CN106414421A - 工业合成索迪叮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备索迪叮(sordidin)的方法，其包括通过以下反应制备4‑(2‑乙基‑1,3‑二氧戊环‑2‑基)戊‑2‑酮的步骤：2‑乙基‑2‑(戊‑4‑烯‑2‑基)‑1,3‑二氧戊环在选自包括过渡金属有机金属配合物的组的催化剂的存在下氧化。

Description

工业合成索迪叮的方法
技术领域
本发明涉及一种用于获得索迪叮(sordidin)的方法，其包括为了工业合成索迪叮(由黑色雄性香蕉象鼻虫(Cosmopolites sordidus)发出的聚集信息素)而用于制备反应中间体的过程。
背景技术
“Cosmopolites sordidus”象鼻虫是香蕉种植园最具破坏性的昆虫，它已传遍了整个世界。合成索迪叮用于放置在香蕉种植园地面上的凹陷落体陷阱(与杀虫剂或病原体相关联)中，以减少和控制象鼻虫群体。考虑到有可能在处理香蕉种植园中使用的体积，能够使用丰富和/或廉价的原料和最少的成本在工业上合成该信息素化合物是重要的。本发明的目标是一种用于工业合成索迪叮的关键中间体的新方法。
具有化学式2,8-二氧杂-1-乙基-3,5,7-三甲基双环(3,2,1)辛烷的索迪叮的化学结构中具有在位置1,3,5和7处的四个手性中心。由于其双环结构(参见下式)，存在四种异构体a，b，c和d，它们通过在位置3和7处的碳原子的绝对构型区分，中心1和5处构型固定。
异构体d(1S，3R，5R，7S)对应于“Cosmopolites sordidus”的天然信息素，其于1995年被首次分离并表征结构(J.Beauh空气e,Tetrahedron Letters,36(7)1043-1046,1995)(参见下式)
索迪叮的异构体a，b，c，d的化学式
从化学以及生物学角度看，分子的不对称性是重要的(K.Mori,Biosci.Biotech.Biochem.,60(12)1925-1932,1996)。例如，对于某些昆虫，单一立体异构体可以是生物活性的而其他可以抑制信息素的作用。在由香蕉象鼻虫发出的气味中，仅发现立体异构体d形式的索迪叮(1S，3R，5R，7S)(K.Mori,Tetrahedron Lett.,37 3741-3744,1996)，但是该领域的研究已经表明，4种立体异构体的外消旋混合物保持生物活性(I.O.Ndiege,Naturwissenschaften,83 280-282 1996)。因此，在索迪叮的情况下，导致纯对映体的合成方法(D.J.Wardrop,Tetrahedron Lett.,43 737-739,2002；D.Enders,Eur.J.Org.Chem,2677-2683 2005,and J.S.Yadav,Tetrahedron,64 2063-2070,2008)不是最受关注的，因为实现它们是复杂的并且使用昂贵的催化剂，具有有限的应用增益。
Ducrot描述了用于外消旋合成的方法(P.H.Ducrot,Synth.Comm.,26(21)3923-3928,1996)。该合成的起点是一种廉价的原料：3-戊酮(在图2中标示为1)，与Jayaraman提出的合成(S.Jayaraman,J.Chem.Ecol.,23 1145-1161,1997)相反，其使用在工业上不容易获得的原料。
根据Ducrot的合成方法包括十二个步骤。申请人采纳进行任何化学反应和其导致中间体的分离的处理的文字。
在Ducrot方法中，采用3-戊酮并且在2个反应步骤之后，合成以下烯烃中间体：2-乙基-2-(戊-4-烯-2-基)-1,3-二氧戊环(下文化合物3)。
根据由Ducrot所述的方法，然后该化合物3经由其它6个步骤转化为相应的酮(下文的化合物4)：
4-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)戊-2-酮。
在4个反应步骤之后化合物4转而转化成索迪叮，例如通过Ducrot所描述的。
需要注意的是转化化合物3到4的6个步骤不仅导致合成的全产量的下降，而且它们还使用在工业规模上不建议的试剂，尤其包括四氧化锇(OsO4)，其是非常有毒的试剂。
因此，看来需要这样一种合成索迪叮的方法，其不仅涉及尽可能少的反应步骤数量从而使其能够获得具有工业上最优产量的索迪叮并且尽可能地避免使用昂贵，危险或危害极大的试剂和/或溶剂。
发明内容
