CN106421906A - 带有环氧官能团的两性离子无规共聚物表面修饰涂层及制备方法和应用 - Google Patents

带有环氧官能团的两性离子无规共聚物表面修饰涂层及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种带有环氧官能团的两性离子无规共聚物表面涂层及其制备方法和应用，是由甲基丙烯酸3‑磺酸丙酯、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵和甲基丙烯酸缩水甘油酯的无规共聚物通过环氧基团与物质表面活性基团反应而化学键接到物质表面所形成的表面涂层；将表面带有活性基团的物质表面浸入到带有环氧官能团的两性离子无规共聚物的水溶液或PBS缓冲溶液中，在20～60℃和磁力搅拌下反应2～6h，使共聚物接枝到物质表面形成涂层，用去离子水反复冲洗除去物质表面物理附着的共聚物后放入真空干燥箱中，室温下干燥至恒重，即得到物质表面修饰的无规共聚物表面涂层。适用于医用器械、导管、血液接触材料等表面的修饰。

Description

带有环氧官能团的两性离子无规共聚物表面修饰涂层及制备 方法和应用
技术领域
本发明涉及一种带有环氧官能团的两性离子无规共聚物表面修饰涂层，以及制备方法和应用，特点是该两性离子无规共聚物表面修饰的涂层具有较好的抗生物黏附性能，属于创新性新材料和表面修饰技术。
技术背景
医用导管、储血袋、手术导引线以及各种体外循环装置在临床上得到了广泛的应用。然而，现有装置在使用过程中依然存在生物相容性问题，常常引发蛋白、细胞、细菌等一些生物分子或生物体在材料表面的非特异性吸附，特别是与血液直接接触时会诱发血小板黏附，形成血栓。因此，对生物医用材料进行表面改性使其具有抗生物黏附性能具有十分重要的意义。两性离子聚合物是目前研究最广泛的抗吸附材料，主要包括两类。一类是正负电荷基团在同一个单元上的聚合物，也称为甜菜碱类聚合物，包括磷酸内铵盐(MPC)、磺酸内铵盐(PSB)和羧酸内铵盐(PCB)三种。与聚乙二醇(PEG)相比,两性离子聚合物通过静电作用结合水分子，因此对水分子的束缚更加强烈，可以使被两性离子基团覆盖的表面高度抵抗蛋白质、细菌、细胞等生物分子的粘附及生物膜的形成。其中，磺铵两性离子由于制备简单、原料易得而成为研究热点。另一类是正、负离子基团在不同的单体单元上的聚合物，也称两性聚电解质。研究表明当正负电荷在分子水平上均匀分布时，混合电荷材料抵抗非特异性蛋白吸附的效果与内铵盐化合物相当，即在纳米尺度上均衡带电基团的表面都具有超低污染的性质。目前，国内外研究的比较多的两性聚电解质主要是基于甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵和甲基丙烯酸3-磺酸丙酯的共聚物。
制备具有抗生物黏附性能的表面必须将抗吸附材料固定在基材表面，如医用聚氯乙烯(PVC)，表面是化学性质稳定的C-Cl键，无反应性基团，目前对PVC材料表面改性多围绕在等离子体处理或者涂覆抗凝血的肝素。这种方法只能暂时改善其血液相容性，随着表面肝素的流失，PVC的抗凝血性能也逐渐减弱，而有关把两性离子材料固定到PVC表面，还鲜有报道。本发明旨在制备一种具有阻抗生物黏附功能的两性聚合物涂层材料，该聚合物涂层材料可以通过简单的方法牢固地键接到PVC等材料表面，以提高PVC等材料表面的抗生物黏附性能。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗生物黏附功能的两性离子聚合物涂层及表面涂层技术，以促进生物医用材料或装置的抗生物黏附性能，提高应用效果。
本发明是通过以下技术方案加以实现的：
一种带有环氧官能团的两性离子无规共聚物表面涂层，由甲基丙烯酸3-磺酸丙酯、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵和甲基丙烯酸缩水甘油酯的无规共聚物通过环氧基团与物质表面活性基团反应而化学键接到物质表面所形成的表面涂层。
无规共聚物平均分子量为10000～60000；其中甲基丙烯酸缩水甘油酯结构单元占单体结构单元的摩尔比为5％～30％，甲基丙烯酸3-磺酸丙酯与甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵结构单元的摩尔比为0.8～1.1。
