CN106456955B - 微针片以及经皮给药贴附剂 - Google Patents

Abstract

提供能够将目标物质高效地导入角质层、且能够抑制角质层的防护能力下降的经皮给药贴附剂及微针片。微针片(20)具有片状基材(21)和多个微针(50)，多个微针形成于该片状基材(21)并抵接于皮肤(100)的角质层(110)。在多个微针(50)各自中均形成有皮肤扩张部(51)，皮肤扩张部以具有前端面(51a)的方式从片状基材(21)隆起，前端面用于以不刺入皮肤(100)的角质层(110)的表面的方式按压角质层(110)的表面而扩张角质层(110)。具有刺入角质层(110)的表面且顶部(52a)停留于角质层(110)内部的形状的棘状突起部(52)形成于皮肤扩张部(51)的前端面(51a)。

Description

微针片以及经皮给药贴附剂

技术领域

本发明涉及用于使用多个微针将目标物质导入皮肤的角质层的微针片和经皮给药贴附剂。

背景技术

作为用于从皮肤、粘膜等生物体的体表面以非侵入方式投用药物等的手段之一，一直以来通过经皮给药贴附剂进行经皮给药。并且，为了使药物等从经皮给药贴附剂高效地被体内吸收，开发出了被称作微针片或微针贴的制剂，这种制剂使药物吸附在被称作所谓的微针的高纵横比的微小针上，并将该微小针呈阵列状配置在薄片上。例如，专利文献1(专利第5472771号公报)中公开了使药物保持在微针上并用微针对角质层进行穿孔而将药剂导入位于比角质层更深的皮肤内部的技术。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：专利第5472771号公报

发明内容

发明要解决的技术问题

然而，在想要将药剂等目标物质导入角质层或使其穿过角质层而导入皮肤的深部时，如果用微针在角质层上穿孔，则会形成从角质层直接通至位于角质层之下的颗粒层等的贯通孔。像这样，如果在角质层上形成了贯通孔，那么保护真皮、皮下组织免受存在于体外的细菌、病毒等的危害的能力则可能下降。

本发明的技术问题在于，提供能够将目标物质高效地导入角质层且能够抑制角质层的防护能力下降的经皮给药贴附剂及微针片。

用于解决技术问题的方案

下面，对作为用于解决技术问题的方案的多个方式进行说明。这些方式可根据需要任意组合。

本发明的一方面所涉及的微针片包含导入皮肤的角质层的目标物质，并具有片状基材和多个微针，多个微针形成于该片状基材，并能抵接于皮肤的角质层，多个微针各自均具有皮肤扩张部，皮肤扩张部从片状基材隆起，以不刺入皮肤的角质层的表面的方式按压角质层的表面而扩张角质层，皮肤扩张部具有面积为1×10^-3mm²以上、且自片状基材的表面起的高度为30μm以上300μm以下的前端面，皮肤扩张部配置成使得彼此相邻的皮肤扩张部与片状基材的边界间的间隔超过彼此相邻的皮肤扩张部的高度的平方除以100所得的值。

根据这样构成的微针片，由于皮肤扩张部的前端面以不刺入角质的表面的方式按压角质的表面而扩张角质层，因此，防止了皮肤扩张部的前端面扎破角质层，能够抑制角质层的防护能力下降。另一方面，由于皮肤的角质层也紧贴于片状基材，因此能够将目标物质从片状基材、皮肤扩张部高效地导入被皮肤扩张部扩张后的角质层内部。

本发明的另一方面所涉及的微针片包含导入皮肤的角质层的目标物质，并具有片状基材和多个微针，多个微针形成于该片状基材，并能抵接于皮肤的角质层，多个微针各自均具有：皮肤扩张部，以具有前端面的方式从片状基材隆起，前端面以不刺入皮肤的角质层的表面的方式按压角质层的表面而扩张角质层；以及棘状突起部，形成于皮肤扩张部的前端面，并具有能够刺入角质层的表面且顶部停留在角质层内部的形状。

根据这样构成的微针片，由于皮肤扩张部的前端面以不刺入角质的表面的方式按压角质的表面而扩张角质层，因此，棘状突起部的朝向皮肤扩张部的根部会停留于角质层的表面。由此，能够将棘状突起部以顶部停留在角质层内部的方式刺入角质层，防止了角质层被微针扎穿。为此，能够抑制角质层的防护能力下降，同时能够将目标物质从片状基材、皮肤扩张部高效地导入至经皮肤扩张部扩张后的角质层内部。进而，能够从刺入角质层的表面的棘状突起部高效地将目标物质导入角质层内部。

优选地，棘状突起部在俯视观察时的面积不足5×10^-4mm²，高度为1μm以上20μm以下。在利用粘着剂将微针片贴附于了皮肤的表面时，具有这样的形状的棘状突起部易于以顶部停留于角质层内部的方式进入角质层。

另外，优选地，多个微针以每单位面积微针片中棘状突起部所占的面积为0.2％以下的密度而配置。通过这样配置多个微针，由于在贴附于皮肤时足够的压力被施加于各微针的棘状突起部，因此能够提高使棘状突起部进入角质层内的可靠性。

