CN1063744C - 15－脱氧精胍啉同型物及其制备方法与医疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的化合物，它们是选自总族类，包含：
(i)如下化学式的一些化合物
式中：A代表-CO-NH基或-NH-CO-基，
R代表一个氢原子或一个甲基，
*C表示当R不是一个氢原子时，它是一个(R，S)构型或(R)构型的不对称碳原子，以及
(ii)上述化合物的添加盐类
本发明还涉及这种化合物的制备方法及其医疗用途。

Description

15-脱氧精胍啉同型物及其制备方法与医疗用途
本发明涉及新的化合物，其结构与15-脱氧精胍啉有关。本发明还涉及到这些化合物的制备方法和它们的医疗用途，特别是作为免疫抑制剂的用途。
我们知道，15-脱氧精胍啉(DSG)的化学结构式是：
Figure C9610503000071
国际社会通常把它叫做“胍精免疫抑制剂”(Gusperimus)，在免疫抑制方面具有价值的活性。许多出版物都谈到这种活性：特别在纽约科学院年鉴(Vol 685，p123-201)中以“免疫调节药物”为题有一系列的有关文章。
不过，15-脱氧精胍啉没有令人满意的化学稳定性，人们曾试图获得更加稳定的化合物，譬如(i)用各种α-或ω-氨基酸来取代15-脱氧精胍啉的α-羟基甘氨酸基团，(ii)通过改变链中心部分结构，(iii)或改变含有胍功能团的部分链来达此目的。这些改进方法在EP-A-0181592，EP-A-0105193和FR-A-2 698 628中都有描述。
对羟基甘氨酸基团改性的方法主要在J.Antibiot.38：886-898和J.Antibiot.41：1629-1643作了介绍。根据这些文章，改性后的结构没有一个可以获得比DSG更高的活性。同样，对亚精胺进行改性的方法主要发表在J.Antibiot.40：1303-1315，大多数情况下是损失活性，而且亚精胺的链接似乎对获得活性化合物是必不可少的。
然而，我们最近发现一些与DSG结构有关、但不包含羟基-甘氨酸链和亚精胺链的化合物，反而在免疫抑制方面具有活性，而且活性可以高于DSG的活性。
本发明提供了一些新型化合物，其总的化学结构式为15-脱氧精胍啉，它具有化学稳定性，比用已有技术方法制备出来的产品的活性高，特别在免疫抑制方面。
按本发明制备的化合物与已有技术方法制备的产品的主要区别是对分子的中心部分做了重大改性，变成氨基甲酸酯类的基团。此外，与已有技术方法制备出来的所有15-脱氧精胍啉产品相比，本发明制备出来的化合物含有氨基醇类基团而不含有亚精胺类的聚胺链。
本发明制备的化合物是选自总类，含有：
(i)如下结构式的化合物
Figure C9610503000081
式中：A代表-CO-NH基或-NH-CO-基，
R代表一个氢原子或一个甲基，
*C表示当R不是一个氢原子时，它是一个不对称碳原
子，其构型可以是不确定的(R，S)或确定的
(R)。(ii)上述化合物的添加盐类。
根据本发明，还有一种制备化学式I化合物及其添加盐的方法，该方法包括对以下化学式的化合物除去保护作用：
Figure C9610503000091
式中A代表-NH-CO-基或-CO-NH-基，
    R代表一个氢原子或甲基，
    *C表示当R不是一个氢原子时，它是(R，S)或(R)构
    型的一个不对称碳原子，取代基R1中至少有一个代表胺
    基的保护基，其余取代基则代表一个氢原子，用已知的反应方法处理，以获得受胺基保护基R1保护的胺基团的除去保护作用，并用一个氢原子取代所有胺基-保护基R1基团。
人们可以使用从化学式I化合物中选择的物质、它们的无毒添加盐和它们的混合物，获得一种在临床上用于治疗或预防免疫紊乱或虐疾的药物，或作为药理试剂使用。
我们这里所指的“添加盐”是化学式I的化合物与无机酸和有机酸反应获得的酸式添加盐。用于成盐作用的优选无机酸是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸。优选的有机酸是富马酸、马来酸、甲磺酸、草酸、柠檬酸和三氟醋酸。
如同化学式I所指出，本发明化合物中有一个用*C标记的碳，当R不是氢原子时，则是不对称碳原子。当R不是氢原子时，本发明在化学式I的化合物还包括消旋化合物和对映异构体，根据Cahn，Ingold和Prelog描述的确定结构的规则，消旋化合物中的*C是(R，S)结构型，对映异构体的*C是(R)构型。当R是氢原子时，用*C标示的碳原子是不对称的。
