CN106461514A - 用于血液样品收集和运输的介质 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于稳定转运水性生物样品而无需冷冻的材料和方法。通过本发明的方法稳定和操作的样品稳定一周、几个月或更长时间。本发明针对用于收集、运输和溶解血液样品用于进一步测试的新方法和材料。样品可以直接从受试者或从先前收集的血液获得。

Description

用于血液样品收集和运输的介质
背景技术
血液样品对于疾病的检测、诊断和进展以及许多疾病的治疗是至关重要的。例如，对于多种疾病状态和治疗进展，通过分析例如受试者的血液样品，可以检测和监测病原体、毒素(例如，那些由病原体产生的)和机体防御分子(例如，抗体、细胞因子等)。
这样的分析可以包括，例如，免疫学、遗传学和病原学分析。在世界的不发达地区，通常需要从受试者获取血液样品并将其运输到远处的实验室设施进行处理和分析。在其它情况下，样品可能被延迟或可能需要在测试之前存储延长的时间段。为了获得准确的结果，样品必须稳定保持直到分析。进一步的，样品的完全或接近完全的恢复对于确保精确的结果通常是关键的。
干血斑(DBS)测试是收集和稳定血液样品用于以后分析的公知方法。在该方法中，血液样品被吸收到基底(通常诸如Whatman的滤纸)中，并干燥。例如，在现有技术中，血液可以保持在纤维内或基底上。其它纤维材料也可用作用于DBS测试的基质，例如醋酸纤维素纤维、纤维素、硝化纤维素、羧甲基纤维素、亲水性聚合物、聚丙烯、聚酯、聚酰胺、碳水化合物聚合物、聚四氟乙烯、棉、玻璃纤维及其组合。参见Lloyd等人的美国专利No.7,638,099。在每种情况下，基质是惰性的，以便不干扰意图的测定。
为了分析干血斑，需要从滤纸(或其它基底)提取或溶解。为此目的，将滤纸或一部分(通常为盘)从滤纸上切下并放入容器中。然后使用合适的溶剂进行提取过程。提取和离心后，收集和分析上清液。
上面简要描述的常规DBS方法，由于其本质而导致延长的处理时间，因为需要使来自基质的样品再溶解。进一步的，由于保留在滤纸上，可能发生样品或样品组分的损失。还进一步的，选择用于再溶解的滤纸的部分(例如，纸张穿孔器)可能不能提供跨越滤纸的样品分布的均匀代表。本技术的这些问题在测定结果中引入显著的可变性和偏差。Dixon等人的美国专利申请No.2013/0090253。
纠正这些问题的现有技术方法是复杂的或无效的。Dixon等人的美国专利申请No.2013/0090253提出了一种从DBS而不是圆形纸张打孔机切除扇形(楔形)样品的方法，该方法说明扇形样品将提供更准确的样本分布。然而，该方法不能解决样品保留的问题。
Lloyd等人的美国专利No.7,638,099和美国专利申请No.2009/0246750针对一种用于收集和空气干燥体液样品的复杂容器，所述装置包括由吸附材料诸如醋酸纤维素纤维、棉花等制成的基质。Lloyd等人的容器制造昂贵，并且不能解决在本文中公认的关于样品保留的问题。
Arima等人的美国专利申请No.2004/0132207，公开了一种通过将血液样品收集在pH缓冲的试剂中并将样品储存在缓冲液中来稳定血液样品的方法，所述缓冲液具有在pH7.0至8.0的范围内的轻度弱酸性pH值。该方法需要流体试剂、专用收集装置，并且不提供血液样品的干燥储存和运输。
Watling等人的美国专利申请No.2006/0057554，公开了一种用于流体样品的样品收集装置，其包括惰性(不可溶解的)吸附基质。Watling公开了吸附材料可以是小片剂的形状和尺寸，并因此通常将惰性吸附基质称为片剂。参见Watling的[0017]、[0023]和[0029]。然而，由于Watling的基质是惰性的并且不可溶的，Watling没有解决现有技术的保留问题。
Ismagilov等人的美国专利申请No.2013/0280725公开了一种用于保存和存储流体生物样本的复杂微流体装置，所述装置包括膜和/或干燥剂。
需要的是新材料和方法，其以成本有效的方式提供血液样本采集和处理的提高的效率和准确性。
发明概述
本发明针对用于收集、运输和溶解用于进一步测试的血液样品的新方法和材料。样品可以直接从受试者或从先前收集的血液获得。进一步的，本发明的材料和方法可用于收集、运输和溶解其它体液，例如，但不限于，眼泪、汗液、唾液、精液、血浆、血清、淋巴液、羊水、尿液、粘液等。