另外，优选地，多个微针以每单位面积微针片中前端面所占的面积为0.3％以上的密度而配置。通过这样配置多个微针，由于在贴附于皮肤时作用于各微针的前端面的压力不会过大，因此充分发挥抑制皮肤扩张部的前端面进入角质层内的功能。

另外，优选地，皮肤扩张部构成为，从棘状突起部的根部到前端面的端部的长度为8μm以上20μm以下。在这样构成的皮肤扩张部中，足以挂住从棘状突起部的根部到前端面的端部的部分，从而皮肤扩张部的前端面难以进入角质层内。

另外，本发明的一方面所涉及的经皮给药贴附剂包括上述微针片和按压部，按压部维持将微针片按压于皮肤的状态。在这样包括按压部的经皮给药贴附剂中，能够实现皮肤扩张部的前端面以不刺入角质的表面的方式按压角质的表面而稳定扩张角质层的状态，易于较长期地稳定维持将目标物质从片状基材、皮肤扩张部高效地导入至经皮肤扩张部扩张后的角质层内部的状态。

发明效果

通过使用本发明的经皮给药贴附剂或微针片，能够使皮肤扩张部的前端面按压皮肤的角质层来扩张角质层，能够从微针将目标物质高效地导入角质层。在扩张角质层时，由于皮肤扩张部的前端面不会轻易破坏皮肤的角质层，因此能够抑制角质层的防护能力下降。

附图说明

[图1]是示出第一实施方式所涉及的经皮给药贴附剂的简要结构的示意性截面图。

[图2]是用于说明图1所记载的微针的示意性放大侧视图。

[图3]是图2的微针的示意性局部放大侧视图。

[图4]是用于说明第一实施方式所涉及的微针与皮肤的关系的示意性截面图。

[图5]是为了说明微针的配置而局部断开微针片加以示出的放大立体图。

[图6](a)是用于说明当在片状基材上仅设置棘状突起部时皮肤与棘状突起部的关系的示意性截面图，(b)是用于说明当皮肤扩张部过大时皮肤与棘状突起部的关系的示意性截面图，(c)是用于说明图6(b)所示的部分的微针与皮肤的关系的示意性局部放大立体图。

[图7](a)是用于说明当彼此相邻的微针的间隔过窄时皮肤与棘状突起部的关系的示意性截面图，(b)是用于说明当相邻的微针的间隔适当时皮肤与棘状突起部的关系的示意性截面图。

[图8]是用于说明微针的间隔与高度的关系的图。

[图9]是用于说明微针的间隔与高度的关系的图表。

[图10]是用于说明第一实施方式的变形例所涉及的微针片的示意性局部放大截面图。

[图11]是用于说明第二实施方式所涉及的微针片的示意性放大侧视图。

[图12]是图11的微针片的示意性放大立体图。

[图13]是用于说明第二实施方式所涉及的微针与皮肤的关系的示意性截面图。

具体实施方式

<第一实施方式>

(1)经皮给药贴附剂的简要结构

用图1说明本发明的第一实施方式所涉及的经皮给药贴附剂的简要结构。图1中示意性示出了经皮给药贴附剂的截面结构。图1所示的经皮给药贴附剂10包括微针片20和透湿性片30。在图1的经皮给药贴附剂10中，于透湿性片30的整个表面上涂覆粘着剂而形成粘着剂层32。透湿性片30发挥用于将微针片20维持在贴附于皮肤上的状态下的支撑部件的作用。透湿性片30形成得比微针片20大一圈，以便能够充分发挥作为支撑部件的功能。如果在这样的透湿性片30的大致中央粘贴微针片20，则透湿性片30呈现为沿微针片20的整周从微针片20的端部向外突出的状态。通过使涂在该透湿性片30的向外超出的区域Ar1上的粘着剂贴附在皮肤上，从而在微针片20抵接于皮肤的状态下使经皮给药贴附剂10贴附于皮肤。

(1-1)微针片

微针片20具有片状基材21和多个微针50。在图1所示的微针片20中，片状基材21的背面粘贴于粘着剂层32，并且在片状基材21的表面形成有多个微针50。

片状基材21成形为适合被贴附的皮肤部位的各种平面形状。片状基材21的厚度比较薄，例如为数百μm。片状基材21既可以是由单一材质构成的单层结构，也可以是由不同材质形成的多层结构。

优选地，片状基材21的表面层的材质与微针50的材质相同，但只要是能将多个微针50支撑为竖立于片状基材21表面的状态的材质即可。具体而言，片状基材21的表面层由对生物体无害的高分子物质形成。在对生物体无害的高分子物质中，例如包括对生物体无害的树脂、对生物体无害的多糖类和对生物体无害的蛋白质以及由来于它们的对生物体无害的化合物。在此，对生物体无害是指，在通过正确的使用方法从皮肤导入的量被调整为适当的量时能够应用于医疗、美容或兽医学目的。

优选微针50用与片状基材21的表面层的材质相同的材质形成，但可选择适合向角质层导入目标物质的材质作为微针50的材质。微针50的材质也用对生物体无害的高分子物质形成。在作为微针50的材质的高分子物质中，例如也包括对生物体无害的树脂、对生物体无害的多糖类和对生物体无害的蛋白质以及由来于它们的对生物体无害的化合物。