实际上，在化学式I含有不对称碳原子*C的化合物中，优选的化合物是其中的碳具有(R)构型。
化学式I的化合物可按已知方法根据经典的反应机理而得到，特别是采用可获得氨基甲酸酯类基团的反应方法获得。
如前所述，本发明提出的化学式1的化合物的制备方法，包括化学式II的化合物的除去保护作用。实际上，在反应中将被氢原子取代的一个或多个R1基团，都是已知类型的氨基保护基团，特别在多肽化学中用于临时封闭没有全部被取代的“胺”功能团。
在适合这一目的的基团中，人们可以使用：
(a)含氧羰基类基团，譬如烷氧基羰基或苄氧基羰基：
Boc：t-丁氧基羰基(或1，1-二甲基乙氧基羰基)
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
Z：苄氧基羰基(或苯基甲氧基羰基)
Z(p-Cl)：4-氯苄氧基羰基Z(p-OMe)：4-甲氧基苄氧基羰基(b)苄类基团，譬如苯甲基基团(Bn)。在这些氨基保护基团中，本发明优选的是Boc基团。化学式I的化合物或其添加盐的制备方法包括如下步骤：(i)对如下化学式的化合物除去保护作用：
式中R代表一个氢原子或一个甲基，
    A代表一个-CO-NH-或-NH-CO-基团，
    *C表示当R不是氢原子时，是不确定结构(R，S)或确定
    结构(R)的一个不对称碳原子，至少一个R1取代基为氧
    羰基或苄基类的一个氨基保护基团，而其它R1取代基，
    如果适当的话，则为一个氢原子。用适合氨基保护基团性质的方法处理，譬如当这个氨基保护基团是烷氧基羰基类基团时，可用三氟醋酸等强酸处理，如是苄基时，则可采用钯催化剂进行催化加氢作用，获得化学式I或添加盐的化合物；如果需要，
(ii)由自由碱或由步骤(i)制得的添加盐获得其它添加盐。在步骤(ii)中，由一种添加盐可获得其它添加盐，既可以从自由碱形式的化学式I的化合物出发，也可以在过量酸存在下通过反离子交换获得。
为了制备化学式II的化合物，我们可以从如下各种方法中选择：
(a)技术方案A包括如下步骤：
(i)对下列化学式中的醇进行凝缩
Figure C9610503000121
式中R代表一个氢原子或一个甲基，
    R1代表一个象Boc基团的氨基保护基团，
    *C表示当R不是氢原子时，是一个(R，S)或(R)构型的不
    对称碳原子，用氯甲酸盐或对称碳酸盐，譬如4-硝基苯的氯甲酸盐，在惰性溶剂中加入三乙胺一类的碱，并且置于常温下(15-25摄氏度)进行凝缩。
(ii)然后将步骤(i)获得的化合物与下列化学式中的胺反应
式中R1代表一个氨基保护基，譬如Boc基，即在惰性溶剂中和25至50摄氏度的温度下进行反应，获得下列化学式的化合物：
Figure C9610503000131
式中A代表一个-NH-CO-基团，R代表一个氢原子或一个甲基，*C表示当R不是氢原子时，是一个(R，S)或(R)构型的不对称碳原子，以及R1代表一个氨基保护基团，例如象Boc基团；以及(b)方案B包括以下步骤：(i)将以下化学式中的酸进行反应
式中R2表示一个氨基保护基，如苄氧基羰基，与如下化学式的二苯基磷酰基氮化物反应，即在四氢呋喃一类的溶剂中加入三乙胺一类的碱，在常温下进行反应，可获得如下结构的中间化合物：
Figure C9610503000141
(ii)将上述步骤获得的化合物VII按所谓的库尔提斯(Curtius)反应方法进行重排，同时将所获得的异氰酸盐与如下化学式的醇反应
Figure C9610503000142
式中R代表一个氢原子或一个甲基，
    R1表示与前面的R2基团不同的一个氨基保护基团，譬如
    Boc基团，
    *C表示当R不是氢原子时，是一个(R，S)或(R)构型的不
    对称碳原子，即在甲苯一类溶剂中，在80-140摄氏度的温度下反应5-50小时，可获得如下化学式的化合物：
式中R，R1，R2和*C的含义与前面相同。
(iii)将获得的化合物VIII去保护，用氢原子取代氨保护基R2的方法作特殊处理，譬如R2是苄基氧羰基，用钯催化剂进行催化加氢作用，获得如下化学式的化合物：
Figure C9610503000151
式中R，R1和*C的含义与前面相同。
(iv)将步骤(iii)获得的化学式IX的化合物与氨基亚氨基甲烷磺酸在甲醇类溶剂中，在常温下(15-25摄氏度)反应8-50小时，可获得如下化学式的化合物：