因此，本发明提议提供一种用于合成索迪叮的新方法，所述方法涉及减少的反应步骤数目，所述方法包括中间体的新合成路线。
为此目的，因此本发明涉及一种制备索迪叮的方法，其包括通过以下反应制备4-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)戊-2-酮(化合物4)的步骤
2-乙基-2-(戊-4-烯-2-基)-1,3-二氧戊环(化合物3)
在选自包括过渡金属有机金属配合物的组的催化剂的存在下氧化。
在一个具体的实施方案中，根据本发明的方法包括通过与烷基卤化镁偶联镁将化合物4转化成化合物5，然后通过氧化将化合物5转化成化合物6，例如用过氧酸，如过乙酸、过丙酸或间氯过氧苯甲酸，然后利用例如金属氢化物通过环氧化物的开环将化合物6转化成化合物7，然后例如在酸介质下，通过环化将化合物7转化成索迪叮。
因此，本发明能够通过其中在单个步骤中使用化合物3获得化合物4的方法获得索迪叮。
因此，这个方法能够大幅减少与Ducrot描述的方法有关的在合成索迪叮期间的步骤的数量。
事实上，在由Ducrot所公开的方法中，将化合物3转化成化合物4涉及不小于六个步骤，而根据本发明的方法能够在单个步骤中将化合物转变成化合物4。因此，大幅增加了根据本发明合成索迪叮的总产量，本发明包括通过化合物3在选自包括过渡金属有机金属配合物的组的催化剂的存在下氧化的反应获得化合物4的方法。
在将化合物3转化为4的步骤中使用的溶剂，单独或作为混合物，如水、丙酮或例如DMF，相比于Ducrot所述的溶剂(THF和CH2Cl2)基本上是不太危险并更好地适应工业发展。
因此，根据本发明的方法具有提高使用化合物3合成索迪叮的总体反应的产量的宝贵优点，同时还使用对于操作者以及环境几乎无害或根本无害的溶剂。最后，根据本发明的这种方法可以容易地工业化。
下文的流程图概括了根据本发明的用于获得索迪叮的方法，其包括用于使用化合物3获得化合物4的方法。
流程图：根据本发明使用化合物3在5个步骤中合成索迪叮。
因此，本发明的目标是一种用于合成索迪叮的方法，其包括可使用化合物3通过在选自过渡金属有机金属配合物的催化剂的存在下的氧化反应获得化合物4的步骤。
在本发明的一个实施方案中，在选自空气、富氧空气、氧气O2和具有通式R-OOH的氢过氧化物的氧化剂的存在下进行化合物3到化合物4的氧化反应，其中R可以是氢原子、直链或支链C1-C6烷基，特别是叔丁基或枯基芳基。
在本发明的这个具体实施方案中，化合物3到化合物4的氧化反应的氧化剂可以选自空气、氧气、tBuOOH或H2O2。
在本发明的一个实施方案中，化合物3到化合物4的氧化反应的催化剂选自过渡金属有机金属配合物。在本发明的这样一个特定的实施方案中，化合物3到化合物4的氧化反应的催化剂可以被选自胺、膦和酞菁的配体配合。
在本发明的一个具体实施方案中，化合物3到化合物4的氧化反应的催化剂选自Ni、Rh、Ir、Pd、Co或Pt基的过渡金属有机金属配合物。
在特定的实施方案中，化合物3到化合物4的氧化反应的催化剂可以选自钯(II)化合物，如PdCl2，Pd(乙酸)2、Pd(乙酸)(三氟甲磺酸)、Pd(OH)2或PdBr2。在进一步优选的实施方案中，化合物3到化合物4的氧化反应的催化剂为Pd(乙酸)2。
在本发明的另一具体实施方案中，化合物3到化合物4的氧化反应的催化剂可以选自镍(II)化合物，如Ni(乙酸)2、NiCl2或NiBr2。
在本发明的一个实施方案中，化合物3到化合物4的氧化反应的催化剂可以选自钴化合物Co(NO3)2、CoCl2、CoBr2或Co(乙酸)2。
最后，在本发明的另一个实施方案中，化合物3到化合物4的氧化反应的催化剂可以选自铑(Ⅲ)化合物，如Rh(Cl)或Rh(ClO4)3。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的方法包括添加化合物3到化合物4的氧化反应的催化剂的再生剂，其可以选自铜或铁基再生剂，诸如CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2、乙酸Cu、FeCl2、FeCl3。
在本发明的这种实施方案中，催化剂的再生剂可以与选自酞菁类(lesphtalocyanines)的一个或若干个配体相关联。
在本发明的一个具体的实施方案中，在选自水、醇类溶剂、酸性溶剂、酮型溶剂、醚溶剂、氮溶剂、以及液体聚合物型溶剂或它们的混合物的溶剂或溶剂混合物的存在下进行化合物3到4的氧化反应。