在本发明中，从受试者或收集装置收集体液，例如血液，并将其施用于片剂的表面。样品的应用和干燥允许样品通过粘附到片剂表面(吸附)和/或渗透片剂(至少部分地吸收)由片剂吸附(即吸附)，并且由此稳定样品用于储存和运输。如果样品被吸附和/或吸收取决于样品的性质和片剂的组成。片剂可以由例如一种或多种盐、一种或多种稳定剂、一种或多种粘合剂、一种或多种吸附剂、一种或多种反应剂等组成。血液(或其它体液)通过空气干燥或通过施加的热(即，约70-110°F)和/或空气运动(即，使环境空气运动的鼓风机)被干燥。一旦干燥到片剂上和/或片剂中，样品是稳定的，并且易于实现转运。不需要冷冻，并且干燥/稳定化的样品稳定几周、几个月或更长时间。只要样品保持干净和干燥，干燥/稳定化的样品的运输可以用任何可用的运输手段进行。制备将包括将样品的标记和包装在为此类用途制作或适用于这种用途的容器中。
一旦将具有应用样品的片剂递送到将要进行分析的设备，将包含样品的片剂溶解在适当溶液的适当体积中。例如，蒸馏水适用于已经收集在包含缓冲盐溶液的成分的片剂上的样品。在另一个实例中，如果片剂不包含缓冲盐溶液的成分，则片剂可以溶解在缓冲盐溶液中。鉴于本说明书的教导，本领域普通技术人员将能够基于将要收集的样品的性质和要进行的测定来确定所需片剂的组成。在一些情况下，例如，如果片剂组合物不适于给定的测定，则吸附的样品可以从片剂表面上刮下并根据期望操作。使用本发明的组合物和方法，样品的回收率通常高于99％，高于99.5％，高于99.9％，并且通常为100％。
本发明考虑了一种将用于分析的水性生物样品用于稳定的方法，所述方法包括将一定量的水性生物样品沉积到可溶解片剂的表面上，并使样品干燥并被可溶解片剂吸附，产生稳定的样品。本发明进一步考虑了水性生物样品包含一种或多种选自以下的样品：血液、眼泪、汗液、唾液、精液、血浆、血清、淋巴液、羊水、尿液和粘液。
本发明考虑到可溶解片剂包含用于缓冲盐溶液的成分。本发明进一步考虑到，可溶解片剂包含一种或多种选自以下的赋形剂：稀释剂、粘合剂、吸收剂、硬化剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、胶凝剂和着色剂。
本发明进一步考虑到样品尺寸为大约25μl至大约400μl；大约100μl至大约250μl；以及大约100μl或大约200μl。
本发明考虑到可溶解片剂基本上为盘形，并且所述盘具有至少一个凹面。本发明进一步考虑到可溶解片剂包含涂层。本发明进一步考虑到水性生物样品部分地被吸收到可溶解片剂中。
本发明考虑到一种使用本发明的稳定样品的方法，所述方法包括在对样品进行一次或多次测定之前将包含吸附的稳定样品的可溶解片剂溶解在水溶液中以产生溶解的样品。本发明进一步考虑到样品的回收大于95％，大于99％和至多约100％。
本发明考虑到本发明的可溶解片剂还包含一种或多种对限定的生物学测定特异的试剂。本发明进一步考虑到所限定的生物学测定是聚合酶链式反应。本发明进一步考虑到可溶解片剂还包含一种或多种裂解试剂。
本发明考虑到一种方法，用于稳定水性生物样品以用于后续分析，并且用于为随后的分析提供孵育混合物，所述方法包括：a)提供可溶解片剂，所述可溶解片剂包含缓冲盐；b)在适于将所述水性生物样品吸附到所述可溶解片剂的条件下使所述可溶解片剂与水性生物样品接触，从而形成吸附的生物样品；c)干燥吸附的生物样品；和d)溶解可溶解片剂和吸附的生物样品以产生含有再溶解的生物样品的缓冲的水溶液。
本发明考虑到一种可溶解片剂，其包含用于缓冲盐溶液和25μl至400μl之间的干血液样品的成分，其中所述片剂是95-100％可溶的。本发明进一步考虑到所述片剂是98％-100％可溶的。本发明进一步考虑到血液样品在100μl至大约250μl之间。本发明进一步考虑到片剂还包含氯化钾。
发明详述
定义
本文所用的术语“片剂”是指含有或包括在压力下压缩(有或没有加热)至任何期望的形状和尺寸的化合物的固体颗粒，例如丸剂、丸粒(pellet)、圆盘(puck)或囊片。进一步的，片剂可以由软物质成形并且允许在使用或不使用压力的情况下干燥。适用于本发明片剂的示例性化合物在本说明书的其它地方讨论。本发明的片剂触摸感觉干燥。