优选地，作为微针50的材质的对生物体无害的高分子物质具有生物体内溶解性和生物体内分解性中的至少一种性质。在此，生物体内溶解性是指在生物体内溶解的性质，生物体内分解性是指在生物体内分解的性质。通过用具有这两种性质中的至少一种性质的高分子物质形成微针50，从而进入皮肤的角质层内的微针50由于受到在生物体内溶解和分解中至少一方的作用而随时间流逝缓慢变化，因此不会以固体形式长期残留于角质层内。

另外，优选地，形成微针50的具有生物体内溶解性和/或生物体内分解性的高分子物质是水溶性的。如果进入到皮肤的角质层的微针50是水溶性高分子物质，则微针50会因角质层内的水分而溶解，因此易于用微针50顺利地将目标物质导入角质层内。

作为水溶性的且具有生物体内溶解性和生物体内分解性中至少一种性质的对生物体无害的多糖类及由来于其的对生物体无害的化合物，例如可列举出麦芽糖、葡聚糖、水溶性壳聚糖、普鲁兰多糖、硫酸软骨素钠、透明质酸钠及糖原。作为水溶性的且具有生物体内溶解性和生物体内分解性中至少一种性质的对生物体无害的蛋白质及由来于其的对生物体无害的化合物，例如可列举出血清白蛋白和血清α酸性糖蛋白。作为水溶性的且具有生物体内溶解性和生物体内分解性中至少一种性质的对生物体无害的树脂及由来于其的对生物体无害的化合物，例如可列举出水溶性的对生物体无害的生物降解性聚合物及由来于其的化合物。作为水溶性的对生物体无害的生物降解性聚合物及由来于其的化合物，例如可列举出聚羧乙烯、以及使作为水溶性的且能够适用于生物体的聚合物的聚乙二醇(PEG)与乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)或聚乳酸(PLA)发生嵌段共聚而得的具有水溶性和生物降解性的嵌段聚合物。

另外，作为非水溶性的且具有生物体内溶解性和生物体内分解性中至少一种性质的对生物体无害的树脂及由来于其的对生物体无害的化合物，例如可列举出聚乳酸、聚羟基乙酸及聚二氧杂环己酮。

上述用于微针50的材料也可以直接用作片状基材21的材料。

当微针50的材质选用上述物质时，导入角质层内的目标物质可以是与上述材质相同的物质，但也可以是不同于上述材质的物质。作为导入角质层内的目标物质，例如可列举出用于伤病的治疗、诊断或预防、美容及兽医学目的的生物活性物质。这样的生物活性物质例如包括药物、营养素及化妆品。由于微针50具有如下文所述的形状，因此作为目标物质，尤其优选对角质层的美容或角质层的伤病起作用的生物活性物质，例如可列举出对角质层具有美容效果的透明质酸钠。

第一实施方式所涉及的微针片20例如整体由透明质酸钠组成，微针50例如也是整体由透明质酸钠组成，第一实施方式所涉及的经皮给药贴附剂10例如作为化妆品贴于脸部而将透明质酸钠导入脸部皮肤的角质层。

需要说明的是，将在下文详细说明微针50的形状。

(1-2)透湿性片

透湿性片30的基材例如由具有大量(多个)透过水蒸气的蒸汽透过孔(未图示)的聚氨酯膜31形成，蒸汽透过孔的孔径为0.1μm至100μm，优选为10μm至30μm。透湿性片30的厚度例如为数十μm左右。另外，透湿性片30具有用于贴附于皮肤的粘着剂层32。透湿性片30构成为使水蒸气从聚氨酯膜31和粘着剂层32的蒸汽透过孔透过，从而贴附有透湿性片30的部位的皮肤不会感到闷热。因而，例如采用使涂覆面积变少的方式稀疏涂覆，以免粘着剂层32堵塞所有的蒸汽透过孔。

(2)各微针的形状

图2是对一个微针及其周边进行局部放大后的局部放大侧视图。图3是对一个微针及其周边的部分进行放大后的局部放大立体图。如图2和图3所示，微针50具有皮肤扩张部51和棘状突起部52。皮肤扩张部51是从片状基材21隆起的部分，其与片状基材21一体成型。皮肤扩张部51和片状基材21例如整体由透明质酸钠形成。

皮肤扩张部51是个圆锥台，前端面51a的直径D1设定在40μm～250μm的范围内，后部截面51b的直径D2设定在120μm～700μm的范围内，从后部截面51b到前端面51a的高度H1设定在30μm～300μm的范围内。优选地，前端面51a的直径D1设定在60μm～80μm的范围内，以便皮肤易于变形。对此，如果用前端面51a的面积来表达的话，为了降低作用于前端面51a的压力而使前端面51a难以进入角质层，优选地，包括棘状突起部52的形成区域在内，前端面51a的面积为1×10^-3mm²以上。

棘状突起部52形成于皮肤扩张部51的前端面51a。棘状突起部52呈前端变细的锥状，根部52b的直径D3设定在1μm～24μm的范围内，从根部52b到顶部52a的高度H2设定在1μm～20μm的范围内。为了使顶部52a容易地停留在角质层内部，优选地，根部52b的直径D3设定在5μm～18μm的范围内，从根部52b到顶部52a的高度H2设定在5μm～18μm的范围内。

