选地至少85％、更优选地至少90％、更优选地至少95％的所述微粒具有在38μm和45μm之间的直径。
本发明一般还涉及施加在物品上的涂层，所述涂层包括超声可见的微粒，其中在至少部分所述涂层中，至少60％的所述微粒的直径在10μm和45μm之间，并且所述物品的单位表面积中所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间。本发明还涉及用于对涂覆物品进行超声成像的涂层。本发明还涉及涂覆有所述涂层的涂覆物品。所述物品可以例如为装置，如医疗装置。优选地，所述涂层在所述物品上是非均匀的。用于医疗装置的涂层的优选特征也适用于医疗装置以外的涂覆物品。通过以下实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例不以任何方式限制本发明，而仅用来阐释本发明。
附图简述
图1：对于不同的微球尺寸，针对表面上微球密度的CNR的图。
图2：对于直径在22μm和27μm之间的微球，针对微球密度绘制CNR，以及第二y轴上的US估计误差。
图3：对于直径在27μm和32μm之间的微球，针对微球密度绘制CNR，以及第二y轴上的US估计误差。
图4：对于直径在32μm和38μm之间的微球，针对微球密度绘制CNR，以及第二y轴上的US估计误差。
图5：对于直径在38μm和45μm之间的微球，针对微球密度绘制CNR，以及第二y轴上的US估计误差。
图6：对于直径在45μm和53μm之间的微球，针对微球密度绘制CNR，以及第二y轴上的US估计误差。
图7：对于涂覆直径范围为从38μm至45μm的实心玻璃微球的玻璃和塑料表面的CNR值。
图8：对于涂覆有实心玻璃微粒和中空玻璃微粒的载玻片的CNR值。
图9：具有约130(图9B)、180(图9D)和250个微粒/mm2(图9F)以及空白(图9A、9C和9E)的涂层的超声图像。
图10：在载玻片的模拟凝胶中拍摄的超声图像，在所述载玻片上标记区带(1cm的宽度)施加在Sono-Coat涂层上，所述Sono-Coat涂层包括不同浓度的微球(尺寸范围38-45μm)：约38(图10A)、125(图10B)和346(图10C)个颗粒/mm2。
图11：对于不同的微球尺寸，针对涂覆有具有在27-32μm之间的直径的玻璃和塑料表面上微球密度绘制的US估计误差。
图12：图12示意性显示了根据本发明的装置的一些示例性实施方式。在图12A中，装置部分1包括被施加为标记区带12的根据本发明的涂层。装置部分1可以例如为导管的杆柄。在图12B中，所述涂层被施加为条带。在图12C中，结合用于涂层的各种图案。涂层被施加在区段(4)中、区段(5)中，并且被施加为点(6)。涂层区带7包括与具有较低的颗粒密度的较薄的区带9交替出现的具有高的颗粒密度的较薄的区带8。在提供有这些涂层图案的超声图像中的对比提高所述装置的可见性。在图12D中，装置10包括涂覆有涂层部分12的尖端部分11，所述涂层部分12具有高的颗粒表面密度。相邻的涂层部分12具有较低的颗粒表面密度。
图13：包括三个标记区带的超声波检查图像，所述三个标记区带在针尖端的方向上沿杆柄侧具有降低的微球表面密度(尺寸范围25-32μm)。
图14：通过喷涂施加到管上的三个标记区带的超声波检查图像。
图15：具有本发明的涂层的装置和具有对比涂层的装置的超声波检查图像。
实施例
实施例1-7具体显示了颗粒尺寸分布和颗粒密度的效果。这些效果可以与本文描述的非均匀涂层图案组合。
实施例1
使可商购的实心玻璃微球(来自Cospheric)充分混合在聚氨酯涂层基质中，所述实心玻璃微球的直径范围为从10μm至22μm、22μm至27μm、27μm至32μm、32μm至38μm、38μm至45μm和45μm至53μm，所有所述实心玻璃微球的密度为2.5g/mL。以不同的量添加微球，以便在涂层基质中制备包含0.5vol.％至75.0vol.％的微球的混合物。随后，使用制膜器在作为基底的载玻片和PEBAX 6233片两者上拉制30μm或60μm厚的涂层膜。经测定，微球的密度从2个颗粒/mm2至1831个颗粒/mm2变化。
使用在6MHz下以亮度模式(B-模式)运转的33mm的线阵探头，通过超声测量涂覆基底。在大约45度的角度下，将基底设置在充当介质的可商购的超声体膜(phantom)内。
根据下式，通过将涂覆物体的平均像素强度和标准偏差与针对周围的介质获得的值进行比较，从记录的图像确定对比度噪声比(CNR)：
Figure BDA0001169310850000221
其中PROI＝感兴趣区域的平均像素强度；P介质＝介质的平均像素强度；σROI＝感兴趣区域中的标准偏差；σ介质＝介质中的标准偏差。