术语“片剂”还可以指“丸粒”、“圆盘”或其它形状。在这一点上，“片剂”的形状并不重要。相反，当暴露于样品时，片剂必须能够保持其完整性，但当置于合适体积的液体中时也必须是可溶的。换句话说，片剂必须具有合适的质量以允许样品被片剂吸收，同时保持其完整性，但是当暴露于合适量的液体时必须是可溶解的。片剂可以通过如下所述的常规方法制备，或者可以通过冻干制备，只要片剂具有上述关于吸附质量和溶解质量的特征。关于短语“保持其完整性”，应考虑到的是该术语允许片剂在样品的施用点处溶解到有限的程度，直到样品干燥。
“片剂”可以放置在小的收集管或类似的容器中，使得当片剂在收集管中时将样品施加到片剂。干燥后，样品是稳定的，并且可以关闭或密封管，直到进行进一步处理。另外，“片剂”可以在样品施加之后和在样品干燥之前或之后放置在收集管中。
本文所用的术语“赋形剂”是指片剂中的非治疗性和/或非活性成分，其提供优选的物理或美学质量。片剂通常以期望的水平的硬度、崩解、溶解速率、脆性(即，当与例如水溶液接触时崩解的能力)、稳定性和尺寸来配制。在本发明中，颜色可以促进对施加的样品的有效观察，以确保施加足够的样品体积。颜色也可以促进样品干燥的观察。进一步的，颜色可以用于容易地识别不同组成或用途的片剂。通常用于可用于本发明的片剂组合物中的赋形剂的具体类型包括，例如稀释剂、粘合剂、吸收剂、硬化剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、胶凝剂和着色剂。因为单独的活性成分可能具有不良的紧实性和/或粘附质量，使用许多这些赋形剂，并且因此需要赋形剂以实现期望的压片目标。一种赋形剂可以提供一种或多种上述功能。例如，粘合剂也可以提供吸收性或硬度。
术语“活性”(当上下文清楚表明该术语用于片剂成分时)，“活性剂”、“活性化合物”或“活性成分”在本文中是同义的，并且，如同本文中采用的，是指执行期望功能的化合物。活性成分可在片剂溶解时提供缓冲盐溶液(或其它期望的溶液)。活性成分也可以在片剂溶解时提供期望的测定试剂。
如同本文中使用的，术语“使稳定”、“稳定化”，“稳定的”或类似的(例如，固定、固着、处理、制备、附加、获得、隔离)是指将样品干燥到片剂上(和/或进入片剂)的行为。在该背景下，稳定是指将样品以这样的方式施加到片剂上，所述方式使得其不容易通过在片剂稳定的样品的运输和实验室操作中使用的正常处理程序释放，直到其沉积到溶液中，例如水溶液。
如同本文中使用的术语“溶解”、“可溶解的”和“可溶性”是指将片剂与液体混合，使得片剂的完整性被破坏，且片剂的成分和样品进入溶液。在可溶解片剂溶解进入液体后，溶液的粘度可能改变。液体可以是水性的或可以是非水性的。可溶解片剂可以彻底或完全溶解或可以部分溶解。“部分溶解”是指至少一些片剂成分和样品进入溶液，但片剂的某些组分不溶于片剂已溶解进入的液体中。某些例如本说明书中其它地方所讨论的吸收剂是可以不溶解的本发明的片剂的成分的实例。
片剂制备
片剂的制备是本领域公知的。
在压片过程中，重要的是所有成分都是相当干燥的、成粉末的或颗粒，颗粒尺寸有些均匀，并且自由流动。混合的颗粒尺寸的粉末由于不同的密度在制备操作期间分离，这可导致具有差的含量均匀性的片剂，但是使用均匀尺寸的成分应该防止这种情况。含量均匀确保每个片剂具有期望的特性。一些片剂可以由纯活性剂组成，但通常包含赋形剂。通常，被称为粘合剂的药理学无活性或惰性的成分(赋形剂)被加入以帮助将片剂保持在一起并给予其强度。可以使用多种粘合剂。一些常见的粘合剂包括乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、玉米(玉米)淀粉、微晶纤维素、聚维酮聚乙烯吡咯烷酮和改性纤维素(例如羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素)。通常，还包括一种成分，其作为崩解剂，以便一旦传送到水溶液中就辅助片剂分散，从而释放成分。一些粘合剂，例如淀粉和纤维素，也是优异的崩解剂。
片剂可以制成几乎任何形状。在发明中有用的形状是在用于样品放置的至少一个盘面上具有凹面的盘形。
片剂直径和形状由最终用途以及由用于产生它们的机床来决定。片剂的厚度由片剂材料的量和冲压机在压缩期间相对于彼此的位置决定。片剂应该足够硬，使得它们在储存、运输和使用中不会破碎，但是足够脆，使得它们在液体中崩解。
