CN106457246B - 微孔板 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种微孔板(1)，该微孔板(1)包括以二维阵列布置的多个阱(2)，其中每个阱(2)都能够倾斜地或枢转地安装在微孔板(1)中，使得在微孔板(1)的离心分离过程中阱(2)与离心力的方向对准。

Description

微孔板
技术领域
本发明涉及用于使多个样本离心分离的微孔板。
背景技术
通过WO2013/117606已知离心分离微孔板。用于离心分离微孔板的离心机具有大的直径使得微孔板的全部阱都被均匀地离心分离。在离心分离容纳在阱中的不同材料形成层。更紧凑的离心机造成问题，即其中这些层在布置在微孔板的外部区域中的反应阱中倾斜。这些倾斜层通常不能通过自动光学检查装置正确地探测。
US2008/220481A1公开了微孔板，其可以像包括托盘组件与设计为适配到托盘组件中的多个样本板的套件一样放置在一起。托盘组件包括框架并且能够将样本板并排地容纳在板接收部分中。样本板中的每个都包括布置在栅格中的多个单个样本阱。US2008/220481A1的作者解决了在实验室工作过程中不同的过程变得更加复杂以及自动化的数量增加的问题。可以分开的公开的微孔板，允许处理几个不同的样本补块(sample patch)。
此构造是刚性的并且在微孔板的离心分离过程中不允许此阱与离心力的方向对准。
US2011/0152128A1公开了增强的微孔板和用于将管插入件选择性地保持在微孔板内的保持装置，以及具有可选择数量的可互换微阱的动态微孔板。图4A- 图4G示出了具有可移除样本阱条带的微阱板，其一旦放入到微阱中，则形成刚性构造。
EP2636452A1涉及用于制造反应室组件的工艺。EP2636452A1中的图2-图 4公开了可以适配在用于微孔板的框架中的样本阱的条带。附图显示阱被以它们不可移动的方式放入微孔板框架内以便在离心分离过程中与离心力的方向对准。
CN203259531U公开了微孔板，其中阱可倾斜地安装为在外力的动作下移动到角度位置中。阱的条带安装在放置在微孔板基部上的框架中。此基部包括底部框架，其中单阱与底端略微地固定。在外力的作用过程中，由于它们固定在底部框架中因此框架在开口的范围内的移动同时地导致阱的全部条带的移动。
CA2458827A1公开了用于执行具有凝集或尺寸分离步骤的检测的装置，其包括：第一部分，其布置为接收待检测的流体；以及第二部分，其布置为当将优选地离心力的原动力施加到流体时接收来自第一部分的流体，第二部分包括固定到基板并且适于混合流体与束缚的凝集颗粒的元件。
US2012/0288887A1涉及血细胞凝集图像确定方法以及血细胞凝集图像确定装置以便根据反应容器中的血液样本与试剂之间的反应的血细胞凝集图像确定血样本为阳性或阴性。此装置包括旋转机构，其用于旋转反应容器使得反应容器的底壁将通过离心力向外地旋转，以及倾斜装置，其用于使反应容器倾斜使得沿着旋转方向的反应容器的前部将相对于竖直方向比其后部更加向下。
US2005/0161400A1公开了流体过滤装置，其包括多个过滤阱与角度机构，此角度机构调节在过滤阱内的隔膜相对于离心机的线的角度，其中此线垂直于离心机的旋转轴线并且穿过过滤装置的主平面的中心。
CN101629952A公开了设置为用于技术测试装置中的多个单个单独列测试元件。每个测试元件都通过单测试列限定，此单测试列包括诸如凝胶材料或珠状基体的大量测试材料，包括用于接近测试列的内容物的覆盖条带。
在一个方面，存在用于可以通过使微孔板离心分离来实现同时使大量样本离心分离的需求，另一方面，存在使离心机实施为尽可能紧凑以使得此种装置应该集成到包括多个不同装置的机器人系统中的需求。
发明内容
本发明的目标是提供用于离心分离多个样本的微孔板，即使用于离心分离的半径是小的，这也允许对离心分离样本的可靠测试。
本发明的另一个目标是提供一种微孔板，其允许以高的可靠性与高的吞吐量执行用于确定凝集反应的结果的方法。
通过如在独立权利要求中限定的微孔板解决了本发明的目标。在相应的子权利要求中限定了本发明的有利的实施方式。
根据本发明的微孔板包括以二维阵列布置的多个阱，其中每个阱都能够倾斜或枢转地安装在所述微孔板中使得在所述微孔板的离心分离过程中所示阱与所述离心力的方向对准。
由于在微孔板的离心分离过程中微孔板的阱与离心力的方向对准，因此离心力沿着与相应阱的轴线对应的方向起作用。阱中的不同材料形成垂直于此轴线延伸的层。即使用于离心分离的半径是小的，这确保阱的内容物可以被可靠地自动地光学地测试。
如果反应阱不能够倾斜或枢转地安装在微孔板中，那么离心力相对于一些反应阱的轴线倾斜。对于具有与离心分离旋转的旋转轴线偏置的轴线的反应阱来说这尤其是此种情形。在此阱中不同材料的层相对于反应阱的轴线倾斜这可能造成错误结果。
优选地，反应阱能够弹性地倾斜或能够枢转地布置在微孔板中，从而在微孔板的离心分离之后反应阱返回到它们的初始位置。