以颗粒/mm2为单位，针对微球密度绘制所确定的CNR(图1)。如图1中可见，随着表面上微球的量增加，CNR接近大约3.5的值。对于范围为从10μm至22μm的微球，最大可达到的CNR为大约2.5。由于整个表面都覆盖有玻璃微球的事实，所以不能获得更高的CNR值。在顶部添加第二层的微球不会使得CNR增加。因此，更优选直径在22μm和45μm之间的颗粒。
实施例2
使可商购的实心玻璃微球充分混合在聚氨酯涂层基质中，所述实心玻璃微球的直径范围为从10μm至22μm、22μm至27μm、27μm至32μm、32μm至38μm、38μm至45μm和45μm至53μm，所有所述实心玻璃微球的密度为2.5g/mL。以不同的量添加微球，以便在涂层基质中制备包含0.5vol.％至75.0vol.％的微球的混合物。随后，使用制膜器在载玻片上拉制30μm或60μm厚的测试条带。通过遮蔽需要不被涂覆的区域来施加这些测试条带。测量测试条带的宽度。
使用在6MHz下以亮度模式(B-模式)运转的33mm的线阵探头，通过超声测量涂覆基底。在大约45度的角度下，将基底设置在充当介质的可商购的超声体膜内。
从记录的图像确定在超声下可见的测试条带的宽度。对在超声下的测试条带的宽度低估或高估被表示为：
Figure BDA0001169310850000222
其中LUS＝来自测试条带的超声信号的宽度，并且L实际＝测试条带的实际宽度。
原则上，小于10％的US估计误差认为是可接受的。优选地，所述US估计误差在0％和约5％之间。
在图2中，对于直径在22μm和27μm之间的微球，针对微球密度绘制CNR，以及第二y轴上的US估计误差。如图2中可见，对于这些微球，最佳范围位于150个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间。表面上较少的微球导致对测试条带的宽度的低估，而超过上限，则出现对宽度的高估。对于这些微球，最佳范围位于150个颗粒/mm2和300个颗粒/mm2之间。
以该方式，确立了每个尺寸范围的最佳微球密度。
在图3中，对于直径在27μm和32μm之间的微球，针对微球密度绘制CNR，以及第二y轴上的US估计误差。如图3中可见，对于这些微球，最佳范围位于70个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间。表面上较少的微球导致对测试条带的宽度的低估，而超过上限，出现对宽度的高估。对于这些微球，尤其最佳范围位于80和300个颗粒/mm2之间。
在图4中，对于直径在32μm和38μm之间的微球，针对微球密度绘制CNR，以及第二y轴上的US估计误差。如图4中可见，对于这些微球，最佳范围位于45个颗粒/mm2和225个颗粒/mm2之间。表面上较少的微球导致对测试条带的宽度的低估，而超过上限，出现对宽度的高估。
在图5中，对于直径在38μm和45μm之间的微球，针对微球密度绘制CNR，以及第二y轴上的US估计误差。如图5中可见，对于这些微球，最佳范围位于45个颗粒/mm2和150个颗粒/mm2之间。表面上较少的微球导致对测试条带的宽度的低估，而超过上限，出现对宽度的高估。
在另一方面中，对于直径在45μm和53μm之间的微球，没有发现最佳颗粒密度，因为在颗粒密度的整个范围内都出现对测试条带的宽度的高估(图6)。
实施例3
如上文描述，使实心玻璃微球充分混合在聚氨酯涂层基质中，所述实心玻璃微球的直径范围为从38至45μm，密度为2.5g/mL。随后，将这些颗粒以不同的密度涂覆载玻片和塑料(PEBAX 6233)。使用在6MHz下以亮度模式(B-模式)运转的33mm的线阵探头，通过超声测量涂覆基底。在大约45度的角度下，将基底设置在充当介质的可商购的超声体膜内。以如实施例1中描述的相同的方式，从记录的图像确定对比度噪声比(CNR)，并且针对微球浓度绘制所确定的CNR(图7)。
如图7中可见，对于涂覆有相同量的颗粒的玻璃和塑料的CNR值是相当的。这证实了所使用的表面的材料不会显著地影响CNR。
实施例4
用如上文描述，用直径范围为从22至27μm的实心玻璃微球，和直径范围为从25至27μm以及密度为0.14g/mL和0.46g/mL的中空玻璃微球重复实施例1。用这些颗粒以不同的密度涂覆载玻片。使用在6MHz下以亮度模式(B-模式)运转的33mm的线阵探头，通过超声测量涂覆基底。在大约45度的角度下，将基底设置在充当介质的可商购的超声体膜内。以如实施例1中描述的相同的方式，从记录的图像确定对比度噪声比(CNR)，并且针对微球浓度绘制所确定的CNR(图8)。
如图8中可见，实心和中空颗粒的CNR值是相当的，意思是实心和中空颗粒两者都适于提高根据本发明的医疗装置的可见性。
实施例5