片剂的硬度是机械强度的主要量度。如本领域已知的，采用片剂硬度测试仪测试硬度。用于硬度的单位通常以千克每平方厘米测量。本领域已知的测试器的模型包括1930的Monsanto(或Stokes)硬度测试仪、1950的Pfizer硬度测试仪、Strong Cob硬度测试仪和Heberlain(或Schleeniger)硬度测试仪。
润滑剂防止成分结块在一起和粘到机械上。润滑剂还确保模具的均匀填充，并且确保在片剂和模具壁之间具有低摩擦的情况下可以发生排出。片剂中最常用的润滑剂是普通矿物如滑石或二氧化硅，以及脂肪，例如植物硬脂精、硬脂酸镁或硬脂酸。
压片掺合物的制备。在压片过程中，主要指导原则是确保每个片剂含有适量的活性和非活性成分。因此，所有的成分应该充分混合。如果用简单的掺合方法不能获得足够均匀的组分混合物，则成分必须在压缩之前进行造粒，以确保活性化合物在最终片剂中的均匀分布。用于压制成片剂的两种基本制粒粉技术是本领域公知的：湿法制粒和干法制粒。可以很好地混合的粉末不需要制粒，并且可以通过直接压片压制成片剂。
湿法制粒。湿法制粒是使用液体粘合剂轻微地聚集粉末混合物的方法。液体的量必须被适当地控制，因为过度润湿将导致颗粒太硬，并且欠润湿将导致它们太软和易碎。水溶液具有比基于溶剂的系统更安全进行处理的优点，但可能不适合于通过水解降解的药物。称量活性成分和赋形剂并混合。通过将液体粘合剂/粘着剂添加到粉末掺合物中并充分混合来制备湿颗粒。粘合剂/粘着剂的实例包括玉米淀粉的水性制剂、诸如阿拉伯树胶的天然树胶、诸如甲基纤维素的纤维素衍生物、明胶和聚维酮。将潮湿物质通过筛网筛分以形成丸粒或颗粒。然后使用传统的塔盘于燥器或流化床干燥器干燥颗粒。将颗粒干燥后，使其通过筛子以分离均匀尺寸的颗粒。
低剪切湿法制粒方法使用非常简单的混合设备，并且可能花费相当长的时间来实现均匀混合的状态。高剪切湿法制粒方法使用以非常快的速率混合粉末和液体的设备，并且因此，加速了制备过程。流化床制粒是在同一容器中进行的多步湿法制粒方法，以将粉末预热、制粒和干燥。使用它是因为它允许密切控制造粒过程。
干法制粒。干法制粒方法通过在低压下轻压制粉末掺合物产生颗粒。然后将压块轻轻地破碎以产生颗粒(附聚物)。当将要制粒的产品对湿气和热敏感时，通常使用该方法。干法制粒需要具有内聚性质的活性剂或赋形剂，并且可能需要向制剂中加入“干粘合剂”以促进颗粒的形成。
颗粒润滑。造粒后，有时需要进行最终的润滑步骤以确保压片过程中压片掺合物不粘附于设备。这通常包括颗粒与粉末润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酸的低剪切掺合。
片剂的制备。无论使用什么方法制备压片掺合物，通过粉末压实制备片剂的方法非常相似。首先，将粉末填充到模具中。在模具填充之后，将上冲头下降到模具中，并将粉末单轴压缩至期望的孔隙度。最后，将上冲头向上拉起并出模具(减压)，并将片剂从模具中取出。
本发明的片剂。在本发明中，片剂的配方考虑了片剂在施用和吸附水性样品至片剂时保持其完整性的能力。换句话说，本发明的片剂在施用样品时需要保持形状并且不溶解，但需要可溶于水溶液中以进行期望的测定。实现这个目标的一种方法是将片剂配制成吸收小(约50-400，约100-350，约150-300，约175-250，约90-225，约200μl)体积的样品而不溶解或崩解，但在浸入水溶液中时易于溶解。向片剂中加入吸附性赋形剂可以促进该结果。实现这个目标的另一种方法是用防潮涂层涂覆片剂。然后将样品(约50-400、约100-350、约150-300、约175-250、约190-225、约200μl或约100μl)在其上干燥并粘附(吸附)至片剂的表面；然而，在将片剂浸入水性或非水性溶液(取决于片剂成分)时片剂将容易溶解。合适的涂覆技术是本领域已知的。下文给出了示例性片剂配方。其它的是本领域普通技术人员已知的。
在本实例中，片剂可以是盘形或基本上盘形的，并且盘可以具有至少一个平坦表面或至少一个凹形(碗形)表面，以有助于在样品干燥之前将样品保持在片剂上。通过例如通过暴露于太阳、放置在热源(例如，加热器)附近、和/或通过例如吹风机施加温暖或热量来对样品施加低水平的热或温热，可以辅助样品的干燥。进一步的，可以通过暴露于低湿度环境，例如诸如空调车辆的空调环境，或包含一种或多种干燥剂的容器；或暴露于流动的空气，辅助样品的干燥。