根据优选实施方式，微孔板包括框架和多个纵向支架，每个纵向支架都包括一行阱，其中此支架能够枢转地布置在框架中。
此支架可以在其端部处包括安装销，其中此安装销布置在支架的上部中并且形成用于将支架能够枢转地安装在框架中的安装元件。
框架可以包括用于安装支架的安装销的凹入部。
根据微孔板的另一个实施方式，此微孔板包括框架与插入件，其中此插入件包括形成二维阵列的多个反应阱并且此框架具有至少一个支撑部分，该支撑部分具有用于在微孔板的离心分离过程中支撑插入件的凹形弯曲部。优选地，框架包括两个弯曲支撑部分，每个弯曲支撑部分都设置为支撑插入件的边缘部分的，其中两个弯曲支撑部分径向相对地布置。
插入件包括以行和列形式布置的反应阱。优选地，插入件包括沿着行的方向而非沿着列的方向的加强装置或者反之亦然。由此插入件在一个方向上是柔性的但在另一个方向上不是柔性的。此加强元件可以例如是在相邻反应阱之间延伸的中间壁部分。
优选地，微孔板、尤其是微孔板的框架和/或插入件，由弹性可变形材料制成。
根据本发明的用于使多个样本离心分离的方法，样本容纳在微孔板、尤其是具有二维阵列的反应阱的微孔板的阱中，其中在离心分离过程中此阱与离心力的方向对准。
在此方法中可以使用根据上述实施方式的微孔板。
微孔板优选地围绕水平轴线旋转。当微孔板围绕水平轴线旋转时，那么反应阱的开口就无需被密封。这允许将离心分离步骤容易地集成在自动系统中。
用于确定凝集反应的结果的方法包括以下步骤：
反应步骤，允许样本与阱中的试剂反应，其中使用具有以二维阵列布置的多个阱的微孔板，其中每个阱都能够倾斜或枢转地安装在微孔板中以便在微孔板的离心分离过程中阱与离心力的方向对准；
离心分离步骤，使微孔板旋转以便阱的底壁相对于旋转轴线向外地布置；
成像步骤，拍摄微孔板的顶侧的至少一个图像以及微孔板的底侧的至少一个图像；
确定步骤，确定所述阱中的样本相对于凝集反应为阳性或阴性，其中比较微孔板的顶侧与底侧的图像中的所述阱的颜色强度和/或灰度。
通过此方法确定了在阱的顶侧与底侧处的某一阱的颜色强度和/或灰度中的差值。可以以高精度来探测该差值。扰动条件，诸如背景光，通常对阱的顶侧与底侧的图像具有相同的影响，使得通过比较相应反应阱的顶侧与底侧的颜色强度和/或灰度而消除它们。这使得此方法非常强大且可靠。此方法对于无需任何人为干涉的情况下自动地测试数千或数百万样本的工业应用是适用的。
此外，二维阵列的设置允许同时地执行多个凝集反应以及允许多个凝集反应的测定结果。如例如通过US8,076,126B2已知的，由于从底侧以及从顶侧探测阱，因此没有必要使用反应阱的仅一维布置。
优选地，在离心分离步骤中微孔板围绕水平轴线旋转。这助于将离心分离步骤整合在自动系统中。在WO2013/117606A1和EP13179437.2中描述了具有水平旋转轴线的样本承载离心机。EP13179437.2仍未公开。文献 WO2013/117606A1和EP13179437.2被通过引用的方式并入。
根据优选实施方式，可以在用于加速凝集反应的离心步骤以前执行培育步骤。
在离心步骤中通过分离材料、比如凝胶材料或珠状基体，将反应产物，即凝集的探测样本部分与反应析出物、即非凝集探测样本部分分离。珠状基体用作过滤材料，其将凝集的样本部分，尤其是夹紧的血细胞保持在珠状基体的顶部上，其中非凝集样本部分穿过珠状基体并且收集在相应阱的底部处。利用凝胶基体，非凝集样本部分通过凝集样本部分分离，因为非凝集样本部分在离心分离步骤过程中穿过凝胶基体至反应阱的底部，其中较大的凝集样本部分保持在凝胶基体的顶侧上或保持在凝胶基体中。
试剂可以设置在分离材料的顶部上或者分离材料可以混合在含有试剂的悬浮液内。试剂可以包括与预定样本反应的抗体和/或抗原。如果凝胶基体与试剂混合，那么就在凝胶基体中发生凝集反应并且此凝集产物保持在发生反应的凝胶基体中。
在需要基板以使抗原/抗体反应可见的情形中，这还可以包括在凝胶中。其还可以仅定位在底部位置与顶部位置处。
用于确定凝集反应的产物的微孔板包括以二维阵列布置的多个阱，其中所述阱中的至少一个包括容纳诸如凝胶或珠状基体的分离材料的分离部分，其中此分离部分包括至少一个向下逐渐缩小的圆锥部分，使得穿过分离材料的样本材料被集中。
由于此样本材料集中在反应阱的中心中，因此穿过分离材料的样本材料的浓度增强了阱的底侧的图像中的颜色强度或灰度。这助于自动光学分析，其还提高了测试的可靠性，因为其使得比较反应阱的顶侧与底侧的颜色强度或灰度更加容易。
反应阱优选地在阱的顶端处包括填充部分，其中此填充部分的横截面积大于分离部分的横截面积。
微孔板优选地包括至少96个阱。此微孔板可以包括至少300个并且特别地 384个或者至少1000个或者特别地1536个阱。
反应阱的内部高度优选地在5mm到25mm的范围内，并且特别地在10mm 到20mm或者10mm到15mm的范围内。