在本发明的一个具体实施方案中，醇溶剂可以选自甲醇(MeOH)或叔丁基醇(叔丁醇)。
在一个更具体的实施方案中，酸性溶剂可以选自盐酸(HCl)或高氯酸(HClO4)的水溶液。
在另一个实施方案中，酮型溶剂可以选自丙酮或甲基乙基酮。
在另一个实施方案中，氮型溶剂可以选自DMA(二甲基乙酰胺)、二甲基甲酰胺(DMF)或NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)。
在另一个实施方案中，醚型溶剂可以选自DME(二甲氧基乙烷)、二甘醇二甲醚或MTBE(甲基叔丁基醚)。
在另一个实施方案中，液体聚合物型溶剂可以选自平均分子质量数目小于1000的乙二醇聚乙烯或它们的混合物。
在本发明的一个具体实施方案中，在选自水、DMF、DMA、丙酮、庚烷、叔丁醇或它们的混合物的至少一种溶剂的存在下进行化合物3到化合物4的氧化反应。
根据本发明的方法通过使用现成的容易获得的化学试剂获得根据Ducrot描述的方法的化合物3开始。
优选在搅拌下，照此将化合物3引入到适当的反应器中，并加入溶剂或溶剂混合物、催化剂和催化剂的可能再生剂、氧化剂以及可能地催化剂的配体或再生剂的配体。
然后将反应介质升高到可以介于环境温度和大约100℃的温度之间的温度，这根据所施用的溶剂的性质。
在本发明的一个实施方案中，在大约20℃和大约100℃之间，特别是在约25℃和约80℃之间，更特别为约40℃和约80℃之间，更特别地为约50℃和约60℃之间的温度下进行化合物3到4的氧化。
可以混合和搅拌反应介质，并且可以将反应器内的压力增加到使反应在大气压和大约30巴的压力之间的压力下进行。在本发明的一个实施方案中，化合物3到4的氧化可以在大气压力和约30巴之间，更特别为约1巴至约20巴之间，更特别地仍然在约1巴至约10巴之间，特别是在约5巴下的压力下进行。
在可以是1至20小时之间的一定反应时间之后，通过降低反应室中的温度和/或压力停止反应。
典型地，形成化合物4之后用气相色谱法评价反应进度。化合物4可通过液-液提取和/或倾析回收，随后通过蒸发和通过可能的蒸馏以获得具有足够纯度的化合物4以便继续合成和获得索迪叮。
催化剂相对于化合物3的摩尔比可以介于0.1％和10％之间，更优选0.1％和5％之间且更优选0.1和1％之间。再生剂的数量将是催化剂的数量的1至10倍，并且可能的配体的数量将是相对于催化剂的1摩尔当量。
因此，本发明的目的是一种制备索迪叮的方法，其包括如上所述地通过化合物3的氧化反应制备化合物4的步骤，然后是通过与烷基卤化镁的镁偶联将化合物4成化合物5，然后通过例如用过氧酸，例如过乙酸、过丙酸或间氯过氧苯甲酸氧化将化合物5转化成化合物6，然后利用例如金属氢化物通过环氧化物的开环将化合物6转化成化合物7，并通过环化尤其是通过酸介质中的环化将化合物7转化成索迪叮。Ducrot在下面的出版物中详细描述了能够使用化合物4获得索迪叮的各个步骤：P.H.Ducrot,Synth.Comm.,26(21)3923-3928,1996。
本发明还涉及一种用于制备4-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)戊-2-酮(化合物4)的方法
通过其中2-乙基-2-(戊-4-烯-2-基)-1,3-二氧戊环(化合物3)
在选自包括过渡金属有机金属配合物的组中的催化剂的存在下被氧化的反应。
这样，使用3-戊酮，通过按照根据本发明的方法，可以在7个步骤，而不是通过Ducrot教导的12个步骤中获得索迪叮。反应步骤和根据该方法的中间体的数量的减少积极地影响索迪叮的合成反应的总产量，并且进一步能够克服使用危险、昂贵和/或有毒的试剂如四氧化锇。
最后，本发明的另一个目的由索迪叮的组合物组成，得益于根据本发明的制备方法，所述组合物具有索迪叮的异构体的特定分布。
因此，本发明的目标是这样一种索迪叮的组合物，所述组合物的特征在于其包括4种非对映异构体a，b，c和d(如在下式中所示)，其中各自的通过气相色谱法测量的比例在下面的间隔内：31-36％；16-20％；16-20％；28-32％。
特别地，根据本发明的组合物是索迪叮的组合物，其特征在于由气相色谱法测得的四种非对映异构体a，b，c和d的各自比例为约34％；19％；16.9％和30.1％。
通过根据本发明的方法如本说明书中所描述的可以获得这样的组合物，并且可获得异构体a和c占多数的组合物。
