CN106420691A - 一种α‑葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法 - Google Patents

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李丹丹
杨远帆
姜泽东
陈艳红
杨秋明
伍菱
胡阳
肖安风
蔡慧农
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Abstract

本发明公开了一种α‑葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，主要包括如下步骤：以5‑羟甲基糠醛为原料，经酸催化反应、减压浓缩干燥制备而成，活性研究表明该反应产物能有效抑制α‑葡萄糖苷酶。本发明方法原料价格低廉，生产周期短，样品用量少，是一种非常有前途和开发价值的α‑葡萄糖苷酶抑制剂。

Description

一种α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及生物制剂的技术领域，尤其涉及一种α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法。
背景技术
糖尿病主要是由于体内胰岛素相对或绝对不足所引起的糖代谢紊乱所致的一种全身性疾病，临床以高血糖为主要原因。而餐后血糖升高的主要原因是饮食中的碳水化合物在α-葡萄糖苷酶的作用下释放葡萄糖，小肠吸收葡萄糖进入血液。通过抑制体内α-葡萄糖苷酶的活性来降低餐后血糖是一种有效的治疗方法。α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI,α-glucosidase inhibitor)是一类新型的口服降糖试剂，可通过调节小肠α-葡萄糖苷酶的活性，有效阻止糖类在小肠的消化和吸收，从而抑制血糖水平的升高，控制餐后高血糖，预防和治疗糖尿病。临床上应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物主要为：阿卡波糖(Acarbose)、伏格列波糖(Voglibose)和米格列醇(Miglitol)。由于阿卡波糖等均为合成药物，口服时会出现恶心、呕吐等胃肠道不良反应。因此，越来越多的学者开始青睐于从其他方向筛选新的α-葡萄糖苷酶抑制剂，以期待寻找到安全并有效的药物。
5-羟甲基糠醛(5-hydroxymethyl-2-furfural，C6H6O3，5-HMF)是单糖如葡萄糖或果糖脱水产生的一种醛类化合物。研究表明，5-羟甲基糠醛具有抗心肌缺血、抗氧化、改善学习记忆、改善血液流变性、抗酪氨酸酶、非竞争抑制氧化左旋多巴等对机体积极的效应。目前关于用5-羟甲基糠醛为原料制备α-葡萄糖苷酶抑制剂的研究还未见报道。有鉴于此，本发明人研究和设计了一种α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，本案由此产生。
发明内容
本发明的目的在于提供一种α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，以5-羟甲基糠醛为原料，经酸催化、减压浓缩干燥，以获得一种有研究价值的α-葡萄糖苷酶抑制剂。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、酸催化：取适量5-羟甲基糠醛，按料液比1:1～1:250(g:mL)的比例加入0.01～4mol/L的盐酸，于20～100℃水浴中催化3～110min；
步骤二、浓缩：将反应产物置于旋转蒸发仪上减压蒸干，或者中和后再旋转蒸发浓缩；制得所述α-葡萄糖苷酶抑制剂。
作为实施例的优选方式，在步骤一中，所述5-羟甲基糠醛与所述盐酸的料液比1:200。
作为实施例的优选方式，在步骤一中，所述盐酸的浓度为1.5mol/L。
作为实施例的优选方式，在步骤一中，所述水浴温度为90℃。
作为实施例的优选方式，在步骤一中，所述酸催化的时间为60min。
作为实施例的优选方式，还包括步骤三、测定α-葡萄糖苷酶抑制活性：将5-羟甲基糠醛酸解液调至pH＝7，取8μl上述溶液，加入pH 6.8、0.1mol/L的磷酸盐缓冲液112μL，再加入0.2U/mL的α-葡萄糖苷酶溶液20μL，37℃水浴10min，加入2.5mM对硝基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG)20μL后于37℃反应10min，加入0.2mol/L Na2CO3溶液(80μL)终止反应，在405nm下测定吸光值。
采用本发明的技术方案后，具有以下有益效果：
1.本发明制备α-葡萄糖苷酶抑制剂工艺简单，操作方便，时间短；
2.本发明制备的产物具有很强的α-葡萄糖苷酶抑制活性。本发明的α-葡萄糖苷酶抑制剂对α-葡萄糖苷酶的半抑制浓度(IC50)低于阳性对照阿卡波糖的0.66mg/mL。
本发明方法为制备降血糖活性药物提供了新的研究方向。
附图说明
图1为本发明的α-葡萄糖苷酶抑制剂对α-葡萄糖苷酶的抑制作用。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式以对本发明作进一步说明。