Figure C9610503000152
式中R和*C保留与前面相同的定义，
    A表示-CO-NH-基，
    R1代表一个氨基保护基譬如Boc基，胍基团带有的两个
    R1基各自代表一个氢原子时例外，或者
(iv′)作为步骤(iv)一个技术方案，可将化学式IX的化合物与如下化学式的化合物反应，
式中R1代表一个氨基保护基，譬如Boc基。即在四氢呋喃类溶剂中，在一种碱例如三乙胺存在下，在常温下进行反应8-100小时，可获得如下化学式的化合物：
Figure C9610503000162
(II)式中A代表-CO-NH-，
R表示一个氢原子或甲基，
R1表示一个氨基保护基，譬如Boc基团，
*C表示当R不是氢原子时，是一个(R，S)或(R)构型的一
个不对称碳原子。可以通过下述方法获得如下化学式的化合物：
Figure C9610503000163
式中R代表一个甲基，
*C表示一个(R，S)或(R)构型的碳原子，
R1表示一个氨基保护基，譬如Boc基团，(a)通过4-氨基丁醇与如下化学式的化合物进行反应
Figure C9610503000171
式中R1表示一个氨基保护基，譬如Boc基团，可获得如下化学式的化合物：然后在自由胺基团上引入一个氨基保护基，譬如假定R1代表Boc基，使用t-丁基碳酸氢钠(Boc2o)，可获得化学式III的化合物，或者
(b)或者将通过如下化学式的卤化物反应
               X-(CH2)4-O-R3
式中X代表卤素，譬如一个碘原子或一个溴原子，及R3代表一个羟基保护基，特别是三苯甲游基，与如下化学式的化合物进行反应
式中R1代表一个氨保护基，譬如Boc基，可获得以下化学式的化合物：然后对这一产物进行选择性地除去保护作用，可获得如下化学式的化合物：
Figure C9610503000182
并在这个化合物上引入氨基保护基团R1，办法是与t-丁基碳酸氢钠(如果R1代表Boc基的话)进行反应，可获得所希望的化学式III的化合物。
化学式III中的化合物，其中R是一个甲基，R1是Boc基，都是新的化合物，这是本发明的内容之一。
化学式V的化合物：
Figure C9610503000183
式中R2代表一个氨基保护基，特别是Z基(苄氧基羰基)，可以由如下化学式的化合物
Figure C9610503000191
即经过以下连续反应获得：
(a)与氰化物反应可获得如下化学式的化合物：
(b)与氢氧化钠溶液反应得到酸：
Figure C9610503000193
(c)在加氢催化剂的参与下与氢原子反应获得胺：
Figure C9610503000194
(d)最后，与引入氨保护基(譬如氯甲酸苄酯)的试剂反应，获得所希望的化学式V的化合物，式中R2代表一个苄氧基羰基(Z)。
通过阅读下面的例子和药理试验结果，并与已有技术产品的结果进行比较，可以更好地了解本发明。在这些例子中所用术语是化学文摘(Chemical Abstracts)采用的术语，譬如“t-丁基...oate”类型的酯将用“...oique酸，1，1-二甲基乙酯”的形式描述。
在实验部分，制备与中间体相关，例子与本发明的产品相关。
当化合物的化学式中含有一个不对称碳原子，如果没有特殊说明或标明(R，S)时，则是为两种对映异构体(i.e.消旋化合物)的等分子混合物。当这些化合物用符号(R)或(S)表示并在取代基的后面标明取代位的话，则表示带有这种取代基的碳分别是结构(R)或结构(S)，符合Cahn，Ingold和Prelog规则。
核磁共振信号的图谱特征有质子(1H)和同位素碳(13C)：指出了相对于四甲基硅烷信号的化学位移的关系，括弧内为信号形状(s代表单线态，d代表双线态，t代表三线态，q代表四线态，m代表多线态，s1代表宽峰信号)以及与信号有关的质子数目。举例来说，RMN1H的光谱是在300MHz下获得的。制备方法I3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-21-[(1，1-二甲基-乙氧基)羰基]-12，15-二氧代-16-氧杂-2，4，11，14，21，25-六氮二十六碳烷-2-烯二酸，二(1，1-二甲基乙基)酯。