根据本发明的其它方面，测试装置包括离心机以及用于探测反应阱的顶侧的照相机以及用于探测反应阱的底侧的另一照相机。此测试装置包括用于执行如上所述的方法的控制单元。
优选地，测试装置包括加载机构，其用于将微孔板水平地加载到离心机中并且用于将微孔板从离心机水平地排出。可以沿着微孔板的加载路径设置直线照相机以探测微孔板的顶面与底面。直线照相机横向于微孔板的移动方向延伸。
测试装置优选地包括用于以诸如凝胶材料的分离材料自动地填充反应阱的移液装置。这允许使用仅所需要的微孔板的反应阱。其它反应阱可以保留空置。由此，由于仅反应阱加载有实际使用的分离材料与试剂，因此使用具有多个反应阱的微孔板实现了低成本条件下的高吞吐量。
附图文字
下面结合附图更加详细地说明本发明。在附图中：
图1a以立体分解图方式示出了包括框架与多个支架的微孔板的第一实施方式；
图1b是根据图1a的框架的局部剖切立体图；
图1c是根据图1a的支架中的一个的局部剖切立体图；
图1d是根据图1a的支架中的一个的纵向剖面图；
图1e是根据图1a的微孔板的局部剖切立体图；
图1f是旋转的微孔板与相应的旋转轴的示意图；
图2a以立体分解图方式示出了包括框架与弹性插入件的微孔板的第二实施方式；
图2b是图2a的插入件的局部剖切立体图；
图2c是其中没有离心力作用的根据图2a的微孔板的立体图；
图2d是其中离心力作用的根据图2a的微孔板的立体图；
图3a以立体图方式示出了包括框架与弹性插入件的微孔板的第二实施方式的框架；
图3b是其中没有离心力作用的根据图3a的框架连同插入件的立体图；
图3c是其中离心力作用的根据图3a的框架连同插入件的立体图；
图4是根据图1a到图2d的微孔板中一个的单个反应阱的侧视图，其中以虚线来描述内边缘；
图5是根据图1a到图2d的微孔板中一个的单个反应阱的立体图；
图6a-图6f每个反应阱都容纳在执行凝集反应以后的样本并且每个都包括顶侧(在阱上方)与底侧(在阱下方)的阱的图像；
图7-图10是用于执行在没有壳体的情况下确定在不同视图中的凝集反应的结果的方法的装置；以及
图11是微孔板载体。
具体实施方式
图1a-图1e示出了根据本发明的微孔板1的第一实施方式。微孔板包括布置在16x24个阱的二维阵列中的384个反应阱2。
微孔板1由诸如聚碳酸酯的透明、惰性塑性材料制成。
此微孔板1的第一实施方式包括框架50与多个纵向支架51。每个支架51 (图1c、图1d)都是由惰性塑性材料制成并且限定多个所述反应阱2的纵向本体。反应阱2成行地布置在各支架51中。反应阱彼此平行地布置。反应阱2具有指向顶部的开口3。每个支架51都在其相对端处包括安装销52。安装销52 布置在支架的上部中。安装销52的横截面形式是菱形，使得安装销52具有锥形下边缘53(图1c、图1d)。
框架50包括两个纵向侧壁54与两个横向侧壁55。用于保持安装销52的凹入部56设置在横向侧壁55的内侧上。凹入部56设置在横向侧壁55的上部处。每个凹入部56都通过V状底壁57与两个竖直侧壁58限定。凹入部56彼此邻近布置使得每个侧壁58在一侧上限定所述凹入部56中的一个，并且在另一侧上限定另一凹入部56。在侧壁58的各顶端上设有薄片59。薄片59形成凹入部 56的锯齿形覆盖件，其中在每对相邻薄片59之间限定略微小于安装销52的宽度的狭缝60。框架50以及由此薄片59由弹塑性材料形成，使得安装销可以通过狭缝60卡合。
凹入部56打开到框架50的内部。凹入部56的对彼此直接相对地设置在相对的横向侧壁55处，其中此对凹入部56的距离与支架51的相对的安装销52 的距离相应。
安装销52的锥形下边缘53比凹入部56的V状底壁57更尖锐，使得支架 51的锥形下边缘53能够枢转地对接在V状底壁57上。
在本实施方式中，框架50可以接收支架51，其中每个支架51都包括24个反应阱2。
支架51可以围绕沿着锥形下边缘53延伸的纵轴倾斜或枢转。当微孔板1 被离心分离时，则反应阱2与离心力的方向对准。图1e和图1f以局部剖切立体图方式示出了微孔板1，其中微孔板围绕轴线24旋转，旋转半径以r表示。靠近纵向侧壁54的支架51被倾斜使得反应阱2的底部比反应阱2的上部中的开口3更靠近纵向侧壁54。支架51布置为越靠近两个纵向侧壁54之间的中部，倾斜角度越小。通过支架的可枢转布置确保了在离心分离过程中离心力F1-F8 与各反应阱2的轴线61对准。这确保离心力在各反应阱中指向反应阱2的底部并且不指向反应阱2的侧壁。在反应阱2中的不同材料形成与反应阱的轴线61 正交地延伸的均匀层。避免了这些层相对于反应阱的轴线61倾斜。此倾斜层可能在自动光学探测过程中引起问题。
支架沿着纵向方向是刚性的使得它们在离心分离过程中不弯曲。在当前实施方式中，支架51形成整体本体，其中中间壁部分62设置为在其中反应阱2 彼此远离(图1c、图1d)的相邻反应阱2之间的部分中的加强元件。