样品收集
本发明的样品收集通过本领域普通技术人员已知的方法进行。例如，血液的收集可以通过手指或愈合刺(heal prick)。粘液、唾液、先前收集的血液、收集的尿液等的样品收集可以通过棉签或通过移液管从收集的样品收集。样品可以从例如样品收集管或袋(例如，含有血液样品的管或血袋)获得。进一步的，可以从先前冷冻的样品获得样品。在任何情况下，然后将样品干燥到本发明的片剂上，并根据需要储存或运输。包含样品的片剂，不管样品来源，可以适当地标记并固定在合适的容器中用于运输和储存。
样品也可以刷涂到本发明的片剂上。例如，宫颈筛查通常包括用刷子或类似器具取得的样品。然后可以将所述样品材料刷涂或涂抹到本发明的片剂的表面上。
可以通过将样品施加到本发明的片剂上来灭活传染剂。合适的片剂可以涂覆和/或包含例如抗菌剂。该实施方案的示例性用途是灭活用于检测结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(MTB)取的样品中的分枝杆菌。MTB是分枝杆菌属(genusMycobacterium)中的一种致病菌种，结核病(TB)的病原体，并且是高度传染性的。在测试之前灭活的MTB有助于确保处理样品的技术人员的安全。
片剂制剂
本发明不限于特定的片剂制剂。以下示例性制剂与本说明书的教导结合，将使本领域普通技术人员配制用于本发明的其它片剂组合物。
PBS(磷酸盐缓冲盐水)：在25℃，pH7.4下一个2000mg的片剂溶解在200ml去离子水中产生0.01M磷酸盐缓冲液，0.0027M氯化钾和0.137M氯化钠。
以下制剂是用于Abbott m2000平台中使用的洗涤和裂解溶液，用于核酸的自动化检测和扩增系统。下面提供了用于所述试剂的终浓度的配方。如上所述，这些试剂可以由本领域普通技术人员配制成片剂。溶解片剂以达到所述浓度所需的水的体积由片剂的尺寸和片剂中试剂的量决定。
mWash：3.5GITC(异硫氰酸胍)；5.0％Tween20(聚山梨醇酯20)；50mM KOAc(乙酸钾)，pH6.0。
mLysis：4.66GITC；10％Tween 20；100mM TrizmaTM[2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇；三(羟甲基)氨基甲烷；Tris碱]，pH 7.8。
本发明设想了其它制剂。例如，在一些实施方案中，期望在片剂制剂中使用裂解试剂以确保片剂溶解时样品的细胞成分的裂解。例如，可能需要裂解血液样品中的白细胞以确保病毒核酸可用于在期望的测定中的检测。此外，片剂中可包含对期望的测定特异的试剂。例如，可以在片剂中包括适于处理PCR样品的试剂(例如核酸酶抑制剂、胍盐、异硫氰酸胍(GITC)、离子型去污剂等)。
在一个实施方案中，预期的是片剂在室温下完全溶解于水或其它水性溶液或非水性溶液中，取决于片剂组成。换句话说，它是完全可溶解的；它具有完全溶解性。完全溶解度在本文中定义为在室温下溶解99-100％。还预期的是片剂为98％、95％、90％、85％、80％、75％、60％、50％或更少可溶。在一些实施方案中，预期的是片剂主要或仅包含粘合剂和/或吸着剂。片剂还可以含有在后续的测定中可以是惰性的可溶性试剂。例如，片剂可以含有糖、盐或可溶性结合剂或交联剂(例如淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和液体葡萄糖)。
在一个实施方案中，本发明考虑到包含用于缓冲盐溶液和干燥血液样品的成分的可溶解片剂，其中所述片剂具有完全溶解性。在另一个实施方案中，本发明考虑到包含用于缓冲盐溶液和干燥的血液样品的成分的可溶解片剂，其中片剂是90-100％可溶的。在另一个实施方案中，本发明涉及包含用于缓冲盐溶液和干燥的血液样品的成分的可溶解片剂，其中所述片剂是95-100％可溶的。在另一个实施方案中，本发明涉及包含用于缓冲盐水溶液和干燥的血液样品的成分的可溶解片剂，其中片剂是98-100％可溶的。在另一个实施方案中，本发明涉及包含用于缓冲盐溶液和25μl至大约400μl的干燥的血液样品的成分的可溶解片剂，其中所述片剂是95-100％可溶的。