通过根据诸如在下文的实施例部分中描述的条件下的气相色谱的测量结果的曲线下方的面积的测量值可以测量这些异构体的数量，从而进行4种非对映异构体a，b，c和d的比例的测量。相对于所有异构体作为整体的索迪叮的总量表示4种非对映异构体各自的百分比。
具体实施方式
实施例
起始产物，化合物3：2-乙基-2-(戊-4-烯-2-基)-1,3-二氧戊环可以根据Ducrot程序来获得，在P.H.Ducrot,Synth.Comm.,26(21)3923-3928,1996中描述的两个第一步骤之后使用3-戊酮。
其它试剂从常规化学品供应商购买。
气相色谱中的分析
由气相色谱法(CPG)进行索迪叮的合成的各个步骤的反应后续。结果表示为相对百分比。通过测量曲线下的面积评价化合物的相对量。该分析在下列条件下进行：HewlettPackard品牌(5890系列II)的CPG设备，装有FID检测器(火焰离子化检测器)，具有HP5柱(安捷伦J&W)30m×0.52mm膜0.88μm，具有3至10psi的氦压力，进样口温度250℃，检测器温度280℃。也使用以下：50℃的初始温度，初始时间3分钟ramp 1为10℃/分钟，最终温度1为260℃和停留时间1为5分钟。
通过稀释100mg的合成中间体或产物以在乙腈(QSP 20ml)中分析来制备待分析的样品。注入到CPG中的样品的体积为1μl。
实施例1
在下列条件中在空气压力下的氧化反应：空气压力(6巴)，催化剂PdCl2加CuCl在水-DMF混合物中。
将93.5ml的DMF，19.5ml的水，43mg的氯化钯，295mg的氯化亚铜和最后8.5g的化合物3依次引入配备有搅拌平台和两叶片搅拌器的250ml的三口烧瓶中。
将反应介质加热至80℃，并注入压缩空气，从而导致反应器的压力增加至5巴，伴随着空气的轻微更新。搅拌8h30后，由CPG观察到13％的转化率并且所形成的化合物4的相对纯度为11％。所获得的转化率导致本发明人优化反应条件，其细节在以下实施方案中提供。
b施例2
在下列条件中的空气压力下的氧化反应：空气压力(6巴)，催化剂PdCl2加CuCl在水-DMA混合物中。
在70L的反应器中，在搅拌下依次装入44kg二甲基乙酰胺(DMA)，2.6kg化合物3，6.6kg的水，13.8g的氯化钯和93g的氯化亚铜。将反应介质加热至80℃，并注入压缩空气，从而导致反应器的压力增加至6巴，伴随着空气的轻微更新。化合物4形成之后是在上文所述的条件下的气相色谱法。搅拌12小时后，可以观察到起始产物已消失。将反应介质冷却至环境温度，然后加入水(26kg)。观察到放热。随后通过倾析回收化合物4，随后用甲基叔丁基醚MTBE(5V)提取四次，并通过用水洗涤有机相(1V)两次完成。蒸发后，将级分收集在一起，并在4mbar下蒸馏至72℃。再蒸馏该级分，直到获得浅黄色液体(2.2kg化合物4，产量80％，纯度CPG＝94％)。
实施例3
在下列条件中的大气压力下的氧化反应：60℃，丙酮中的催化剂乙酸钯，氧化剂叔丁基过氧化氢。
将100ml丙酮，65.6ml叔丁基氢过氧化物(tBuOOH)，然后在搅拌下1.76g催化剂：乙酸钯和最后27.93g化合物3依次引入配备有搅拌平台和两叶片搅拌器的250ml三口烧瓶中。
将反应介质在大气压下加热至60℃。化合物4形成之后进行气相色谱法。
搅拌14小时后(转化率为97.9％)，将反应介质冷却至室温。
然后加入含有50g硫代硫酸钠和100ml的MTBE的100ml溶液。将反应介质过滤并在倾析之后回收上层有机相。在60℃下蒸发溶剂后，接着在2mbar压力下的真空中蒸馏，获得11.1g浅黄色清澈液体形式的化合物4(产率36.3％)，通过CPG测得的相对纯度为90.7％。
实施例4至8
实施例4至8使得能够显示关于在本发明的框架中将化合物3转化为化合物4的步骤所考虑的各种操作条件。
测试的各种方法分为两种主要类型，实施例2中所述的实验方案之后的加压测试，实施例3中所述的方案之后的加压测试。
实施例9
使用化合物4，通过与烯丙基氯化镁反应得到化合物5，然后通过受控氧化得到化合物6，然后通过酸水解制得后一化合物。得到的索迪叮由气相色谱法表征。测量索迪叮的4种非对映异构体a，b，c和d的分布，如在下图所示。洗脱时间对应于四种非对映异构体，如通过Beauhaire所示(Tetrahedron Letters,36(7)1043-1046,1995)。
异构体a，b，c和d的化学式
通过计算曲线下的面积，所获得的索迪叮混合物中包含的索迪叮的4种非对映异构体的数量的分析给出以下分布：a：34％；b：19％；c：16.9％；d：30.1％。