微孔板1的第二实施方式包括框架63与插入件64。插入件64限定布置成二维阵列的多个反应阱2。二维阵列包括16行反应阱2，其中每行都包括24个反应阱2。每行都基本上实施为第一实例的支架51，其中中间壁部分62设置为在其中反应阱2彼此远离的相邻反应阱2之间的部分中的加强元件。然而，每行反应阱2都通过薄的弹性条带65与相邻行的反应阱连接。插入件64包括围绕反应阱2的阵列的套环66。
框架63包括两个纵向侧壁67与两个横向侧壁68。纵向侧壁67实施为线性、水平上边缘69。
横向侧壁68包括具有凹形弯曲部的上边缘70。插入件64可以放入到框架 63中使得套环66通过纵向侧壁67(图2c)的线性上边缘支撑。当离心力作用在插入件64上时，则插入件64弯曲使得套环66对接在横向侧壁68的弯曲上边缘70上。横向侧壁68的上边缘70的曲率如此设计使得在上边缘70上的各点到离心机的旋转轴线的距离基本上是相同的。由此，在离心分离过程中，插入件64以此种方式弯曲使得全部反应阱2都与离心力的方向对准。由于插入件 64由弹塑性材料制成，因此没有离心力再进行作用时，插入件返回到平面形状中。
插入件64仅在围绕平行于反应阱的行的轴线但不是围绕沿着反应阱的列的方向指向的轴线是柔性的。换句话说，此行反应阱2沿着它们纵向方向是刚性的。
由于反应阱与离心力的方向的对准，因此根据第二实施方式的微孔板1提供了与根据第一实施方式的微孔板1相同的优点。
第二实施方式可以通过另一框架71修改，其中插入件64保持相同。
框架71包括两个纵向侧壁72。每个纵向侧壁72在它们上边缘处都形成纵向凹槽73。凹槽彼此径向相对以便它们打开到框架71的中心。框架具有底壁 74与后壁75。框架71的前侧是打开的以便插入件可以沿着凹槽73滑动到框架 71中。
凹槽73的上部的前端与后端通过形成圆的一部分的弧状部76连接。弧状部76远离底壁74延伸以便弧状部限定弯曲的下边缘77。弧状部76与凹槽的上部形成围绕包括插入件的区域的反应阱的框架状元件。
当离心力作用在插入件64上时，则插入件64弯曲使得套环66对接在弧状部76的弯曲的下边缘77上。弧状部76的下边缘77的曲率设计为使得在下边缘77上的各点到离心机的旋转轴线的距离基本上相同。由此，在离心分离过程中，插入件64以此种方式弯曲使得全部反应壁2都与离心力的方向对准。由于插入件64由弹塑性材料制成，因此当没有离心力再作用时，插入件返回到平面形状中。
第二实施方式的两个形式每个都包括框架与插入件。框架的特定形式还可以是离心机的托盘的一部分并且插入件单独可以形成可以被放入到托盘中的微孔板。
第二实施方式的第二种形式设置为对反应阱进行离心分离使得其开口向外地指向。这用于清洗和或清理反应壁。
在微孔板1的上面两个实施方式中，反应阱能够倾斜或能够围绕沿着反应阱的行的纵向方向延伸的轴线枢转地布置。基本上来说，还可以实施微孔板使得反应阱可以围绕横向于反应阱的行的纵向延伸部的轴线枢转。当将微孔板放入到此离心机以便离心分离时此枢转轴应该平行于离心机的旋转轴线。由此，枢转轴的方向取决于微孔板是如何被放入到离心机中的。基本上，如果枢转轴平行于反应阱的行的纵向延伸部就是有利的，其中此反应阱的行包括多于横向于行的阵列的列的以二维阵列的反应阱。由此，反应阱的阵列的较长延伸部优选地平行于离心机的旋转轴线。
每个阱2(图4、图5)都是相同的。每个反应阱2都在其顶端处具有开口 3并且在其底端处具有底壁4。在期望的使用中，微孔板布置为使得开口向上指向并且底壁向下指向。由此，在下面的描述中，术语向上用作为指向开口3并且术语向下用作为指向底壁4。
反应阱2在顶端处包括填充部分5。填充部分5具有以正方形形式的横截面区域。当然，如圆形或矩形的其它横截面形式是可能的。然而，正方形的形式是优选的，因为这针对单位面积具有一定密度的反应阱2的布置而言允许最大的横截面积。填充部分5的横截面积越大，填充反应阱2就越容易。
传送部分6设置在填充部分5下方，其将填充部分5与分离部分7接合在一起。分离部分7包括比填充部分5的横截面积更小的横截面积，使得传送部分6向下地逐渐缩小以提供从填充部分的较大横截面区域到分离部分7的较小横截面区域的传送。
分离部分7包括以中空圆柱体形式的上部8。在本实施方式中，上部8具有以正方形形式的横截面区域。
分离部分7的下部9实施为向下逐渐缩小的锥形部分。
锥形部分9的下端通向收集部分10。收集部分10以中空圆柱体的形式实施。在本实施方式中此中空圆柱体具有圆形横截面区域。
收集部分10的横截面积基本上小于分离部分7的上部8的横截面积。下部或圆锥部分9，相应地以至少2:1，优选地至少3:1并且特别优选地至少4:1的比率将分离部分7的上部8上的横截面积减少至收集部分10的横截面积。
分离部分的主要部分填充有诸如凝胶材料或珠状基体形式的分离材料。此分离材料用于将凝集样本部分与非凝集样本部分分离。如果样本材料的凝集部分与非凝集部分设置在分离材料的顶侧上并且受到从反应阱2的顶端指向底端的离心力，则仅样本的非凝集部分穿过凝胶材料或者诸如珠状基体形式的过滤材料。由此，能够使凝集样本部分与非凝集样本部分分离并且将非凝集样本部分收集在收集部分中。