将1克(2.89×10-3摩尔)的[3-[[(1，1-二甲基-乙氧基)羰基]氨基]丙基](4-羟基丁基)氨基甲酸，1，1-二甲基-乙基酯溶解在20毫升的四氢呋喃(THF)中，加入0.45克三乙胺(4.5×10-3摩尔)，然后再加入0.58(2.89×10-3摩尔)4-硝基苯氯甲酸盐溶液于5毫升THF中的溶解。反应混合物在常温下搅拌15小时，然后加入1.2克(2.89×10-3摩尔)的13-氨基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-12-氧代-2，4，11-三氮十三碳烷-2-烯酸，1，1-二甲基乙基酯溶于6毫升的THF中的溶液，将反应混合物在40℃温度下搅动5小时。反应物在减压下浓缩后，使用甲基环己烷/醋酸乙酯混合物(7/3；v/v)和纯醋酸乙酯作为淋洗液，将剩余物用中压色谱柱在硅胶上提纯和洗脱。得到透明油状态的1克产物(产率＝44％)。RMN1H(CDCl3)：1,3-1,9(m，50H)；3,05-3.55(m，10H)；3,85(d，2H)；4,10(t，2H)；4,7-5,3(s1，1H)；5,4-5,6(s1，1H)；6,0-6,2(s1，1H)；8,3-8,5(s1，1H)；11,5(s，1H)。例I[4-[(3-氨基丙基)氨基]-丁氧基羰基氨基]-N-[6-[(氨基亚氨基甲基)氨基]己基]乙酰胺，三(三氟醋酸酯)。
从制备I获得的化合物中取1克(1.27×10-3摩尔)，放入10毫升二氯甲烷和10毫升三氟醋酸中制得混合物，在常温下搅动15小时。在减压条件下将溶剂去除，然后使用乙醇/水/三氟醋酸混合洗脱液(2/7.5/0.5；v/v)，将剩余物用中等压力色谱法在RP18型(粒度5-20μm)的接枝硅胶上纯化。将纯物质的组分在减压下浓缩，再溶解于水中变成溶液，然后冻干。便可获得0.78克半透明白色非晶态固体物质(产率＝84％)。RMN1H(DMSOd6)：1,2-1,55(m，8H)；1,6-1,75(m，4H)；1,8-1,95(m，2H)；2,8-3,1(m，10H)；3,55(d，2H)；3,95(t，2H)；6,7-7,4(m，4H)；7,55(t，1H)；7,75-8,00(m，4H)；8,5-8,65(m，3H)。RMN13C(D2O-dioxanne h8)：23,05；24,55；26,15；26,20；26,30；28,55；28,95；31,05；37,35；39,95；41,88；45,24；48,18；65,71；158,0；159,0；178,5。例I乙[4-[(3-氨丙基)氨基]-丁氧基羰基氨基]-氮-[6-[(氨基-亚氨基甲基)氨基]己基]乙酰氨，三(氢氯化物)。
从例1化合物中取3.5克溶液(4.8×10-3摩尔)放入7毫升的无水乙醇中，在零度温度下将10毫升1.3M的氯化氢溶液滴入乙醇中。加完后继续搅动30分钟，然后将获得的沉淀物过滤。用无水乙醇清洗固体，然后在35-40℃的温度下真空干燥。便可获得湿度测定法的白色粉末状物质1.72克(产率＝72％)。熔点＝107.5℃制备方法II[3-[[4[三(苯基)-甲氧基]丁基](苯甲基)-氨基]-1-(R)-甲基丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。
取3.77克(13.5×10-3摩尔)的[3-(苯基甲基氨基)-1-(R)-甲基丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯放入270毫升的丁醇中，然后加入12克(27.1×10-3摩尔)的1-碘代-4-[三(苯基)-甲氧基]丁烷和3.74克(27.1×10-3摩尔)的碳酸钾。反应混合物在95-100摄氏度搅动48小时。冷却后，将反应物过滤，然后在减压下浓缩。剩余物再用二氯甲烷并用水清洗。在减压下使有机浓缩以后，用己烷/醋酸乙酯混合物(80/20，v/v)作为洗脱剂用色谱法在硅胶上提纯。便可获得6克的油状物质(产率＝75％)。[α]24 D＝-0.22°(c＝1.8；CHCl3)。RMN1H(CDCl3)：1,02(d，3H)：1,40(s，9H)；1,59(m，6H)；2,38(m，3H)；2,55(m，1H)；3,0(s1,2H)；3,40(d,1H)；3,6(d，2H)；5,70(s，1H)；7,21-7,43 (m，20H)。制备方法III[3-[[4-羟基-丁基]氨基]-1-(R)-甲基丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(氢氯化物)。