棘状突起部52的根部52b的水平截面(平行于片状基材21的表面的截面)的形状至少设定为使从根部52b到皮肤扩张部51的前端面51a的端部51aa的长度L1落在8μm～20μm的范围内这样的大小。需要说明的是，形成于一个前端面51a的棘状突起部52的个数也可以为多个，但为了可靠地进入角质层，优选为1个。如果用棘状突起部52的根部52b的面积、即棘状突起部52的俯视观察时的面积来表达的话，为了提高作用于棘状突起部52的压力而使顶部52a容易地进入到角质层，优选地，俯视观察时的面积不足5×10^-4mm²。

设成上述那样大小的皮肤扩张部51构成为当经皮给药贴附剂10借助粘着剂层32贴附于普通人的皮肤上时，皮肤扩张部51的前端面51a不会进入皮肤的角质层内。换言之，如果是设成上述那样大小的皮肤扩张部51的形状的话，当经皮给药贴附剂10贴附于皮肤上时，皮肤扩张部51周围的皮肤将会拉伸，皮肤表面将到达片状基材21的表面。

设成上述那样大小的棘状突起部52构成为当经皮给药贴附剂10借助粘着剂层32贴附于普通人的皮肤上时，即使棘状突起部52整体进入皮肤的角质层内，棘状突起部52的顶部52a也不会穿透角质层。换言之，如果是设成上述那样大小的棘状突起部52的形状的话，在皮肤表面到达片状基材21的表面的状态下，棘状突起部52的至少顶部52a停留于角质层内。

图4中示意性示出了当经皮给药贴附剂10贴附于人的皮肤100上时一个微针50和皮肤100的关系。由图4所示的截面可知，皮肤扩张部51未进入角质层110，仅棘状突起部52进入到了角质层110的内部。并且，棘状突起部52的顶部52a存在于角质层110的内部。

(3)微针的配置

例如，如图5所示，多个微针50排列成格子状。多个微针50的排列并不限定于格子状，优选整体上均匀配置。这是因为，如果微针50的配置存在偏颇，将会产生施加较高压力的部分和施加较低压力的部分。并且如果较高压力的部分和较低压力的部分的压力差过大，则会产生棘状突起部52未刺入角质层的区域，或者相反，产生皮肤扩张部51刺入角质层的区域。

在贴经皮给药贴附剂10时，由于棘状突起部52先碰到皮肤100的角质层110，因此，为了使多个棘状突起部52容易地进入到角质层110，优选对各棘状突起部52施加高的压力。具体而言，优选地，配置成每单位面积配置的根部52b的面积总计为0.2％以下(图5中为0.002×UL²以下)。例如，假设根部52b为圆形且基本平坦，直径D3为24μm，那么每1cm²配置400根以下即可。此时根部52b大概的总面积计算如下：3.14×12μm×12μm×400≈0.18mm²，0.18mm²/100mm²×100＝0.18％，满足0.2％以下的条件。如果根部52b为矩形，那么例如，将根部52b的一边为20μm的棘状突起部52每1cm²配置500根以下即可。

另外，为了防止多个皮肤扩张部51进入到角质层，在贴经皮给药贴附剂10时，由于棘状突起部52先碰到皮肤100的角质层110，然后皮肤扩张部51的前端面51a才碰到，因此优选使皮肤变形时的压力分散到尽可能多的皮肤扩张部51上。具体而言，优选地，配置成每单位面积的前端面51a的面积总计为单位面积的0.3％以上(例如图5中为0.003×UL²以上)。例如，假设前端面51a为圆形且基本平坦，直径D1为40μm，那么每1cm²配置250根以上即可。此时前端面51a大概的总面积计算如下：3.14×20μm×20μm×250≈0.31mm²，0.31mm²/100mm²×100＝0.31％，满足单位面积的0.3％以上的条件。

另外，如上所述，为了减小皮肤变形时的压力，前端面51a的直径D1设定在40μm～250μm的范围内。进而，为了使皮肤充分扩张，从后部截面51b到前端面51a的高度H1设定在30μm～300μm的范围内。

例如，由图5的点划线的圆和微针50的后部截面51b所围成的区域Ar2是在将经皮给药贴附剂10贴附在皮肤100上时未接触皮肤100的区域。为了防止在高的压力作用于经皮给药贴附剂10时角质层110因皮肤扩张部51而受损，优选地，在对微针片20施加0.5MPa的压力时，这样的非接触的区域Ar2的总面积为单位面积的0.3％以下(例如图5中为0.003×UL²以下)。因而，优选地，以彼此相邻的所述皮肤扩张部与所述片状基材的边界间的间隔超过彼此相邻的所述皮肤扩张部的高度的平方除以100而得的值的方式进行配置。关于这一点，后文将用图7至图9进行详细说明。另外，优选地，缓和皮肤扩张部51的侧面51c的斜率，并且优选地，后部截面51b的直径D2与前端面51a的直径D1之差为100μm以上。

进而，微针50形成为当施加了约0.13MPa的压力时，如图4所示，皮肤100的表面大致紧贴于微针50和片状基材21的表面的形状。这时，为了与皮肤100好地贴紧，后部截面51b的摆(裾)部分的曲率半径R1优选为0.1mm以下0.01mm以上，进一步优选为0.05mm以下。