使可商购的填充气体的玻璃微球(来自Cospheric)充分混合在可商购自LaboGroep(Tilburg,The Netherlands)的涂层基质，Labo coat中，所述填充气体的玻璃微球的直径的范围为从38至45μm和密度0.46g/mL。以不同的量添加微球，以便在涂层基质中制备包含2.0wt.％、3.0wt.％和4.0wt.％的微球的混合物。通过浸涂将涂层施加在聚氨酯管上，产生分别具有约130个颗粒/mm2(图9B)、约180个颗粒/mm2(图9D)和约250个颗粒/mm2(图9F)的微球密度的涂覆管。用鸡胸作为介质通过超声测试涂覆管，以记录图像。明显地，图9A、9C和9E显示了由没有管的鸡胸组成的空白；图9B、9D和9F显示了具有涂覆管的鸡胸的结果。
用超声研究不同的管显示，对于表面上较高量的微粒，管的表面开始显现为粗糙的，而在较低量时，表面显现为光滑的(参见图9)。在较低量时，提高了可见性(图像的锐度)。
实施例6
如上文实施例1中描述的，使实心玻璃微球充分混合在聚氨酯涂层基质中，所述实心玻璃微球的直径范围为从38至45μm。以不同的量添加微球，以便在涂层基质中制备包含1.0vol.％至75.0vol.％的微球的混合物。随后，使用制膜器在载玻片上拉制30μm或60μm厚的涂层膜。通过遮蔽要求不涂覆的区域来施加这些测试条带。测量测试条带的宽度。
使用在6MHz下以亮度模式(B-模式)运转的33mm的线阵探头，通过超声测量涂覆基底。在大约45度的角度下，将基底设置在充当介质的可商购的超声体膜内。
图10示出在载玻片的模拟凝胶中拍摄的超声图像，在所述载玻片上标记区带(1cm的宽度)施加在Sono-Coat涂层上，所述Sono-Coat涂层包括以如下浓度的微球(尺寸范围38-45μm)：约38个颗粒/mm2(图10A)、125个颗粒/mm2(图10B)和346个颗粒/mm2(图10C)。清楚地，根据本发明在45-150个颗粒/mm2的密度范围内的图10B提供了与标记区段的宽度的精确测量组合的最好的可见性。图10C(346个颗粒/mm2的密度)更模糊，并且出现对标记区带宽度的高估，而图10A同样更模糊，显现为绘制的线和对标记区带的宽度的低估。
实施例7
重复如实施例2的相同种类的实验。使用相同种类的27-32μm的微球。将这些微球涂覆在载玻片以及塑料(PEBAX聚酯嵌段酰胺)表面上。在图11中，针对微球密度绘制US估计误差。从图11清楚地，对于涂覆玻璃和涂覆塑料表面两者，最佳微球密度范围相同。与在图3中类似，对于这些微球，最佳范围在70个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间。因此，可见性依赖于涂层的散射效应，而非表面本身。
实施例8
使可商购的实心玻璃微球(来自Cospheric)充分混合在聚氨酯涂层基质中，所述实心玻璃微球的直径范围为从25μm至32μm，密度为2.5g/mL。不同的涂覆制剂被制备为包含35％(w/w)、20％(w/w)和10％(w/w)的微球。通过浸涂和遮蔽不涂覆的部分，从每种涂覆制剂，在不锈钢型号304针(直径0.865mm)上施加1cm宽的标记区带。因此，随着降低的微球浓度获得这些标记区带，如在从尖端朝杆柄的方向排列的。
使用在6MHz下以亮度模式(B-模式)运转的33mm的线阵探头，通过超声测量涂覆针。在大约45度的角度下，将针设置在充当介质的可商购的超声体膜内。在图13中描述包括具有不同微球浓度的三个标记区带的超声波图。从图13清楚地，三个标记区带的被表示为CNR的超声可见性沿杆柄从尖端降低(CNR为5.97、3.15和1.92)。图13示出包括Sono-Coat的三个标记区带不锈钢型号304针(直径0.865mm)的超声波检查图像，所述三个标记区带在针尖端的方向上具有沿杆柄侧降低的微球表面密度(尺寸范围25-32μm)。因此，被表示为CNR的超声可见性在相同方向上降低。已经注意到，CNR值与先前的实施例中获得的那些CNR值不同。CNR值的差别来自基底的几何结构方面的差别，即将先前的实施例中的平面表面与本实施例中的圆柱形表面比较。
实施例9
使可商购的实心玻璃微球(来自Cospheric)充分混合在聚氨酯涂层基质中，所述实心玻璃微球的直径范围为从25至32μm，密度为2.5g/mL。涂层基质中的微球浓度相当于47.5％(w/w)。通过浸涂和遮蔽不涂覆的部分，在尼龙12管(直径6.0mm)上施加不同的标记区带。通过调节喷射施加，改变管上的微球表面密度，即用于尖端附近的标记区带的喷射时间为20秒，用于相邻的标记区带的喷射时间为10秒，并且用于定位在聚尖端最大距离处的标记区带的喷射时间为5秒。使用在6MHz下以亮度模式(B-模式)运转的33mm的线阵探头，通过超声观察涂覆尼龙12管。将管设置在充当介质的可商购的超声体膜内。如图14中可见，所施加的标记区带的被表示为CNR的超声可见性随着喷射时间的缩短而降低(CNR 6.21、3.81和2.08)。图14示出通过喷涂施加在尼龙12管(直径6.0mm)上的Sono-Coat的三个标记区带的超声波检查图像。通过改变喷射时间，同时维持相同的喷射压力和距离，而改变了不同的标记区带之间的微粒表面密度。由于基底的几何结构方面的差别，在该实施例中所测量的CNR值与先前的实施例中获得的那些CNR值不同。