由于相对分离部分7的上部8的横截面区域减少到收集部分10，因此样本材料的穿过部分集中到反应阱的中心。由此，样本材料的穿过部分集中在收集部分10的小的体积中。因此，收集部分10包括穿过分离材料的高浓度样本材料。此高浓度的样本材料对于光学探测来说是有利的。
在当前实施方式中，填充部分的高度是4.5mm，传送部分6的高度是3mm，分离部分7的上部8的高度是5mm，分离部分7的圆锥部分9的高度是1并且收集部分10的高度是1mm。
填充部分5的外边缘的长度是4.5mm。反应阱的壁厚大约是0.7mm。
分离部分7的上部8的水平内边缘的长度大约是2mm，使得分离部分7的上部8的横截面积约为4mm2。收集部分10的横截面区域的直径不大于1mm，使得横截面区域小于1mm2。
从底壁4的内侧延伸到反应阱2的顶端的反应阱2的总的内部高度是 14.5mm。
上面给出的数字描述了反应阱2的特定实例。当然，可以改变尺寸。如果微孔板1包括较低数量的反应阱2，那么可以针对具有相同尺寸的微孔板扩大每个反应阱2的横截面积。
依赖于所使用的分离材料的类型，分离部分7的高度的尺寸可以是不同的。分离部分7的主要部分填充有分离材料。传送部分6以及甚至填充部分5的下部还可以填充有分离材料。
如在图1c和图1d中可以看到的，限定填充部分5的壁中的每个为在这些壁的任一侧上的两个反应阱2的一部分。
图6示出了用于确定凝集反应的结果的测试装置13。
离心机14包括前平台15、离心分离部分16以及驱动部分17(图8、图9、图10)。
在俯视图中，前平台15具有略微地大于标准微孔板的矩形形式。除了一个邻近离心分离部分16以外，边缘件18设置在前平台15的全部侧边缘上。
离心分离部分16包括转子19。转子19安装在水平轴20(图9)上。转子 19包括用于容纳一个微孔板1的接收部分。接收部分实施为板托盘21。板托盘 21由矩形基部壁22与两个U形轨23限定。U形轨23相对地布置并且具有它们的开口侧。在板托盘的最下端位置中，U形轨23位于基壁22下方。在图8 中，板托盘21被部分地切除，使得微孔板2以及保持在板托盘21中的微孔板载体26(图11)是可见的。
板托盘21到旋转轴线24的距离、即旋转半径r可以被自由地选择。该旋转半径优选地在一倍到两倍于微孔板1的横向延伸部的范围内。
与接收部分或板托盘21径向相对地，平衡件40通过支腿41固定到凸缘39。可以设置替代平衡件40的另一板托盘，其体现为容纳微孔板或连同微孔板的微孔板载体以形成针对用在板托盘21中的此类型的微孔板的可调节平衡件。
在前侧壁28中的开口29实施在作为转子19的加载位置的板托盘21的最下端位置的水平处。在加载位置中前平台15设置在与板托盘21的基壁22相同的水平上，使得微孔板或在微孔板载体上的微孔板可以从前平台15滑动到基壁 22上并且反之亦然，其中微孔板1的反应阱2的开口指向保持转子19的轴20。
在本实施方式中，基壁2、U形轨23以及基壁22之间的部分由单件铝制成。
在转子19的前侧上，板托盘21是打开的使得微孔板可以滑动到板托盘21 中。在转子19的后侧处设有止动件25。止动件25优选地包括磁性元件。
基壁22之间中的部分被尽可能地切掉并且在基壁22中设有使惯性力矩最小化的孔。
在本实施方式中，板托盘21设计为容纳连同微孔板载体26一起的微孔板1。微孔板载体26(图11)为在其侧边缘处具有边缘件42的矩形框架，其中边缘件的内表面以小的间隙限定微孔板在微孔板载体26上的位置。边缘件42的上表面向内地倾斜使得微孔板滑动到由边缘件限定的部分中。
微孔板载体26在一个侧边缘处包括由磁性材料、尤其是由铁磁材料制成的联接元件43。此联接元件27可以与转子19上的磁性止动件25配合。
在前侧壁28中的开口29具有矩形狭缝的形式。一自动门设置为闭合开口 29。开口29布置在前平台15的水平处。在加载位置处，转子19与其基壁22 水平布置，其中板托盘21的基壁布置在与前平台15相同的水平上，使得微孔板载体26与微孔板1可以从前平台15水平地滑动到下板托盘21中并且反之亦然。
在开口的上边缘上，设有用于将试剂分配到微孔板1的反应阱2中的移液喷嘴。
在前平台15与转子19之间的间隙中，上直线照相机44布置在微孔板的传送路径上方使得其观察方向向下到微孔板1的顶面上。下直线照相机45布置在微孔板的传送路径的下方，使得其观察方向向上到微孔板1的底面上(图7)。当微孔板1移动通过开口29时，可以通过直线照相机44、45探测微孔板1的全部上侧与下侧的图像。
驱动部分17包括用于使轴20与转子19旋转的电机(未示出)。电机连接到控制单元以控制旋转速度。此离心机设计为对微孔板1进行离心分离。由于微孔板与轴20或旋转轴线24之间的距离很大，因此几乎相同的离心加速度施加到不同反应阱2中的流体。因此，不管流体是否定位在中间反应阱中或者横向反应阱中实现了相同的离心分离效果。