在另一个实施方案中，本发明涉及包含用于缓冲盐溶液和25μl至大约400μl的干燥的血液样品的成分的可溶解片剂，其中所述片剂是95-100％可溶的，并且其中所述片剂还包含防潮涂层。在另一个实施方案中，本发明涉及包含用于缓冲盐溶液和25μl至大约400μl的干燥的血液样品的成分的可溶解片剂，其中所述片剂是95-100％可溶的，并且其中所述片剂包含氯化钠。另一个实施方案中，本发明涉及包含用于Tris-缓冲盐溶液和25μl至大约400μl的干燥的血液样品的成分的可溶解片剂，其中所述片剂是95-100％可溶的，并且其中所述片剂还包含防潮涂层。在另一个实施方案中，本发明涉及包含用于磷酸盐缓冲盐溶液和25μl至大约400μl的干燥的血液样品的成分的可溶解片剂，其中所述片剂是95-100％可溶的，并且其中所述片剂还包含防潮涂层。在另一个实施方案中，本发明涉及包含用于磷酸盐缓冲盐溶液和25μl至大约400μl的干燥的血液样品的成分的可溶解片剂，其中所述片剂是95-100％可溶的，并且其中所述片剂包含氯化钾。在另一个实施方案中，本发明涉及包含用于缓冲盐溶液和100μl至250μl的干燥的血液样品的成分的可溶解片剂，其中所述片剂是98-100％可溶的，并且其中所述片剂还包含氯化钾。在另一个实施方案中，本发明涉及包含用于磷酸盐缓冲盐溶液和100μl至250μl的干燥的血液样品的成分的可溶解片剂，其中所述片剂是98-100％可溶的，并且其中所述片剂还包含氯化钠。在另一个实施方案中，本发明涉及包含用于磷酸盐缓冲盐溶液和25μl至大约400μl的干燥的血液样品的成分的可溶解片剂，其中所述片剂是95-100％可溶的，并且其中所述片剂还包含氯化钠。在另一个实施方案中，本发明涉及包含用于Tris-缓冲盐溶液和25μl至大约400μl的干燥的血液样品的成分的可溶解片剂，其中所述片剂是95-100％可溶的，并且其中所述片剂还包含氯化钠。
样品测定
样品将通过本领域普通技术人员已知的标准测定法进行测定。例如，可以通过免疫学测定或通过检测HIV特异性遗传或蛋白质物质来进行HIV检测。其它病毒感染(例如肝炎)可以通过类似的适当技术测定。可以通过血液样品检测的其它疾病是寄生虫感染、免疫疾病(如果该人具有可检测的抗体滴度)，可以通过免疫测试(例如，检测前列腺特异性抗原)、胆固醇水平、代谢病症(例如甲状旁腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进症)、血糖水平、糖尿病等检测的其它医学状况。简而言之，可通过血液检测的任何状况都可以通过本发明的方法处理的样品检测。
同样，可以通过非血液体液样品的分析而检测的代谢状况和疾病的标准测试也可以通过使用由本发明的方法处理的样品来检测。例如，许多生理状况可以通过测试唾液来检测。Lee和Wong，2009，Am.J.Dent，22(4)：241-248。这种状态包括致病因子，例如但不限于人免疫缺陷病毒(HIV)、埃巴病毒(EBV)、流感、疱疹、病毒性脑膜炎和巨细胞病毒(CMV)。其它疾病和生理状况，虽然不通过唾液传播，但可以通过唾液诊断。这些包括，例如血液酒精、物质滥用标记物(例如，可卡因代谢物、可卡因、大麻素、阿片剂)、激素(例如雌二醇、孕酮、睾酮、DHEA、皮质醇)。因此，可以通过使用本发明的方法和组合物可以储存和处理唾液样品用于以后测试以检测上述疾病和生理状况。本领域技术人员，通过应用本说明书的教导，能够开发合适的片剂组合物用于储存和运输其它体液样品，而无需过多的实验。
还进一步的，本发明的片剂可用于收集细胞样品用于例如染色体分析。这可以，例如通过以下实现：将多孔收集装置(例如，尼龙网或滤纸)放置在本发明的片剂上、将包含细胞的样品施加到收集装置上，并允许来自样品的水分吸附到或进入片剂从而收集细胞在收集装置上。
用于稳定水性生物样品的方法