实施例10
装置1是完全涂覆以对比涂层的针，所述对比涂层包括具有约6.5μm的平均尺寸和约6μm的中值尺寸的玻璃离子。按数量计，超过60％的颗粒小于10um。如用光学显微镜测量的，密度为约3400个颗粒每mm2。装置2是提供有本发明的涂层的丝。所述涂层被施加为丝的2cm的长度上的标记区带。颗粒尺寸是这样的，60％的颗粒具有在20μm和32μm之间的颗粒尺寸，具有23μm的平均直径。密度为大约270个颗粒每mm2的装置表面。图15中的结果显示在约60°(图15A和15B)和约45°(图C和D)的角度下，在US明胶体膜中捕获的超声波检查图像。装置2(图15A和15C)具有比具有可比较的涂层的装置1(图15B和15D)高得多的可见性，尽管所述可比较的涂层具有更高的颗粒密度。特别地，装置2在更陡的角度下具有更好的可见性。
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Claims (16)

1.一种医疗装置，所述医疗装置包括用于超声检测的涂层，所述涂层包括超声可见的微粒，其中在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在10μm和45μm之间，并且所述涂层部分的单位表面积中所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，其中所述涂层是非均匀的，其中所述涂层被施加为在空间上选择性地覆盖部分表面的图案，并且其中所述颗粒为实心的。
2.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述颗粒基本上是球形的。
3.根据权利要求1或2所述的医疗装置，其中所述涂层包括一个或更多个部分，所述一个或更多个部分比所述医疗装置的相邻涂覆部分或未涂覆部分的表面具有更高的超声可见性。
4.根据权利要求3所述的医疗装置，其中所述涂层部分的对比度噪声比(CNR)值比所述医疗装置表面的相邻部分的对比度噪声比值高至少1.3倍。
5.根据权利要求1所述的医疗装置，其中在所述部分中，
-所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在22μm和45μm之间，并且所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，或
-所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在22μm和27μm之间，并且其中所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在150个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，或
-所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在27μm和32μm之间，并且其中所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在70个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，或
-所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在32μm和38μm之间，并且其中所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和225个颗粒/mm2之间，或
-所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在38μm和45μm之间，并且其中所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和150个颗粒/mm2之间。
6.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述微粒包括选自由聚合物、陶瓷、玻璃、硅酸盐、有机材料、金属及其任意组合组成的组中的材料。
7.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述涂层包括宽度为1mm或更大的一个或更多个条带，所述一个或更多个条带比所述医疗装置的相邻涂覆部分或未涂覆部分的表面具有更高的超声可见性。