控制单元设置为控制转子的速度以及加速度。转子的速度在100RPM到 3,000RPM的范围内。转子的加速度与减速度位于100-1,200RPM/s的范围内。当启动转子时，其将会加速，因此在旋转大约180°以后，将会施加至少1g的离心加速度，使得在反应阱开口向下地指向的情形下没有流体落到反应阱外部。具有深阱反应阱的微孔板可以尽可能快速地加速。然而，通过对具有像反应阱的小阱的微孔板进行加速可能会通过由于加速引起流体从一个反应阱飞溅到相邻反应阱而造成污染。此飞溅污染的危险取决于反应阱的填充数量以及反应阱的形式。已经示出通过加速到500RPM/s至1,200RPM/s，不发生由于飞溅引起的污染。
驱动部分17还包括用于对微孔板1加载与卸载离心机14的加载机构30。
加载机构30包括用于延伸或收回微孔板1或连同微孔板1的微孔板载体26 (图7)的柔性细长梁31。柔性细长梁31由横向于其纵向延伸部略微弯曲的金属板的条带制成。由此，如果金属板线性地延伸那么金属板提供一定刚度并且另一个方面，其可以围绕横向于纵向延伸部的轴线弯曲。此弯曲的金属板条带通过金属测量带是众所周知的。
在当前实施方式中，梁31的一端竖直地固定在驱动部分17的内壁32处，其中梁从内壁32向后地延伸。梁31通过U形回转弯曲使得梁的自由端33被向前地引导并且此梁延伸通过内壁32中的狭缝。由此，梁包括固定到内壁32的上段34以及延伸通过内壁32的狭缝的下段35。延伸通过内壁32并且包括自由端33的段35，夹紧在两个轮(未示出)之间，其中两个轮中的一个通过步进电机37驱动。在附图中仅示出了两个轮中的一个。梁31的自由端33设有磁性元件38。可以通过步进电机37来致动梁31使得具有其磁性元件38的自由端33 延伸通过或驱动通过离心分离部分16并且通过前侧壁28中的开口29。由此，梁31的自由端33达到在最大延伸位置处的前平台15的区域。在最大收回位置中，梁31的自由端33布置在转子19的后面并且尤其在离心分离部分16的外部，使得转子19可以自由地旋转。
加载机构30可以仅通过延伸梁31直到梁的磁性元件38通过微孔板载体26 的联接元件27进行联接而联接到布置在前平台15上的微孔板载体26。通过收回梁31，微孔板载体26被拉入到转子19的板托盘21的一个中。当微孔板载体 26与止动件25对接时，通过进一步收回梁来释放梁31的磁性元件38与微孔板载体26的联接元件27之间的联接并且同时微孔板载体26的联接元件27联接到止动件25的磁性元件并且由此固定在转子19的适当位置中。
加载机构30允许将离心机14联接到用于以自动劳动机器人的方式传送微孔板的任何传送系统。劳动机器人仅需要将微孔板1放置在定位在前平台15处的微孔板载体26上。然后加载机构30可以加载与卸载转子19。还可以在前板不直接地邻近用于传送微孔板的传送带的情况下布置离心机14，其中微孔板1 可以通过加载机构30从传送带取回并且可以再次放置在传送带上。在本实施方式方式中，使用了具有联接元件27的微孔板载体26。还还可以提供具有此联接元件27的微孔板1，从而不需要微孔板载体。
另一个优点是加载机构30布置在离心分离部分16的后侧上使得离心机14 可以在没有任何中间设备的情况下联接到现有实验室机器人。这方便将离心机集成到现有的实验室机器人中。
在下面，在测试装置13中使用上述微孔板1被描述以便确定一个或多个凝集反应的结果。
此方法优选地以空的微孔板1开始。通过移液装置以凝胶材料填充反应阱2。对于将要被执行的每个凝集反应来说，单个反应阱2填充有凝胶材料。如果凝集反应的数量小于设置在一个微孔板中的反应阱2的数量，那么不需要的反应阱就不被填充有凝胶材料。
在通过以各特定数量的凝胶材料填充相应的反应阱以后，微孔板被离心分离以迫使凝胶材料到反应阱的下部，使得凝胶材料在不包含任何气泡的情况下填充收集部分以及分离部分7的大部分。
基于离心分离步骤，即使使用具有小直径的反应阱，可以在现场以凝胶材料来填充反应阱。无需预先加载有分离材料的反应阱。当然，还可以使用预先加载的反应阱。
容纳分离材料的反应阱加载有含特定试剂的悬浮液。不同的反应阱可以加载有不同的试剂。此试剂通常地包括抗原或抗体或者已知血型的血细胞。
在测试条件下的一定数量的样本被分配在容纳分离材料与试剂的反应阱中。优选地，相同样本的样本材料分配到容纳不同试剂的反应阱并且不同样本的材料可以分配到反应阱的不同组。由此，可以同时地测试多种不同的样本，其中每种样本都相对于多种不同的试剂被测试。