取制备方法II获得的化合物4.94克(8.33×10-3摩尔)溶入230毫升95度的乙醇[i.e.接近于乙醇/水(95/5v/v)的混合物]中，然后加入4.37毫升4.3N的HCl在95°乙醇中的溶液和1克含5％钯载在碳上的催化剂。在大气压下和常温下将混合物氢化40小时。通过过滤将催化剂去除，并将滤液在减压下浓缩。用氯仿/甲醇(9/1；v/v)混合物为洗脱液在色谱法硅胶上提纯，获得2.09克的产物。用乙醚清洗后，可获得1.6克白色结晶固体纯净物质(产率＝64.8％)。熔点＝135℃[α]22＝-7.6(c＝1；CHCl3)。制备方法IV[3-[(4-羟基-丁基)(1，1-二甲基乙氧基羰基)-氨基]-1-(R)-甲基丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。
从制备方法III获得的化合物中取1.54克混合物(5.18×10-3摩尔)，8毫升二烷和0.77克的碳酸钠(7.26×10-3摩尔)放入5.7毫升水中的溶液。将这一混合物冷却至5摄氏度，然后在3毫升二烷中加入1.13克(5.18×10-3摩尔)的二-叔-丁基碳酸氢钠(Boc2O)溶液，让反应混合物搅动15小时。加入10毫升水后，用醋酸乙酯提取，在减压下浓缩成有机相。使用己烷/醋酸乙酯(50/50；v/v)混合物洗脱液色谱法硅胶上提纯，获得1.82克无色粘稠油状物质(产率＝97％)。[α]22 D＝+4,25°(c＝2；CHCl3)。RMN1H(CDCl3)：0,87(d，3H)；1,44-1,46(2s，18H)；1,50-1,70(m，6H)；3,20(m，4H)；3,67(t，3H)；4,4 1-4,56(2s1，1 H)。制备方法V[3-[N-[4-[(4-硝基苯氧基)羰氧基]-丁基]-N-[1，1-二甲基-乙氧基羰基]-氨基]-1-(R)-甲基丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。
取制备方法IV获得的化合物中取2.73克(7.57×10-3摩尔)，放入到55毫升甲苯和0.62毫升的吡啶(7.7×10-3摩尔)中，再加入1.6克的(7.7×10-3摩尔)的4-硝基苯的氯甲酸盐。让这一反应混合物搅动3小时，然后通过过滤将形成的盐去除。滤液在减压下浓缩，并使用二氯甲烷/醋酸乙酯(90/10；v/v)混合物为洗脱剂在色谱法硅胶上提纯，获得3.1克的物质(产率＝78％)。RMN1H(CDCl3)：1,15(d，3H)；1,44(s，9H)；1,46(s,9H)；1,5-1,8(m，6H)；3,24(m，4H)；3,63(m，1H)；4,30(t,2H)；7,39(d，2H)；8,28(d，2H)。制备方法VI3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-21-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-24-(R)-甲基-12，15-二氧-16-氧杂-2，4，11，14，21，25-六氮-二十六碳-2-烯二酸，双(1，1-二甲基乙基)酯。
从制备方法V获得的化合物中取2.8克(5.33×10-3摩尔)物质放入300毫升的THF中，然后加入将0.85毫升(6.1×10-3摩尔)三乙胺和再加入2.54克(6.1×10-3摩尔)的13-氨基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羟基]氨基]-12-氧代-2，4，11，-三氮十三碳(烷)-2-烯酸，1，1-二甲基乙酯溶于50毫升的THF中，在常温下搅动4小时，然后在减压下将反应混合物浓缩。用己烷/醋酸乙酯(30/70，然后10/90，v/v)混合洗脱液将剩余固体利用色谱法在硅胶上提纯，可获得3.85克淡黄色固体物质(产率＝90.2％)。[α]20 D＝+0,4°(c＝2；CHCl3)。RMN1H(CDCl3)：1,15(d，3H)；1,3-1,70(m，50H)；3,25(m，6H)；3,39(q，2H)；3,63(m，1H)；3,83(d，2H)；4,14(t，2H)；4,6(s1，1H)；5,60(s1，1H)；6,13(s1，1H)；8,31-1H)；11,50 (s，1H)。例2[4-[(3-(R)-氨基-丁基)氨基]-丁氧基羰基氨基]-N-[6-(氨基亚氨基甲基氨基)己基]乙酰胺，三(三氟醋酸酯)。