这样，由于皮肤100紧贴于片状基材21的部分变多，因此，也出于从片状基材21对皮肤100实施经皮给药的考虑，优选地，微针50和片状基材21用相同的材质构成。

(4)微针片的制造方法

微针片20通过向雕刻有多个微针50的形状的模具、即压模(未图示)内注入透明质酸钠的水溶液后使其干燥来制造。如果透明质酸钠是要投用的目标物质，则也可以将透明质酸钠的水溶液作为主成分来形成微针片20。另外，当目标物质是例如透明质酸钠和其它生物活性物质时，也可以通过将添加有其它生物活性物质的透明质酸钠的水溶液注入压模内并使其干燥来制造微针片20。进而，也可以添加目标物质的稳定剂等目标物质以外的其它物质。另外，作为透明质酸钠之外的其它生物活性物质的添加方法，也可以使用上述以外的方法，例如也可以通过在干燥后涂覆来进行添加。

通过上述制造方法，能够制造例如每1cm形成有250根由透明质酸钠形成的微针50的微针片20。该微针片20具有前端面51a的直径D1为68μm、后部截面51b的直径D2为200μm、高度H1为100μm的皮肤扩张部51和根部52b的直径D3为20μm、高度H2为15μm、长度L1为8μm的棘状突起部52。

(5)特征

图6(a)是示出在片状基材21之上形成有棘状突起部252的片即将抵接于皮肤100时的状态的示意性截面图。如图6(a)所示，当直接在平坦的片状基材21上形成棘状突起部252时，仅存在极微细的棘状突起部252的话，由于皮肤100的凹凸、起伏、皮肤结构等，会出现因皮肤100舒展而导致未顺利刺入角质层110的状况、或者因凹凸、起伏而导致不与皮肤100的表面接触的状况。

与此相对，如果存在图4所示的皮肤扩张部51，则由于在皮肤扩张部51的作用下皮肤100进入紧绷状态，与贴经皮给药贴附剂10前相比，皮肤100的伸展率减小，因此，即使是高度为1μm至20μm的微细的棘状突起部52，其顶部52a也会进入至角质层110的内部。

结果，不仅从片状基材21的表面以及皮肤扩张部51的前端面51a和侧面51c向角质层110供给透明质酸钠，而且还从棘状突起部52向角质层110供给透明质酸钠，与仅仅是不具有棘状突起部52的皮肤扩张部51的情况相比，能够增加供给至角质层110的透明质酸钠的量。

另一方面，在使用经皮给药贴附剂10时，例如经常出现在睡觉过程中也保持通过粘着剂层32(按压部的实例)将经皮给药贴附剂10贴于皮肤的状态的情况。可以预料，在睡觉过程中，使用经皮给药贴附剂10的使用者会无意识地使经皮给药贴附剂10碰到寝具、周围的器物等，从而对经皮给药贴附剂10施加高的压力。如果如图6(b)和图6(c)所示，皮肤扩张部261过高的话，皮肤扩张部261、片状基材21的表面和皮肤100不接触的区域Ar3变得过大，出现对这样的微针260的前端面261a施加高的压力的情况，发生角质层110被前端面261a弄破的情况的可能性变高。

上述第一实施方式的微针50如图7(b)中记载的那样，配置成彼此相邻的皮肤扩张部51-1、51-2与片状基材21的边界间的间隔X2超过彼此相邻的皮肤扩张部的高度H1的平方除以100而得的值，也就是说，以隔开X2≥(H1×H1)÷100的方式配置。角质层110未与片状基材21接触的非接触区域Ar2构成为当500gf/cm²的压力施加于微针片20时，其总面积为单位面积的0.3％以下(例如图5中为0.003×UL²以下)。另外，为了缓和皮肤扩张部51的侧面51c的斜率，后部截面51b的直径D2与前端面51a的直径D1之差设定为132μm(≥100μm)。如果如图7(a)所示，皮肤扩张部51-1、51-2与片状基材21的边界间的间隔X1(<<X2)小，则角质层110未与片状基材21接触的区域增多，当高的压力作用于微针片20时，微针50扎破并贯穿角质层110的可能性变高。

在图8中，关于由透明质酸钠形成的微针片20，记载了微针50的形状与微针片20贴紧于皮肤100的角质层110之间的关系的实例。在图8中，“与皮肤的贴紧性”一列中所记载的“○”表示与皮肤的贴紧性良好，“×”表示与皮肤的贴紧性差，“△”表示与皮肤的贴紧性一般。需要说明的是，关于图8所示的针形状NS4、NS5、NS6，观察到皮肤扩张部51刺入角质层110的情况。如果皮肤扩张部51刺入角质层110，则虽然角质层110和片状基材21之间的距离变近了，但即便如此，与角质层110的贴紧性也不好，因此将针形状NS4、NS5、NS6记载为贴紧性不好的实例。