包括加载有样本、试剂与分离材料的反应阱的微孔板被培育，其中施加一定温度以用于预定持续时间。可以在单独培育箱中执行此培育步骤。选择性地，此离心机包括加热装置，使得微孔板可以在离心机中培育。此后，该微孔板被离心分离，其中非凝集样本部分沿着到反应阱2的底壁4的方向穿过凝胶材料。样本的非凝集部分收集在反应阱2的收集部分10中。如果凝集反应的结果是发生凝集，那么凝集样本材料保持在分离材料的顶侧上(图6a)。如果仅存在微弱的凝集反应或者滞后的凝集反应，那么凝集团块是小的并且停留在凝胶材料内部并且未达到反应阱2的底壁4或收集部分10。如可以在图6 b和图6 c中看到的，凝集的凝胶材料保持在凝胶材料中并且分布在其中。如可以在图6 d-图6 f 中看到的，凝集反应越微弱，非凝集样本部分的数量越大并且更多的样本部分达到收集部分10。
在离心分离步骤以后，微孔板被从离心机排出，其中通过直线照相机从反应阱的顶侧与底侧拍摄图像。
图6a-图6f每个都示出了在相应反应阱2上方的顶侧的图像以及在相应反应阱下方的底侧的图像。这两个图像的灰度被自动地对比，其中此灰度的差值被计算。具有五个等级的结果，即0、1+、2+、3+、和4+。每个差值等级都分配到一定级别，其中如果仅存在凝集的样本材料，那么反应阱的顶侧是黑的以及反应阱的底侧是亮的并且相应的级别是4+，并且如果凝集反应非常微弱，那么全部或几乎全部样本部分都达到收集部分10并且反应阱的底侧是黑的以及顶侧是亮的(图6f)，其中级别是0(＝没有凝集反应)。
如果样本材料包括红细胞，那么优选地拍摄彩色图像，并且顶侧与底侧的图像的红色的颜色强度被比较。
在本实施方式中，反应阱2的开口3的横截面区域具有正方形形式并且收集部分10具有圆形的横截面形式。由此，从顶侧拍摄的图像显示正方形并且从底侧拍摄的图像显示圆形。通过探测到的图案的形式(圆形或正方形)，可以判断此图像是否是来自于反应阱的顶侧或底侧。反应阱的上部与下部的横截面的这些不同形式，确保了如果此图像被手动地控制，那么底侧与顶侧的图像就彼此不混合。由此，优选的是反应阱2的开口3与收集部分10的形式不同。
绝对颜色强度或灰度取决于多个条件，比如背景光、分离材料的类型、分配到每个反应阱中的样本材料的数量等。通过比较反应阱的顶侧与底侧的图像，消除了这些影响，因为是否存在凝集反应或者是否不存在凝集反应的决定仅依据两个图像的颜色强度和/或灰度的差值。这使得测试非常可靠且稳定。此外，容易对不同分离材料以及不同试剂上的测试进行校准，使得全部过程是非常灵活的。此系统特别适于以高吞吐量以及低成本测试大量样本。
在上述实施方式中，比较反应阱的顶侧与底侧的两个图像的颜色强度和/或灰度。另外地，此图像可以与预定样本图像进行比较。
在上面实例中，具有可倾斜或可枢转布置的反应阱用在用于确定凝集反应的结果的方法中。具有可倾斜布置的反应阱的微孔板可以用于使任意类型的样本离心分离。这些微孔板允许同时地离心分离大量不同样本，其中在每个反应阱中都实现了正确分层离心分离。如果旋转半径r是小的这同样实现。
附图标记列表
1 微孔板 39 凸缘
2 反应阱 40 平衡件
3 开口 41 支腿
4 底壁 42 边缘件
5 填充部分 43 移液喷嘴
6 传送部分 44 上直线照相机
7 分离部分 45 下直线照相机
8 上部 50 框架
9 下部(圆锥部分) 51 支架
10 收集部分 52 安装销
13 测试设备 53 锥形下边缘
14 离心机 54 纵向侧壁
15 前平台 55 横向侧壁
16 离心部分 56 凹入部
17 驱动部分 57 V状底壁
18 边缘件 58 侧壁
19 转子 59 薄片
20 轴 60 狭缝
21 板托盘 61 轴线
22 基壁 62 中间壁部分
23 U形轨 63 框架
24 旋转轴线 64 插入件
25 止动件 65 条带
26 微孔板载体 66 套环
27 联接元件 67 纵向侧壁
28 前侧壁 68 横向侧壁
29 开口 69 上边缘
30 加载机构 70 上边缘
31 柔性细长梁 71 框架
32 内壁 72 纵向侧壁
33 自由端 73 凹槽
34 上段 74 底壁
35 下段 75 后壁
37 步进电机 76 弧状部
38 磁性元件 77 下边缘

Claims (26)

1.一种微孔板，包括以二维阵列布置的多个阱(2)，其中所述微孔板包括框架(50)和多个纵向支架(51)，每个纵向支架(51)都包括一行阱(2)，其中所述支架(51)能够独立枢转地布置在所述框架(50)中，其中每行阱(2)都能够倾斜地安装在所述微孔板(1)中，使得在所述微孔板(1)的离心分离过程中每个阱(2)的轴线与离心力的方向对准。
2.根据权利要求1所述的微孔板，其中所述阱(2)能够弹性地倾斜布置在所述微孔板(1)中。
3.根据权利要求1所述的微孔板，其中所述阱(2)中的至少一个容纳分离材料。
4.根据权利要求2所述的微孔板，其中所述阱(2)中的至少一个容纳分离材料。
5.根据权利要求1所述的微孔板，其中所述阱中的至少一个包括分离部分(7)，该分离部分容纳分离材料，
其中所述分离部分(7)包括向下逐渐变小的至少一个圆锥部分(9)，使得穿过所述分离材料的样本材料集中到相应阱(2)的中心，并且其中所述阱(2)包括在所述阱的底端处收集穿过所述分离材料的样本材料的收集部分(10)，其中所述收集部分(10)具有中空圆柱体的形式，并且/或者其中所述分离部分(7)包括中空圆柱体。