α-葡萄糖苷酶抑制活性的测定：将5-羟甲基糠醛酸解液调至pH＝7，取8μl上述溶液，加入pH 6.8、0.1mol/L的磷酸盐缓冲液112μL，再加入0.2U/mL的α-葡萄糖苷酶溶液20μL，37℃水浴10min，加入2.5mM对硝基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG)20μL后于37℃反应10min，加入0.2mol/L Na2CO3溶液(80μL)终止反应，在405nm下测定吸光值。计算α-葡萄糖苷酶抑制率及半抑制浓度(IC50，为对α-葡萄糖苷酶活性的抑制率达到50％时所需的样品浓度)。
α-葡萄糖苷酶抑制率计算如下：
α-葡萄糖苷酶抑制率(％)＝[(a-b)-(c-d)]/[a-b]×100；
a：未加酸解液而加酶的混合液所测的吸光度；
b：未加酸解液也未加酶的混合液所测的吸光度；
c：加酸解液和酶的混合液所测的吸光度；
d：加酸解液而未加酶的混合液所测的吸光度。
实施例1
(1)取适量5-羟甲基糠醛，按料液比1:200(g:mL)的比例加入4mol/L的盐酸，于20℃水浴中催化3min；
(2)将反应产物置于旋转蒸发仪上减压蒸干，或者中和后再旋转蒸发浓缩，所得到产物具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其半抑制浓度为0.61mg/mL。
实施例2
(1)取适量5-羟甲基糠醛，按料液比1:250(g:mL)的比例加入4mol/L的盐酸，于55℃水浴中催化110min；
(2)将反应产物置于旋转蒸发仪上减压蒸干，或者中和后再旋转蒸发浓缩，所得到产物具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其半抑制浓度为0.44mg/mL。
实施例3
(1)取适量5-羟甲基糠醛，按料液比1:200(g:mL)的比例加入0.01mol/L的盐酸，于90℃水浴中催化60min；
(2)将反应产物置于旋转蒸发仪上减压蒸干，或者中和后再旋转蒸发浓缩，所得到产物具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其半抑制浓度为0.38mg/mL。
实施例4
(1)取适量5-羟甲基糠醛，按料液比1:1(g:mL)的比例加入4mol/L的盐酸，于20℃水浴中催化110min；
(2)将反应产物置于旋转蒸发仪上减压蒸干，或者中和后再旋转蒸发浓缩，所得到产物具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其半抑制浓度为0.45mg/mL。
实施例5
(1)取适量5-羟甲基糠醛，按料液比1:200(g:mL)的比例加入1.5mol/L的盐酸，于90℃水浴中催化60min；
(2)将反应产物置于旋转蒸发仪上减压蒸干，或者中和后再旋转蒸发浓缩，所得到产物具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其半抑制浓度为0.26mg/mL。
如图1所示，为实施例1-5所得产物对α-葡萄糖苷酶的抑制作用，可知，实施例1-5的产物具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性。表1为实施例1-5的5-羟甲基糠醛酸催化浓缩液及阳性对照对α-葡萄糖苷酶的抑制作用，可知，本发明的5-羟甲基糠醛酸催化浓缩液对α-葡萄糖苷酶的半抑制浓度(IC50)低于阳性对照阿卡波糖，其中，以实施例5的抑制效果最佳。
表1 5-羟甲基糠醛酸催化浓缩液及阳性对照对α-葡萄糖苷酶的抑制作用
当然，本发明采用的盐酸也可以是硫酸、醋酸、乳酸的一种。本领域的普通技术人员能从本发明公开内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、酸催化：取适量5-羟甲基糠醛，按料液比1:1~1:250（g:mL）的比例加入0.01~4mol/L的盐酸，于20~100ºC水浴中催化3~110min；
步骤二、浓缩：将反应产物置于旋转蒸发仪上减压蒸干，或者中和后再旋转蒸发浓缩；制得所述α-葡萄糖苷酶抑制剂。
2.如权利要求1所述的一种α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于：在步骤一中，所述5-羟甲基糠醛与所述盐酸的料液比1:200。
3.如权利要求1所述的一种α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于：在步骤一中，所述盐酸的浓度为1.5mol/L。
4.如权利要求1所述的一种α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于：在步骤一中，所述水浴温度为90ºC。
5.如权利要求1所述的一种α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于：在步骤一中，所述酸催化的时间为60min。
6.如权利要求1所述的一种α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于：还包括步骤三、测定α-葡萄糖苷酶抑制活性：将5-羟甲基糠醛酸解液调至pH=7，取8μl上述溶液，加入pH6.8、浓度为0.1 mol/L的磷酸盐缓冲液112 μL，再加入0.2U/mL的α-葡萄糖苷酶溶液20 μL，37ºC水浴10 min，加入2.5 mM对硝基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷20 μL后于37ºC反应10 min，加入体积为80μL的0.2 mol/L Na2CO3 溶液终止反应，在405 nm下测定吸光值。
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