不过，如果皮肤扩张部51的高度为“0μm”，则片状基材21紧贴于角质层110，由此可以认为，如图9的图表所示，表示贴紧性良好的范围的直线LL通过图表的原点。并且，可以认为当皮肤扩张部51的高度的范围在30μm～300μm这样的狭小范围内时，即使将该线LL近似为直线也没有问题。所以，如果画一条通过原点并穿过贴紧性良好的情况和贴紧性一般的情况之间的直线，便得到如图9的图表。根据该直线LL可知，一旦满足(彼此相邻的微针50之间的空间)≥(微针50的高度的平方)÷100这一条件，将得到与角质层110具有良好贴紧性的微针片20。需要说明的是，此处所说的“彼此相邻的微针50之间的空间”是指如图7(b)所示的“彼此相邻的皮肤扩张部51-1、51-2与片状基材21的边界间的间隔X2”。

需要说明的是，如果微针50之间的空间扩大，则作用于一根微针50的压力增大，因此，与增加微针50的高度而扩大它们之间的空间相比，更优选降低微针50的高度而缩小它们之间的空间。从这一观点出发观察图9，可以认为微针50的高度的平方优选为40000以下。另外，在彼此相邻的微针50的高度不同、有高有低的情况下，对应高的一方。

另外，关于角质层110与微针片20的紧贴情况、皮肤扩张部51对角质层110造成的损伤、棘状突起部52进入角质层110的情况，通过使用实际贴于皮肤上的部分的微针片20在光学观察装置下的放大图像进行观察来评价。

进而，由于后部截面51b的摆部分的曲率半径R1设定为5μm(≥3μm)，因此微针50形成为当施加了约0.13MPa的压力时，皮肤100的表面大致紧贴于微针50和片状基材21的表面的形状，与皮肤100的贴紧性变好。

如图5所示，微针50形成为当对形成有多个微针50的直径10mm的圆盘施加了10N的力时，换言之，当施加了约0.13MPa的压力时，皮肤100的表面大致紧贴于微针50和片状基材21的表面的形状。由于微针50具有这样的形状，因此即使向微针片20施加高于0.13MPa的压力，由于大部分的压力作用于片状基材21而应力不会集中于前端面51a，因此也能防止角质层110被前端面51a弄破。

另外，在皮肤100紧贴于片状基材21的部分增多的情况下，也考虑到从片状基材21对皮肤100实施经皮给药，优选地，微针50和片状基材21由相同的材质构成。例如，当出于美容目的而想对皮肤100投用尽可能多的透明质酸钠时，如果片状基材21由透明质酸钠形成，则是有效的。

(6)变形例

(6-1)变形例1A

在上述第一实施方式中，举例说明了微针片20由透明质酸钠形成的情况，但例如也可以用与第一实施方式不同的热塑性塑料来形成微针片20。在这种情况下，微针片也可以通过用雕刻有与多个微针50相同的形状的模具进行射出成型来制造。当目标物质并非热塑性塑料时，如果目标物质不会因热而改性，便可以将其混入热塑性塑料中进行射出成型，也可以在射出成型后通过涂覆等手段将目标物质添加到成形后的热塑性塑料中。如果目标物质不耐热、价格昂贵，则可以通过在射出成型后进行涂覆来抑制例如添加目标物质时的成本。

例如，也可以如图10所示的经皮给药贴附剂10A的微针片20A那样，用例如为热塑性塑料的聚乳酸形成片状基材21A和微针50A，并在其上涂覆透明质酸钠的层53。这时，微针50A的皮肤扩张部51和棘状突起部52也由聚乳酸形成。在这种情况下，由于不像透明质酸钠的微针50那样溶于水，因此即使贴于皮肤100上，也能使微针50A维持其形状。

(6-2)变形例1B

在上述第一实施方式中，举例说明了当目标物质为透明质酸钠时，用透明质酸钠形成微针片20的情况，但例如当目标物质为药剂时，也可以将药剂添加在由透明质酸钠形成的微针片20中，或者还可以将药剂涂覆于微针片20。

(6-3)变形例1C

在上述实施方式的说明中，作为维持将微针片20按压于皮肤100的状态的按压部，举例说明了在覆盖微针片20的透湿性片30上形成的粘着剂层32，但按压部并不限定于这种形式的粘着剂。例如，也可以将在微针片20的片状基材21的表面、即形成有微针50的面上所形成的粘着剂、粘接剂作为按压部。另外，按压部也可以是在微针片20紧贴于皮肤100的状态下将微针片20缠在人体上的绷带。当为绷带时，可以采用在与微针片20接触的部分设置垫(クッション)部件来提高按压力的构成。另外，也可以像眼罩那样，在衬布的两端缝上绳或橡胶等的绳状部件，将微针片20安装在通过绳状部件绑在身体上、或者将绳状部件挂在身体上的物件的衬布部分。

<第二实施方式>

(7)经皮给药贴附剂的简要结构

用图11至图13说明第二实施方式所涉及的经皮给药贴附剂10B。图11是对一个微针及其周边进行局部放大后的局部放大侧视图。图12是对一个微针及其周边的部分进行放大后的局部放大立体图。如图11和图12所示，第二实施方式所涉及的经皮给药贴附剂10B的微针50B具有皮肤扩张部51。但是，与上述第一实施方式所涉及的经皮给药贴附剂10不同，在皮肤扩张部51的前端面51a上未形成有棘状突起部。由于第二实施方式所涉及的经皮给药贴附剂10B除多个微针50B的形状及配置以外，其余可以与第一实施方式的经皮给药贴附剂10同样地构成，因此下面将对第二实施方式所涉及的经皮给药贴附剂10B的微针50B的形状及配置进行说明而省略其它说明。