所述的表面涂层的无规共聚物通过环氧基团与物质表面的伯胺、羟基、仲胺、羧基、异氰酸基、环氧基团或聚多巴胺的活性基团反应形成的表面涂层。优选伯胺。
所述的物质表面是金属、玻璃、陶瓷、有机高分子材料或复合材料的表面。优选聚氯乙烯表面。
所述的聚氯乙烯表面是聚氯乙烯膜表面或聚氯乙烯管内表面。
本发明的带有环氧官能团的两性离子无规共聚物表面涂层的制备方法，将表面带有活性基团的物质表面浸入到5～30mg/mL的带有环氧官能团的两性离子无规共聚物的水溶液或PBS缓冲溶液中，在20～60℃和磁力搅拌下反应2～6h，使共聚物接枝到物质表面形成涂层，用去离子水反复冲洗除去物质表面物理附着的共聚物后放入真空干燥箱中，室温下干燥至恒重，即得到物质表面修饰的无规共聚物表面涂层。
表面带有活性基团的物质为聚氯乙烯膜或管时，无规共聚物表面涂层的制备方法是：把清洗干净的聚氯乙烯膜或管的表面浸没在浓度70％的乙二胺水溶液中，在30～80℃下反应1h～2h；反应完后，用大量的去离子水冲洗物质表面以去除表面未反应的乙二胺分子，再用氮气流烘干，使聚氯乙烯表面氨基化；然后将表面氨基化的聚氯乙烯表面浸入到5～30mg/mL的所述的带有环氧官能团的两性离子无规共聚物的PBS缓冲溶液中，在20～60℃和磁力搅拌下反应2～6h，用去离子水反复冲洗，以除去表面物理附着的共聚物，将膜放入真空干燥箱中，室温下干燥至恒重，得到所述的表面修饰的共聚物涂层。
所述的一种带有环氧官能团的两性离子无规共聚物表面涂层及其表面修饰方法，可用于医用导管、储血袋、手术导引线、各种体外循环装置和医疗器械的表面修饰，提高这些装置表面的抗蛋白、细胞等的生物黏附性能，提高生物相容性和血液相容性。
本发明的涂层制备技术比较简单，所用的共聚物不仅方便制备且成本较低，涂层制备条件温和，不影响制品的结构、尺寸形状和本体性能，因此适于大规模的表面修饰，尤其适用于医用器械、导管、血液接触材料等表面的修饰。
附图说明
图1：几种的poly(SA-TMA-GMA)三元无规共聚物的1H NMR图，证明了共聚物的结构。
图2：poly(SA-TMA-GMA)三元无规共聚物STG4的红外谱图。从图中可以看出2800～3000cm-1间为共聚物中甲基、亚甲基伸缩振动峰，1727cm-1处为聚合物中酯基C＝O的伸缩振动峰，1181cm-1和1031cm-1分别为-SO3中S＝O不对称伸缩振动和对称伸缩振动吸收峰，905cm-1和860cm-1处为环氧的特征吸收峰。因此可以判定三元无规共聚物的结构组成。
图3：空白PVC、氨化PVC以及STG1涂覆后的PVC表面全反射红外光谱。用乙二胺处理后的PVC在3400cm-1出现较尖的峰，为伯胺的N-H伸缩振动峰，1620cm-1左右为N-H的变形振动峰。此外，乙二胺亲核取代氯原子会形成一个C-N键，导致PVC表面的C-Cl键峰强度减弱，由此说明PVC表面成功氨基化。而经过聚合物接枝后PVC表面可以检测到950cm-1处的季铵根的峰以及1030cm-1和1180cm-1的磺酸基的峰，说明环氧基团和氨基反应后通过共价键将两性聚电解质接到PVC表面。
图4：空白PVC、氨化PVC以及两性共聚物STG1、STG2、STG3和STG4涂覆的PVC膜表面的血小板黏附测试SEM图谱。从图中可以看出，大量血小板粘附在裸PVC膜和氨基化的PVC表面，并且这些血小板形貌发生了明显的变化，如团聚并伸出伪足等，说明血小板已经被激活。当PVC表面接枝两性聚电解质后，血小板的粘附的数量明显降低，而且血小板的形貌并没有发生明显变化，仍保持圆形无伪足伸出，表明接枝两性聚合物涂层后膜表面的抗血小板粘附性得到了明显提高，这是由于两性聚电解质具有很好的亲水性，可在膜表面形成一层水化层，能够有效地阻止表面与血浆蛋白的相互作用以及血小板的粘附。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。需要指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