Claims (16)

1.一种制备索迪叮(sordidin)的方法，其包括通过以下反应制备4-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)戊-2-酮(化合物4)的步骤：
2-乙基-2-(戊-4-烯-2-基)-1,3-二氧戊环(化合物3)
在选自包括过渡金属有机金属配合物的组的催化剂的存在下氧化。
2.根据权利要求1所示的方法，其特征在于在选自空气、富氧空气、氧气O2和具有通式R-OOH的氢过氧化物的氧化剂的存在下进行氧化反应，其中R可以是氢原子、直链或支链C1-C6烷基，特别是叔丁基或枯基芳基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述催化剂选自Ni、Rh、Ir、Pd、Co或Pt基的过渡金属有机金属配合物。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于所述催化剂选自钯(II)化合物，如PdCl2、Pd(乙酸)2、Pd(乙酸)(三氟甲磺酸)、Pd(OH)2或PdBr2，选自镍(II)化合物，如Ni(乙酸)2，NiCl2或NiBr2，选自钴化合物如Co(NO3)2、CoCl2、CoBr2或Co(乙酸)2或选自铑(III)化合物，如Rh(Cl)或Rh(ClO4)3。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于所述催化剂被选自胺、膦和酞菁的配体配合。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于添加催化剂再生剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述催化剂再生剂选自铜或铁基再生剂，诸如CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2、乙酸Cu、FeCl2、FeCl3。
8.根据权利要求1至4中的任一项所述的方法，其特征在于所述催化剂是Pd(乙酸)2。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，在选自水、醇类溶剂、酸性溶剂、酮型溶剂、醚溶剂、氮溶剂、以及液体聚合物型溶剂的至少一种溶剂的存在下进行化合物3到化合物4的氧化反应。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，在选自水、DMF、DMA、丙酮、庚烷、叔丁醇或它们的混合物的至少一种溶剂的存在下进行化合物3到化合物4的氧化反应。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，在大气压和30巴之间，特别是在大气压和5巴之间的压力下进行氧化反应。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，在20℃和100℃之间，特别是在40℃和80℃之间的温度下进行氧化反应。
13.一种合成索迪叮的方法，其特征在于其包括根据前述权利要求中的任一项所述的方法，然后通过与烷基卤化镁的镁偶联将4-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)戊-2-酮(化合物4)转化成化合物5，
然后通过氧化将化合物5转化成化合物6，然后通过环氧化物的开环将化合物6转化成化合物7，并通过环化将化合物7转化成索迪叮。
14.一种用于制备4-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)戊-2-酮(化合物4)的方法
通过2-乙基-2-(戊-4-烯-2-基)-1,3-二氧戊环(化合物3)
在选自包括过渡金属有机金属配合物的组中的催化剂的存在下被氧化的反应。
15.一种索迪叮的组合物，其特征在于其包括4种非对映异构体a，b，c和d，其通过气相色谱法测量的各自的比例在下面的区间内：31-36％；16-20％；16-20％；28-32％
16.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于由气相色谱法测得的四种非对映异构体a，b，c和d的各自的比例为约34％；19％；16.9％和30.1％。
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