(8)各微针的形状

如图11和图12所示，微针50B具有从片状基材21隆起的皮肤扩张部51，其与片状基材21一体成型。皮肤扩张部51和片状基材21例如整体由透明质酸钠形成。

皮肤扩张部51是个圆锥台，前端面51a的直径D1设定在40μm～250μm的范围内，后部截面51b的直径D2设定在120μm～700μm的范围内，从后部截面51b到前端面51a的高度H1设定在30μm～300μm的范围内。优选地，前端面51a的直径D1设定在60μm～80μm的范围内，以便皮肤易于变形。对此，如果用前端面51a的面积来表达的话，为了降低作用于前端面51a的压力而使前端面51a难以进入角质层，优选地，前端面51a的面积为1×10^-3mm²以上。

设成上述那样大小的皮肤扩张部51构成为当经皮给药贴附剂10B贴附于普通人的皮肤上时，皮肤扩张部51的前端面51a不会进入皮肤的角质层内。换言之，如果是设成上述那样大小的皮肤扩张部51的形状的话，当经皮给药贴附剂10B贴附于皮肤上时，皮肤扩张部51周围的皮肤将会拉伸，皮肤表面将到达片状基材21的表面。

图13中示意性示出了当经皮给药贴附剂10B贴附于人的皮肤100上时一个微针50B与皮肤100的关系。从图13所示的截面可知，皮肤扩张部51未进入角质层110，而仅使其周围的角质层110扩张。

(9)微针的配置

多个微针50B例如与图5所示的微针50同样地排列成格子状。多个微针50B的排列并不限定于格子状，优选整体上均匀地配置。这是因为，如果微针50B的配置存在偏颇的话，将会产生作用较高压力的部分和作用较低压力的部分。因为如果较高压力的部分和较低压力的部分的压力差过大，则会产生皮肤扩张部51刺入角质层的区域。

为了防止多个皮肤扩张部51进入到角质层，由于在贴经皮给药贴附剂10B时，皮肤扩张部51的前端面51a先碰到皮肤100的角质层110，因此优选使皮肤变形时的压力分散在尽可能多的皮肤扩张部51上。具体而言，优选地，以每单位面积的前端面51a的面积总计为单位面积的0.3％以上(例如图5中为0.003×UL²以上)的方式进行配置。

上述第二实施方式的微针50B被配置成彼此相邻的皮肤扩张部51与片状基材21的边界间的间隔超过彼此相邻的皮肤扩张部的高度的平方除以100所得的值，在上述例子中以隔开200μm以上(H1×2)的方式配置。通过这样的构成，角质层110未接触于片状基材21的非接触区域Ar2变为当向微针片20施加了500gf/cm²的压力时，总面积为单位面积的0.3％以下(例如图5中为0.003×UL²以下)。结果，即使在高的压力作用于经皮给药贴附剂10B的情况下，也能够防止角质层110因皮肤扩张部51而受损。另外，为了缓和皮肤扩张部51的侧面51c的斜率，后部截面51b的直径D2与前端面51a的直径D1之差设定为132μm(≥100μm)。通过缓和侧面51c的斜率，从而当高的压力作用于微针片20B时微针50B扎破并贯穿角质层110的可能性变低。

进而，由于后部截面51b的摆部分的曲率半径R1设定为0.05mm，因此微针50B形成为当施加了约0.13MPa的压力时皮肤100的表面大致紧贴于微针50B和片状基材21的表面的形状，与皮肤100的贴紧性变好。

第二实施方式的多个微针50B形成为当施加了约0.13MPa的压力时皮肤100的表面大致紧贴于微针50B和片状基材21的表面的形状。由于微针50B具有这样的形状，因此即使向微针片20B施加高于0.13MPa的压力，由于大部分的压力作用于片状基材21而应力不会集中于前端面51a，因此也能防止角质层110被前端面51a弄破。

由此，皮肤100紧贴于片状基材21的部分变多，因此，也出于从片状基材21对皮肤100实施经皮给药的考虑，优选地，微针50B和片状基材21用相同的材质构成。

(10)特征

关于上述第二实施方式的微针50B，微针50B形成为当对形成有多个微针50B的直径10mm的圆盘施加了10N的力时，换言之，当施加了约0.13MPa的压力时，皮肤100的表面大致紧贴于微针50B和片状基材21的表面的形状。由于微针50B具有这样的形状，因此即使向微针片20施加了高于0.13MPa的压力，由于大部分的压力作用于片状基材21而应力不会集中于前端面51a，因此也能防止角质层110被前端面51a弄破。

另外，在皮肤100紧贴于片状基材21的部分增加的情况下，考虑到也从片状基材21对皮肤100实施经皮给药，优选地，微针50B和片状基材21由相同的材质构成。例如，当出于美容目的而想对皮肤100投用尽可能多的透明质酸钠时，如果片状基材21由透明质酸钠形成，则是有效的。

如上所述，将形成有片状基材21的表面及皮肤扩张部51的微针片20B和仅由片状基材21构成的片贴附于皮肤并进行比较，由于透明质酸钠从皮肤扩张部51的前端面51a及侧面51c供给至角质层110，因此与仅从片状基材21向角质层110供给透明质酸钠的仅由片状基材21构成的片相比，微针片20B供给角质层110的透明质酸钠的量更多。