6.根据权利要求4所述的微孔板，其中所述阱中的至少一个包括分离部分(7)，该分离部分容纳分离材料，
其中所述分离部分(7)包括向下逐渐变小的至少一个圆锥部分(9)，使得穿过所述分离材料的样本材料集中到相应阱(2)的中心，并且其中所述阱(2)包括在所述阱的底端处收集穿过所述分离材料的样本材料的收集部分(10)，其中所述收集部分(10)具有中空圆柱体的形式，并且/或者其中所述分离部分(7)包括中空圆柱体。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的微孔板，其中，所述分离材料为凝胶或珠状基体。
8.根据权利要求1所述的微孔板，其中所述阱(2)包括在所述阱(2)的顶端处的填充部分(5)，其中所述填充部分(5)的横截面积大于所述阱(2)的下部的横截面积。
9.根据权利要求6所述的微孔板，其中所述阱(2)包括在所述阱(2)的顶端处的填充部分(5)，其中所述填充部分(5)的横截面积大于所述阱(2)的下部的横截面积。
10.根据权利要求1所述的微孔板，其中所述微孔板(1) 包括至少96个阱，并且/或者，其中所述阱(2)的内部高度在5mm与20mm之间。
11.根据权利要求9所述的微孔板，其中所述微孔板(1) 包括至少96个阱，并且/或者，其中所述阱(2)的内部高度在5mm与20mm之间。
12.根据权利要求1所述的微孔板，其中每个支架(51)都在其端部包括安装销(52)，其中所述安装销(52)布置在所述支架(51)的上部中并且形成用于将所述支架(51)能够枢转地安装在所述框架(50)中的安装元件。
13.根据权利要求11所述的微孔板，其中每个支架(51)都在其端部包括安装销(52)，其中所述安装销(52)布置在所述支架(51)的上部中并且形成用于将所述支架(51)能够枢转地安装在所述框架(50)中的安装元件。
14.根据权利要求12所述的微孔板，其中所述框架(50)包括用于安装所述支架的安装销(52)的凹入部。
15.根据权利要求13所述的微孔板，其中所述框架(50)包括用于安装所述支架的安装销(52)的凹入部。
16.根据权利要求1所述的微孔板，包括框架与插入件(64)，其中所述插入件(64)包括形成二维阵列的所述多个阱(2)并且所述框架具有至少一个支撑部分(70)，所述支撑部分具有用于在所述微孔板(1)的离心分离过程中支撑所述插入件(64)的凹形弯曲部。
17.根据权利要求11所述的微孔板，包括框架与插入件(64)，其中所述插入件(64)包括形成二维阵列的所述多个阱(2)并且所述框架具有至少一个支撑部分(70)，所述支撑部分具有用于在所述微孔板(1)的离心分离过程中支撑所述插入件(64)的凹形弯曲部。
18.根据权利要求16所述的微孔板，其中所述框架包括两个支撑部分(70)，每个支撑部分都设置为支撑所述插入件(64)的边缘部分。
19.根据权利要求17所述的微孔板，其中所述框架包括两个支撑部分(70)，每个支撑部分都设置为支撑所述插入件(64)的边缘部分。
20.根据权利要求1所述的微孔板，其中所述微孔板(1)由弹性可变形材料制成。
21.根据权利要求19所述的微孔板，其中所述微孔板(1)由弹性可变形材料制成。
22.一种用于对多个样本离心分离的方法，其中所述样本容纳在微孔板的阱中，所述微孔板根据权利要求1实施，其中在离心分离过程中所述阱与所述离心力的方向对准。
23.一种用于对多个样本离心分离的方法，其中所述样本容纳在微孔板的阱中，所述微孔板根据权利要求21实施，其中在离心分离过程中所述阱与所述离心力的方向对准。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述微孔板(1)围绕水平轴线旋转，并且/或者在离心分离以后所述样本被自动地光学探测。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述微孔板(1)围绕水平轴线旋转，并且/或者在离心分离以后所述样本被自动地光学探测。
26.一种用于确定凝集反应的结果的方法，包括：
反应步骤，允许样本与阱(2)中的试剂反应，其中使用具有以二维阵列布置的多个阱(2)的微孔板(1)；
离心分离步骤，使根据权利要求12或13所述的微孔板(1)经受离心分离，其中所述阱(2)的底壁(4)将相对于旋转轴线(24)向外地布置；
成像步骤，拍摄所述微孔板(1)的顶侧的至少一个图像以及所述微孔板(1)的底侧的至少一个图像；
确定步骤，确定所述阱(2)中的样本相对于凝集反应为阳性或阴性，其中
比较所述微孔板的顶侧与底侧的图像中的所述阱的颜色强度和/或灰度。
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