如表1，本发明实施例选用甲基丙烯酸3-磺酸丙酯(SA)、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(TMA)和甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)的无规共聚物(poly(SA-TMA-GMA))。
表1 poly(SA-TMA-GMA)(STG)三元无规共聚物的结构性能
APS量为占单体的质量百分比；亚硫酸氢钠量为APS的质量的1/2。
表1中的无规共聚物是采用自由基聚合方法，在水和丙酮的混合溶剂(二者质量比为10：1)中，以过硫酸铵(APS)和亚硫酸氢钠为引发剂体系，制备的甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(TMA)、甲基丙烯酸3-磺酸丙酯(SA)和甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)的无规共聚物。采用INOVA-500M型号的核磁共振波谱仪(Varian，USA)进行测定，内标物为四甲基硅烷(TMS)，溶剂为氘代水(D2O)。如图1，根据谱图中对应峰的位置和面积，确定共聚物的结构，见表1。采用Bio-Rad FT-IR 3000型傅里叶红外光谱仪(Bio-Rad Company，Hercules，USA)确定样品中的特征化学基团，如图2。采用激光纳米粒度仪Zetasizer 3000HS对三元共聚物的电位进行测定。测试温度为25℃，散射角为90°，扫描波长为677nm，聚合物浓度为5mg/mL。每个样品反复测试三次，取三次平均值作为最终测试结果。相应结构组成及电位见表1。
实施例1
聚氯乙烯(PVC)膜表面poly(SA-TMA-GMA)涂层的制备
首先，将PVC膜在超声清洗机中用乙醇水溶液清洗30min，并在氮气流中干燥。
然后，向反应瓶中加入浓度70％的乙二胺水溶液，然后迅速将PVC膜放入乙二胺水溶液中浸没，在80℃下反应1h。反应完后，用大量的去离子水冲洗PVC表面以去除表面未反应的乙二胺分子，再用氮气流烘干，最后将膜放入真空干燥箱，室温下干燥至恒重，得到PVC-NH2。乙二胺水溶液的浓度、反应温度和时间可以根据需要进行调节。
最后，将表面氨基化的PVC膜浸入到10mg/mL的poly(SA-TMA-GMA)三元无规共聚物STG1的PBS缓冲溶液中，在60℃和磁力搅拌下反应2h。然后将膜取出，用去离子水反复冲洗，以除去表面物理附着的共聚物。最后将膜放入真空干燥箱中，室温下干燥至恒重，得到PVC膜表面修饰共聚物STG1的涂层。共聚物的浓度、反应温度和时间可以根据需要进行调节。
利用橙黄II染色法测定膜表面的氨基含量。将2cm×2cm的PVC-NH2膜至于5mL的8.0×10-5mol/L标准酸性橙II溶液中，在30℃的恒温振荡器中振荡24h以上使膜表面充分吸附酸性橙分子，然后将膜取出，用pH＝3.0的盐酸溶液清洗表面以除去表面未吸附酸性橙II染料，再将膜放置到3mL的pH＝12.0的氢氧化钠溶液中，在30℃的恒温振荡器中振荡24h以上使膜表面吸附的酸性橙分子完全脱附，用紫外光分光光度计测定该氢氧化钠溶液在485nm的吸光度，利用酸性橙II溶液浓度-吸光度标准曲线方程求出酸性橙的浓度。由于表面氨基与酸性橙近似为等摩尔吸附，故可求出表面氨基的含量。PVC-NH2膜表面的氨基密度为8.5nmol/cm2。
聚合物的接枝密度(GD，μg/cm2)可用公式1计算：
GD＝(W1-W0)/A0 公式1
其中，W0为表面处理前空白PVC膜的质量，W1为表面接枝共聚物后PVC膜的质量，A0为膜的表面积，测量结果三次平行实验的均值。
衰减全反射傅里叶红外光谱(ATR)：对改性前后PVC膜进行表面化学结构分析。将PVC样品剪成0.5cm×0.5cm的小片，采用BRUKER Vertex 70型红外光谱仪对其进行测试分析，扫描范围为500-4000cm-1。以空气做为背景，以硒化锌(ZnSe)晶体做为内反射元件，扫描次数为64次，分辨率为4cm-1。
X射线光电子能谱分析(XPS)：采用美国PerkinElmer公司的PHI1600ESCA system型光电子能谱仪来分析PVC基材表面改性前后元素组成及相对含量的变化。测试采用Mg Kα(1254.0eV)为激发源，样品室真空度保持在2×10-8Pa，出射角为90°。采集样品0～1200eV的全扫描谱图，并针对C1s、O1s、N1s、S2p进行窄扫描，所得数据以碳峰C1s＝284.5eV为基准进行结合能的校正。