在一些实施方案中，本发明考虑到一种用于稳定将要用于分析的水性生物样品的方法，所述方法包括将一定量的水性生物样品沉积到可溶解片剂的表面上，并允许样品干燥并被可溶解片剂吸收，产生稳定的样品。在上述方法的一些实施方案中，所述方法进一步包括是30％-100％可溶的片剂。在上述方法的一些实施方案中，所述方法进一步包括是50％-100％可溶的片剂。在上述方法的一些实施方案中，所述方法包括是60％-100％可溶的片剂。在上述方法的一些实施方案中，所述方法包括是75％-100％可溶的片剂。在上述方法的一些实施方案中，所述方法包括是80％-100％可溶的片剂。在上述方法的一些实施方案中，所述方法包括是85％-100％可溶的片剂。在上述方法的一些实施方案中，所述方法包括是90％-100％可溶的片剂。在上述方法的一些实施方案中，所述方法包括是95％-100％可溶的片剂。在上述方法的一些实施方案中，所述方法包括是98％-100％可溶的片剂。在上述方法的一些实施方案中，所述方法包括具有完全溶解性的片剂。在上述方法的一些实施方案中，本发明考虑到用于稳定将要用于分析的血液样品的方法，所述方法包括将一定量的水性生物样品沉积到可溶解片剂的表面上，并允许样品干燥和被可溶解片剂吸收，产生稳定的样品，其中片剂具有完全溶解性。在上述方法的一些实施方案中，本发明考虑到用于稳定将要用于分析的血液样品的方法，所述方法包括将一定量的水性生物样品沉积在可溶解片剂的表面上，并允许样品干燥和被可溶解片剂吸附，产生稳定的样品，其中片剂的可溶性在95-100％之间，并且其中所述片剂包含氯化钠。在上述方法的一些实施方案中，本发明考虑到用于稳定将要用于分析的血液样品的方法，所述方法包括将一定量的水性生物样品沉积到可溶解片剂的表面上，并允许样品干燥和被可溶解片剂吸附，产生稳定的样品，其中所述片剂在95-100％之间可溶，并且其中所述片剂包含钾盐。在上述方法的一些实施方案中，本发明考虑到一种用于稳定将要用于分析的血液样品的方法，所述方法包括将一定量的水性物样品沉积到可溶解片剂的表面上，并允许样品干燥和被可溶解片剂吸收，产生稳定的样品，其中片剂是95-100％可溶的，并且其中所述片剂包含用于Tris-缓冲盐溶液的成分。在上述方法的一些实施方案中，本发明考虑到用于稳定将要用于分析的血液样品的方法，所述方法包括将一定量的血液样品沉积到可溶解片剂的表面上，并使样品干燥和被可溶解片剂吸收，产生吸附的稳定的样品，其中片剂是90-100％可溶的，其中所述片剂包含用于缓冲盐溶液的成分，所述方法进一步包括在对样品进行一种或多种测定之前，将包含吸附的稳定的样品的可溶解片剂溶解在水溶液中以产生溶解的样品。
在一些实施方案中，本发明涉及一种方法，所述方法用于稳定用于后续分析的水性生物样品，并提供用于后续分析的孵育混合物，所述方法包括：
a)提供可溶解片剂，所述可溶解片剂包含缓冲盐；
b)在适于水性生物样品吸附到所述可溶解片剂的条件下使所述可溶解片剂与水性生物样品接触，从而形成吸附的生物样品；
c)干燥吸附的生物样品；和
d)溶解可溶解片剂和吸附的生物样品以产生含有再溶解的生物样品的缓冲水溶液。
在上述方法的一些实施方案中，缓冲盐包含氯化钠。在上述方法的一些实施方案中，缓冲盐包含氯化钾。在上述方法的一些实施方案中，片剂具有完全溶解性。在上述方法的一些实施方案中，片剂是90％-100％可溶的。在上述方法的一些实施方案中，片剂是95％-100％可溶的。在上述方法的一些实施方案中，片剂是98％-100％可溶的。在上述方法的一些实施方案中，缓冲盐包含氯化钠并且是95％-100％可溶的。在上述方法的一些实施方案中，缓冲盐包含氯化钾并且是95％-100％可溶的。在上述方法的一些实施方案中，水性生物样品是血液，缓冲盐包含氯化钠并且是95％-100％可溶的。在上述方法的一些实施方案中，所述水性生物样品是血液，所述缓冲盐包含氯化钾并且是95％-100％可溶的。
本文给出的所有范围包括给定范围内的所有值。例如，99-100％的范围包括从99到100的所有值，包括99和100。“50％或以下”的范围包括从50％到0％的所有值，包括50％和0％。因此，例如，即使它们没有被特别提及，值99.3％或45.2％在本说明书中得到支持。
范例
实施例1
该示例被执行以提供对所要求保护的发明的概念支持的证明。
将来自手指针的血液样品(200μl)沉积到从标准供应商(Sigma-Aldrich)获得的TBS(tris缓冲盐水)片剂上。血液在约35分钟内干燥。具有干血的片剂完全溶解于DI(蒸馏/脱氧)水中以产生血液悬浮液。通过标准血红蛋白测试条在悬浮液中检测血液成分。
实施例2