从制备方法VI获得的化合物中取3.7克(4.6×10-3摩尔)放在圆底烧瓶中冷却至零摄氏度，加入37毫升的三氟醋酸。在5-10摄氏度搅动15小时，然后在减压中浓缩。用水/乙腈/三氟醋酸(70/15/15；v/v)作为洗脱剂用色谱法将粗产物在RP18型硅胶上提纯，可获得3.1克湿度测定法白色固体物质(产率＝92％)。[α]24 D＝+0,89°(c＝2；CH3OH)。RMN1H(DMSOd6)：1,18(d，3H)；1,26(m，4H)；1,41(m，4H)；1,61(m，4H)；1,75(m,1H)；1,91(m，1H)；2,85-3,20(m，8H)；3,28(m，1H)；3,54(d，2H)；3,96(s1，2H)；7,25(t，1H)；7,64(s，1H)；7,86(t，1H)；7,98(s，3H)；8,62(s，2H)。RMN13C(D2O+dioxanne)：17,93；22,98；26,06；26,14；26,23；28,49；28,91；31,13；39,89；41,79；44,31；44,52；46,01；48,08；65,60；157,44；159,38；172,64。例2乙[4-[(3-(R)-氨基-丁基)氨基]-丁氧基羰氨基]-N-[6-(氨基亚氨基甲基氨基)己基]乙酰氨，三(盐酸化物)。
取例子2获得的化合物200毫克(0.27×10-3摩尔)溶于0.5毫升的乙醇中，再加入0.235毫升HCl在乙醇中的10.4N溶液。在常温下搅动15分钟，然后加入2毫升的二异丙醚。用倾析法分离出沉淀物，并用二异丙醚冲洗，然后再溶于3毫升的水中，最后冻干，可获得117毫克非晶态白色固体物质(产率＝85％)。[α]22,5 D＝+1,45°(c＝2；CH3OH)。RMN1H(DMSOd6)：1,21(d.3H)；1,26(m，4H)；1,42(m，4H)；1,64(m，4H)；1,88(m，1H)；2,04(m，1H)；2,89-3,16(m，8H)；3,35-3,70(m，3H)；3,97(s1，2H)；7,32(t，1H)；7,80(t，1H)；7,92(t，1H)；8,24(s,3H)；9,16(s，2H)。制备方法VII[3-[N-[4-羟基-丁基]氨基]-1-(R，S)-甲基丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯
先将6.2克(23.25×10-3摩尔)的[1-(R，S)-甲基-3-[(甲基磺酰基)氧]丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯溶解于40毫升1，2-二甲氧基乙烷中制得溶液，然后向其中滴加4.14克(46.5×10-3摩尔)4-氨基丁醇溶于10毫升的1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。让反应混合物回流18小时，然后在减压下浓缩。再将粗制品用醋酸乙酯/乙醇/33％的氨水(6/3/0.1；v/v)混合物作为淋洗剂在色谱法硅胶上提纯。可获得2.5克油状物质(产率＝41.5％)。RMN1H(CDCl3)：1,14(d，3H)；1,44(s，9H)；1,5-1,8(m，6H)；2,64(m，4H)；3,58(t，2H)；3,71(m，1H)；4,50(d，1H)。制备方法VIII[3-[N-[4-羟基-丁基]-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-氨基]-1-(R，S)-甲基丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯
与制备方法IV类似，从制备方法VII获得的化合物出发，可获得所需要的物质，产率达70％。RMN1H(CDCl3)：1,15(d，3H)；1,44-1,46(2s，18H)；1,5-1,7(m，6H)；3,20(m，4H)；3,67(t，3H)；4,39-4,56(2s1，1H)。制备方法IX3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-21-[(1，1二甲基乙氧基)羰基]-24-(R，S)-甲基-12，15-二氧-16-氧代-2，4，11，14，21，25-六氮-二十六碳(烷)-2-烯二酸，双(1，1-二甲基乙基)酯