(11)变形例

(11-1)变形例2A

在上述第二实施方式中，举例说明了微针片20B由透明质酸钠形成的情况，但例如也可以用与第一实施方式不同的热塑性塑料来形成微针片20B。在这种情况下，微针片也可以通过用雕刻有与多个微针50B相同的形状的模具进行射出成型来制造。当目标物质并非热塑性塑料时，如果目标物质不会因热而改性，便可以将其混入热塑性塑料中进行射出成型，也可以在射出成型后通过涂覆等手段将目标物质添加到成形后的热塑性塑料中。如果目标物质不耐热、价格昂贵，则可以通过在射出成型后进行涂覆来抑制例如添加目标物质时的成本。例如，可以采用从图7所示的经皮给药贴附剂10A去掉棘状突起部52的构成。

(11-2)变形例2B

在上述第二实施方式中，举例说明了当目标物质为用于对人的皮肤进行美容的透明质酸钠时，用透明质酸钠形成微针片20B的情况，但例如当目标物质为药剂时，也可以将药剂添加在由透明质酸钠形成的微针片20B中，或者还可以将药剂涂覆于微针片20B。

(11-3)变形例2C

与上述第一实施方式同样地，可以使用在覆盖微针片20B的透湿性片30上形成有粘着剂层32的部分作为维持将微针片20B按压于皮肤100的状态的按压部，按压部并不限定于这种形式的粘着剂。例如，也可以将在微针片20B的片状基材21的表面、即形成有微针50B的面上所形成的粘着剂、粘接剂作为按压部。另外，按压部也可以是在微针片20B紧贴于皮肤100的状态下将微针片20B缠在人体上的绷带。当为绷带时，可以采用在与微针片20B接触的部分设置垫(クッション)部件来提高按压力的构成。另外，也可以像眼罩那样，在衬布的两端缝上绳或橡胶等的绳状部件，将微针片20B安装在通过绳状部件绑在身体上、或者将绳状部件挂在身体上的物件的衬布部分。

附图标记说明

10、10A、10B 经皮给药贴附剂

20、20A、20B 微针片

21、21A 片状基材

30 透湿性片

31 聚氨酯膜

32 粘着剂层

50、50A、50B 微针

51 皮肤扩张部

52 棘状突起部

Claims (7)

1.一种微针片，包含导入皮肤的角质层的目标物质，并具有片状基材和多个微针，多个所述微针形成于所述片状基材，并能抵接于皮肤的角质层，

多个所述微针各自均具有皮肤扩张部，所述皮肤扩张部从所述片状基材隆起，以不刺入皮肤的角质层的表面的方式按压角质层的表面而扩张角质层，

其特征在于，

所述皮肤扩张部具有面积为1×10^-3mm²以上、且自所述片状基材的表面起的高度为30μm以上300μm以下的前端面，

所述皮肤扩张部配置成，彼此相邻的所述皮肤扩张部与所述片状基材的边界间的间隔值超过彼此相邻的所述皮肤扩张部的高度的平方除以100所得的值(μm)，

当将微针片贴附于皮肤时，所述前端面是碰到皮肤的角质层的表面的面，并且所述前端面的直径为40μm以上250μm以下，

多个所述微针以每单位面积中所述前端面所占的面积为0.3％以上的密度而配置。

2.一种微针片，包含导入皮肤的角质层的目标物质，并具有片状基材和多个微针，多个所述微针形成于所述片状基材，并能抵接于皮肤的角质层，

多个所述微针各自均具有：

皮肤扩张部，以具有前端面的方式从所述片状基材隆起，所述前端面以不刺入皮肤的角质层的表面的方式按压角质层的表面而扩张角质层；以及

棘状突起部，形成于所述皮肤扩张部的所述前端面，并具有能够刺入角质层的表面且顶部停留在角质层内部的形状，

其特征在于，

当将微针片贴附于皮肤时，所述前端面是碰到皮肤的角质层的表面的面，并且所述前端面的直径为40μm以上250μm以下，

多个所述微针以每单位面积中所述前端面所占的面积为0.3％以上的密度而配置。

3.根据权利要求2所述的微针片，其中，

所述棘状突起部在俯视观察时的面积不足5×10^-4mm²，高度为1μm以上20μm以下。

4.根据权利要求3所述的微针片，其中，

多个所述微针以每单位面积中所述棘状突起部所占的面积为0.2％以下的密度而配置。

5.根据权利要求2至4中任一项所述的微针片，其中，

所述皮肤扩张部的所述前端面的面积为1×10^-3mm²以上，并且，从所述片状基材的表面到所述前端面的高度为30μm以上300μm以下，所述皮肤扩张部配置成，彼此相邻的所述皮肤扩张部与所述片状基材的边界间的间隔超过彼此相邻的所述皮肤扩张部的高度的平方除以100所得的值(μm)。

6.根据权利要求5所述的微针片，其中，

在所述皮肤扩张部中，从所述棘状突起部的根部到所述前端面的端部的长度为8μm以上20μm以下。

7.一种经皮给药贴附剂，包括：

权利要求1至6中任一项所述的微针片；以及

按压部，维持将所述微针片按压于皮肤的状态。