表面水接触角测试(WCA)：采用德国KRUSS光学接触角测量仪DSA100来测量PVC基材处理前后表面静态接触角(water contact angle,WCA)。具体采用座滴法在室温下测定，将样品放置在样品台上，调节样品和摄像机焦距，然后将1μL的去离子水滴在基材表面，当液滴与材料表面的夹角恒定不变时读数。所有样品的测试结果为五个平行测定的平均值和标准偏差。
表面蛋白吸附测试：改性前后的PVC样品表面蛋白吸附量采用BCA(bicinchonininc acid)法测定。根据BCA蛋白定量分析试剂说明书，配置一系列浓度递增的标准蛋白溶液，分别为25，125，250，500，750，1000μg/mL。测定各个浓度的蛋白溶液在562nm波长处的吸光度，以浓度为横坐标吸光度为纵坐标绘制BSA标准曲线。将待测的PVC样品(2×2cm2)用去离子水清洗，然后在PBS(pH＝7.4)的缓冲溶液中浸泡12h，最后放置到1mg/mL的BSA溶液中，在37℃的恒温振荡箱中孵化2h。孵化完成后用PBS缓冲溶液清洗，然后用2mL的1wt％SDS溶液清洗并在室温下超声20min，以充分脱附表面的牛血清蛋白。取适量的清洗液向其中加入BCA试剂盒工作液，充分混合后用分光光度计测定该液体在562nm波长处的吸光度，利用BSA标准曲线即可确定该蛋白溶液的浓度。蛋白吸附量的计算公式如下：
单位面积的BSA吸附量(μg/cm2)＝CV/nS 公式2
其中，C为吸附的蛋白质浓度(μg/mL)，V是蛋白清洗液SDS溶液的体积(该实验取2mL)，n是PVC膜样品数，S为单个PVC膜表面积(cm2)。
血小板黏附实验：血小板粘附是血液在材料表面凝固过程最关键的一步，因此可以用血小板粘附实验对材料的血液相容性做出评价。PVC膜表面的体外血小板吸附试验依据已有文献中报道方法进行，试验采用的富血小板富集血浆(PRP)采用下述方法制备：首先从健康兔抽取新鲜血液，加入质量分数为3.8％的抗凝剂柠檬酸钠溶液(全血与抗凝剂的体积比为9:1)。将所得兔血转入离心管中，在2000rpm的离心速率下离心分离15min，用注射器小心吸取上清液即得到PRP。将PVC膜样品(0.5×0.5cm2)放置于36孔板中，在pH＝7.4的PBS缓冲溶液中浸泡12h，然后将膜放置在PRP溶液中，在37℃下恒温孵育2h。取出PVC膜，用PBS缓冲溶液反复清洗以除去表面未吸附的血小板，再将膜浸泡在质量分数为2.5％的戊二醛水溶液30min以固定表面的血小板。然后将膜依次放入不同浓度梯度的乙醇水溶液中(50，60，70，80，90和100vol％)进行逐级脱水，每步清洗操作进行30min。最后将PVC膜放入真空干燥箱中24h，将干燥后的膜喷金，采用扫描电镜观察膜表面的血小板粘附情况，统计单位面积血小板黏附数。
所得PVC表面涂层的测定结果见表2、表3和图3。
表2涂层修饰前后PVC膜表面元素组成分析
实施例2～4
按实施例1的方法，不同的是采用其他组成的poly(SA-TMA-GMA)三元无规共聚物代替STG1，进行表面涂层的修饰，如表2及图3。
实施例5
PVC管1m，按实施例10方法，在超声清洗机中用乙醇水溶液清洗30min，并在氮气流中干燥。然后，将PVC管一段封住，向管内加入浓度70％的乙二胺水溶液，在80℃下反应1h。反应完后，用大量的去离子水冲洗PVC管以去除表面未反应的乙二胺分子，然后，向管内注入10mg/mL的poly(SA-TMA-GMA)三元无规共聚物STG1的PBS缓冲溶液，在60℃震荡下反应2h。然后将管取出，用去离子水反复冲洗，以除去表面物理附着的共聚物。最后将膜放入真空干燥箱中，室温下干燥至恒重，得到PVC管内表面修饰共聚物STG1的涂层。如表2。
实施例6-10
按实施例5的方法，用不同的poly(SA-TMA-GMA)三元无规共聚物替代STG1，得到得到PVC管内表面修饰的不同共聚物的涂层，见表3。
实施例11-14
按实施例5方法，只是改变poly(SA-TMA-GMA)三元无规共聚物的浓度，见表3。
表3PVC表面共聚物涂层的结构及性能