从制备方法VIII获得的化合物中取1.8克的物质(5×10-3摩尔))溶解到36毫升的THF中，然后加入1.1克(7.8×10-3摩尔)的三乙胺和1.10克(5.45×10-3摩尔)的4-对硝基苯基氯甲酸盐。让反应物搅动15小时，然后加入2.1克(5.06×10-3摩尔)的13-氨基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-12-氧代-2，4，11-三氮十三碳(烷)-2-烯酸，1，1-二甲基乙酯，溶解于30毫升的THF中，搅动18小时。反应形成的固体用过滤法去除，然后将溶液在减压下浓缩，剩余物用甲基环己烷/醋酸乙酯混合物(50/50，然后20/80；v/v)作为淋洗剂在色谱法硅胶上提纯。便可获得0.97克油状物质(产率＝24.2％)。RMN1H(CDCl3)：1,15(d，3H)；1,20-1,80(m，50H)；3,26(m，6H)；3,39(q，2H)；3,62(m，1H)；3,83(d，2H)；4,12(m，2H)；4,60(s1，1H)；5,60(s1，1H)；6,13(s1，1H)；8,30(t，1H)；11,49(s，1H)。例3[4-[(3-(R，S)-氨基-丁基)氨基]-丁氧基羰基氨基]-N-[6-(氨基亚氨基甲基氨基)己基]乙酰胺，三(三氟醋酸酯)。
从制备方法IX获得的化合物中取0.95克(1.18×10-3摩尔)的物质溶解到10毫升的二氯代甲烷中，然后加入10毫升的三氟醋酸。在常温下搅动24小时后，将反应物在减压下浓缩，剩余物用乙腈/水/三氟醋酸混合物(15/80/5；v/v)作为淋洗剂在色谱法RP18接枝硅胶上纯化。将纯组分冻干后，可获得580毫克白色固体物质(产率＝66％)。RMN1H(DMSOd6)：1,18(d，3H)；1,26(m，4H)；1,41(m，4H)；1,61(m，4H)；1,74(m，1H)；1,91(m，1H)；2,85-3,10(m，8H)；3,28(m，1H)；3,54(d,2H)；3,96(t，2H)；7,23(t，1H)；7，58(t，1H)；7,84(t，1H)；7,93(s，3H)；8,56(m，2H)。RMN13C(D2O+dioxanneh8)：18,02；23,09；26,17；26,22；26,30；28,58；29,00；31，24；40,00；41,88；44,40；44,63；46,10；48,19；65,72；157,55；159,55；172,82。制备方法XN-(6-氰己酰)甘氨酸，乙酯。
将23.73克(84.7×10-3摩尔)的N-(6-溴己酰)甘氨酸乙酯溶解在200毫升的乙醇中，加入6.5克(0.1摩尔)的氰化钾粉末。让反应混合物回流并搅动15小时。在减压下将混合物浓缩后，再用二氯甲烷处理剩余物，用氯化钠水溶液清洗有机相。在减压下将有机相干燥和浓缩。便可获得19克的产物(产率＝99％)。RMN1H(CDCl3)：1,29(t，3H)；1,45-1,55(m，2H)；1,6-1,8(m，4H)；1,27(t，2H)；2,36(t，2H)；4,03(d，2H)；4,22(q，2H)；5,35-6,05(s1，1H)。制备方法XIN-(6-氰己酰)甘氨酸
从制备方法X获得的化合物中取19克物质(84×10-3摩尔)，与120毫升的1，2-二甲氧基乙烷和120毫升1M氢氧化钠溶液混合，将混合物在常温下搅动15分钟。然后加入100毫升的水和200毫升二氯甲烷，在冰浴中冷却酸化至PH＝1。液相物用二氯甲烷多次提取，合并的有机相在减压下干燥和浓缩。可获得10.2克带气孔黄色油状物质(产率＝61％)。RMN1H(CDCl3)：1,45-1,55(m，2H)；1,6-1,8(m，4H)；2,3(t，2H)；2,36(t，2H)；4,08(d，2H)；6,15-6,25(s1，1H)。制备方法XIIN-(7-氨基-庚酰)甘氨酸(钠盐)
将8.2克(41.4×10-3摩尔)的N-(6-氰己酰)甘氨酸溶解在100毫升的乙醇中，加入60毫升的1M氢氧化钠和800毫克的阮内(Raney)镍。让混合物在氢气中、常温下和3.5×10-5巴压力下搅动8小时。反应结束后，加入20毫升的1M氢氯酸，并在减压下浓缩，可获得10.2克白色糊状固体，含有所期待的氯化钠，不需要纯化直接用于下一步骤。RMN1H(DMSOd6)：1,15-1,6(m，8H)；2,08(t，2H)；2,56(t，2H)；3,32(d，2H)；7,1-7,25(s1，1H)。制备方法XIIIN-[7[(苯基甲氧基羰基)氨基]庚酰]甘氨酸