在该实施例中，使用从已知具有病毒感染(肝炎)的人获得的血液样品。将血液在如上述的TBS片剂上干燥。如上述溶解片剂并通过RT-PCR检测肝炎RNA。Mover等人，1999，Am.Fam.Physician，1；59(1)：79-88，91-92。使用适当的核酸酶抑制试剂和技术。对照样品用未感染的血液测试为阴性。
实施例3
在该实施例中，使用从已知具有HIV感染的人获得的血液样品。将血液在如上述的TBS片剂上干燥。如上述溶解片剂并通过ELISA和酶联免疫斑点测定法在溶液中检测HIV。使用适当的核酸酶抑制试剂和技术。具有未感染的血液的对照样品为阴性。
实施例4
在该实施例中，使用从未知但疑似HIV感染的人获得的唾液。将唾液在如上述的TBS片剂上或在包含上述裂解制剂的片剂上干燥。如上述溶解片剂并用常规HIV检测测定法(例如ELISA和酶联免疫斑点测定法)确定HIV的存在。作为对照，使用常规唾液测定直接测试来自每个人的第二样品。来自干燥至片剂的样品和在常规测定系统中使用的样品的结果是相等的，在一种测定中测试为阳性或阴性的样品在另一种测定中也测试为阳性或阴性。
实施例5
在该实施例中，使用从已知具有病毒感染(肝炎)的人获得的血液样品。将血液在如上述的TBS片剂上干燥。在片剂溶解并进行测定之前，将具有干燥样品(稳定的样品)的片剂置于干净、封闭(尽管不需要是气密的)的容器中一段时间。使用合适的核酸酶抑制试剂和技术。在干燥后一小时，在干燥后一天、一周、一个月、三个月、六个月和一年后测定片剂。在实验过程中没有观察到靶病毒检测的统计学显著降低。

Claims (22)

1.一种稳定将要用于分析的水性生物样品的方法，所述方法包括将一定量的所述水性生物样品沉积到可溶解片剂的表面上，并允许所述样品干燥和被所述可溶解片剂吸附，产生稳定样品。
2.权利要求1的方法，其中所述水性生物样品包含选自以下的一种或多种样品：血液、眼泪、汗液、唾液、精液、血浆、血清、淋巴液、羊水、尿液和粘液。
3.权利要求1的方法，其中所述水性样品包括血液。
4.权利要求1的方法，其中所述可溶解片剂包含用于缓冲盐溶液的成分。
5.权利要求1的方法，其中所述可溶解片剂包含选自以下的一种或多种赋形剂：稀释剂、粘合剂、吸收剂、硬化剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、胶凝剂和着色剂。
6.权利要求1的方法，其中所述样品尺寸为约25μl至约400μl。
7.权利要求6的方法，其中所述样品尺寸为约100μl至约250μl。
8.权利要求7的方法，其中所述样品尺寸为约200μl。
9.权利要求1的方法，其中所述可溶解片剂基本上为盘状，并且所述盘具有至少一个凹面。
10.权利要求1的方法，其中所述可溶解片剂包含涂层。
11.权利要求1的方法，其中所述水性生物样品部分地吸收到所述片剂中。
12.一种使用权利要求1的稳定样品的方法，所述方法包括在对所述样品进行一种或多种测定之前，将包含所述吸附的稳定样品的可溶解片剂溶解在水溶液中以产生溶解的样品。
13.权利要求12的方法，其中所述样品的回收率大于99％。
14.权利要求12的方法，其中所述样品的回收率为约100％。
15.权利要求12的方法，其中所述可溶解片剂进一步包含对限定的生物测定特异的一种或多种试剂。
16.权利要求15的方法，其中所述限定的生物测定为聚合酶链式反应。
17.权利要求1的方法，其中所述可溶解片剂进一步包含一种或多种裂解试剂。
18.一种为后续分析稳定水性生物样品，并为后续分析提供孵育混合物的方法，所述方法包括：
a)提供可溶解片剂，所述可溶解片剂包含缓冲盐；
b)在适于将所述水性生物样品吸附到所述可溶解片剂的条件下使所述可溶解片剂与水性生物样品接触，从而形成吸附的生物样品；
c)干燥所述吸附的生物样品；和
d)溶解所述可溶解片剂和吸附的生物样品以产生含有再溶解的生物样品的缓冲水溶液。
19.一种可溶解片剂，其包含用于缓冲盐溶液和25μl至400μl之间的干燥血液样品的成分，其中所述片剂是95-100％可溶的。
20.权利要求19的片剂，其中所述片剂是98％-100％可溶的。
21.权利要求19的片剂，其中所述血液样品是100μl至约250μl。
22.权利要求19的片剂，其中所述片剂进一步包含氯化钾。
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