注：表中数据均是5个平行样品的平均值。
实施例15
不锈钢片(0.5×0.5cm2)，用乙醇清洗后，氮或氨气氛下等离子体处理表面，使其表面带上氨基，然后，按照实施例1方法，浸入到10mg/mL的poly(SA-TMA-GMA)三元无规共聚物STG4的PBS缓冲溶液中，进行表面共聚物涂层的修饰，所得涂层表面的性能见表3。
实施例16
将清洗好的玻璃片(0.5×0.5cm2)置于乙醇中，加入30uL(3-氨丙基)三乙氧基硅烷(APTES)，置于油浴中升温至60℃，加热2h，冷却至室温。分别用乙醇、去离子水各清洗三遍，得到表面氨基化的玻璃表面。然后将表面氨基化的玻璃片按照实施例1方法，浸入到10mg/mL的poly(SA-TMA-GMA)三元无规共聚物STG4的PBS缓冲溶液中，进行表面共聚物涂层的修饰，所得涂层表面的性能见表3。
表3和图3数据表明，未经处理的PVC表面十分疏水，接触角大约为98°，表面容易黏附蛋白和血小板；当PVC膜、不锈钢或玻璃片表面接枝两性聚电解质涂层后，水接触角显著下降，说明表面亲水性增加，且材料表面蛋白吸附量和血小板吸附量迅速减少，说明本发明的表面涂层具有较好的抗生物黏附性能。
而且本发明的涂层制备技术比较简单，所用的共聚物也方便制备，成本较低，涂层条件温和，不影响制品的结构、尺寸形状和本体性能，因此适于大规模的表面修饰，尤其适用于医用器械、导管、血液接触材料等表面的修饰。

Claims (10)

1.一种带有环氧官能团的两性离子无规共聚物表面涂层，其特征是由甲基丙烯酸3-磺酸丙酯、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵和甲基丙烯酸缩水甘油酯的无规共聚物通过环氧基团与物质表面活性基团反应而键接到物质表面所形成的表面涂层。
2.权利要求1所述的表面涂层，其特征是所述的无规共聚物的平均分子量为10000～60000；其中甲基丙烯酸缩水甘油酯结构单元占单体结构单元的摩尔比为5％～30％，甲基丙烯酸3-磺酸丙酯与甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵结构单元的摩尔比为0.8～1.1。
3.权利要求1所述的表面涂层，其特征是所述的无规共聚物通过环氧基团与物质表面的伯胺、羟基、仲胺、羧基、异氰酸基或聚多巴胺的活性基团反应形成的表面涂层。
4.权利要求3所述的表面涂层，其特征是所述的物质表面活性基团是伯胺。
5.权利要求1所述的表面涂层，其特征是所述的物质表面是金属、玻璃、陶瓷、有机高分子材料或复合材料的表面。
6.权利要求5所述的表面涂层，其特征是所述的物质表面是聚氯乙烯表面。
7.权利要求6所述的表面涂层，特征是所述的聚氯乙烯表面是聚氯乙烯膜表面或聚氯乙烯管内表面。
8.权利要求1所述的带有环氧官能团的两性离子无规共聚物表面涂层的制备方法，其特征是：将表面带有活性基团的物质表面浸入到5～30mg/mL的带有环氧官能团的两性离子无规共聚物的水溶液或PBS缓冲溶液中，在20～60℃和磁力搅拌下反应2～6h，使共聚物接枝到物质表面形成涂层，用去离子水反复冲洗除去物质表面物理附着的共聚物后放入真空干燥箱中，室温下干燥至恒重，即得到物质表面修饰的无规共聚物表面涂层。
9.权利要求8所述的制备方法，其特征是物质表面为聚氯乙烯膜或管时，无规共聚物表面涂层的制备方法是：把清洗干净的聚氯乙烯膜或管的表面浸没在浓度70％的乙二胺水溶液中，在40～80℃下反应1h～2h；反应完后，用大量的去离子水冲洗物质表面以去除表面未反应的乙二胺分子，再用氮气流烘干，使聚氯乙烯表面氨基化；然后将表面氨基化的聚氯乙烯表面浸入到5～30mg/mL的所述的带有环氧官能团的两性离子无规共聚物的PBS缓冲溶液中，在20～60℃和磁力搅拌下反应2～6h，用去离子水反复冲洗，以除去表面物理附着的共聚物，将膜放入真空干燥箱中，室温下干燥至恒重，得到所述的表面修饰的共聚物涂层。
10.权利要求1所述的一种带有环氧官能团的两性离子无规共聚物表面涂层的应用，用于医用导管、储血袋、手术导引线、体外循环装置和医疗器械的表面修饰，提高这些装置的生物相容性和血液相容性。
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