8.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述医疗装置具有尖端，并且其中所述涂层包括与所述医疗装置的所述未涂覆部分的表面交替出现的至少两个标记区带，并且其中相邻的标记区带具有不同的超声可见性。
9.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述涂层包括至少第一涂覆部分和第二涂覆部分，其中所述第一涂覆部分中的所述微粒的平均表面密度与所述第二涂覆部分中的所述微粒的平均表面密度不同。
10.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述涂层包括至少第一部分和第二部分，所述部分彼此相邻或被分隔物分开，所述分隔物选自：
-所述医疗装置的所述未涂覆部分的表面，
-基本上没有微粒的涂覆部分和/或
-对比度噪声比小于1.5的涂覆部分，
所述第一部分和所述第二部分在以下中的至少一个方面不同：
-所述第二部分的所述微粒表面密度为所述第一部分的微粒表面密度的至少0.1倍，
-所述第一部分的微粒的数均颗粒尺寸比所述第二部分的所述微粒的高至少1.2倍，
-所述第二部分的直径在10μm和45μm之间颗粒的表面密度比所述第一部分中这种颗粒的表面密度高至少0.1倍，其中所述表面密度表示为每mm2所述医疗装置的表面中的颗粒数目。
11.根据权利要求9所述的医疗装置，其中在所述第一涂覆部分和所述第二涂覆部分中施加以下条件A)、B)、C)、D)和E)中的一个或更多个，条件是用于所述第一涂覆部分的条件与用于所述第二涂覆部分的条件不同：
A)所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在22μm和45μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，或
B)所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在22μm和27μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在150个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，或
C)所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在27μm和32μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在70个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间，或
D)所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在32μm和38μm之间，并且其中所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在50个颗粒/mm2和275个颗粒/mm2之间，或
E)所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在38μm和45μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和150个颗粒/mm2之间。
12.根据权利要求10所述的医疗装置，其中所述第一和第二部分各自为医疗装置的杆柄的弯曲表面上的标记区带、在所述杆柄的轴向方向上彼此被所述分隔物分开。
13.根据权利要求10所述的医疗装置，其中所述第一部分的直径在10μm和45μm之间的颗粒的表面密度比所述第二部分中的这种颗粒表面密度高至少1.2倍，所述表面密度为每mm2所述医疗装置的表面中的颗粒数目。
14.一种医疗装置，所述医疗装置具有权利要求1、5和8中所述特征的组合，其中所述颗粒为实心的并且基本上是球形的。
15.一种用于制备根据权利要求1-14中任一项所述的医疗装置的方法，所述方法包括：
-提供医疗装置，以及
-以非均匀的方式用包括超声可见的微粒的涂层涂覆所述装置，从而在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在10μm和45μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述装置涂覆有包括超声可见的微粒的涂层，从而在至少部分所述涂层中，所述医疗装置上至少60％的所述微粒的直径在22μm和45μm之间，并且所述医疗装置的表面上所述微粒的密度在45个颗粒/mm2和450个颗粒/mm2之间。
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