从制备方法XII获得的化合物中取2克物质溶解在50毫升水和50毫升乙醇混合物中，加入1.06克的碳酸钠盐(10-2摩尔)的碳酸钠盐和2.34克(19.8×10-3摩尔)的苄基氯甲酸盐。在常温下搅动15小时后，用1M氢氯酸处理使反应物质的PH＝1，然后用二氯甲烷提取。在减压下将有机相干燥和浓缩。用醋酸乙酯/乙醇/氨水(6/3/0.5，v/v)混合物作为洗脱剂在色谱法硅胶上提纯，便可获得1.3克糊状固体物质。RMN1H(DMSOd6)：1,2-1,6(m，8H)；2,09(t，2H)；2,98(td，2H)；3,64(d，2H)；5,01(s，2H)；7,25(t，1H)；7,3-7,4(m，5H)；7,94(t，1H)。制备方法XIV19-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-9，13-二氧-14-氧代-2，10，12，19，23-五氮-二十四碳(烷)二酸，1-(苯基甲基)24-(1，1-二甲基乙基)酯
从制备方法XIII获得的中取0.5克的酸(1.49×10-3摩尔)溶解在25毫升的THF中，加入0.18克(1.8×10-3摩尔)的三乙胺并将混合物冷却到零摄氏度；然后滴入0.46克(1.67×10-3摩尔)的二苯基磷酰基氮化物溶于5毫升的THF中的溶液，并在常温下搅动45分钟。在减压下去除溶剂，将剩余物放入2毫升的甲苯中，加入0.18克的(1.8×10-3摩尔)的三乙胺和1.04克(3×10-3摩尔)的[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙基](4-羟基丁基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。让反应混合物回流20小时并在减压下浓缩。将粗产物用甲基环己烷/醋酸乙酯(8/2/至1/9，v/v)的混合物作为洗脱剂在色谱法硅胶上纯化。便可获得0.4克白色固体物质(产率＝39.6％)。F＝115°CRMN1H(CDCl3)：1,2-1,7(m，32H)；2.15(t，2H)；3,05-3,3(m，8H)；4,05(t，2H)；4,5(t，2H)；4,7-4,9(s1,1H)；5,08(s，2H)；5,7-5,9(s1，1H)；6,4-6,6(s1，1H)；7,3-7,4(m，6H)。制备方法XV22-氨基-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-12，16-二氧-11-氧代-2，6，13，15-四氮-二十二烷酸，1，1-二甲基乙酯
从制备方法XIV获得的化合物中取0.33克(0.48×10-3摩尔)物质放入15毫升乙醇中制成溶液，加入30毫克5％的钯载于碳上的催化剂，在大气压和常温下催化加氢5小时。用过滤将催化剂去除，在减压下去除溶剂，获得0.26克油状物质(产率＝99％)。RMN1H(CDCl3)：1,2-1,75(m，32H)；2,2(t，2H)；2,8(t，2H)；2,85-3,3(m，8H)；4,07(t，2H)；4,53(t，2H)；4,7-5,4(s1，1H)；5,7-6,1(s1，1H)；6,4-7,1(s1，1H)。制备方法XVI3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-21-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-11，15-三氧-16-氧代-2，4，12，14，21，25-六氮-二十六碳-2-烯二酸，双(1，1-二甲基乙基)酯
从制备方法XV获得的化合物中取0.26克(0.477×10-3摩尔)物质、0.276克(0.95×10-3摩尔)的[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基](甲硫基)亚甲基]-氨基甲酰，1，1-二甲基乙基酯酸和200微升的三乙胺加入到12毫升的THF中，让反应物质在常温下搅动4天。在减压下将溶剂蒸发，将粗产物用甲基环己烷/醋酸乙酯/(7/3/至2/8，v/v)混合物作为淋洗剂在色谱法硅胶上纯化。便可获得0.10克油状物质(产率＝26.7％)。RMN1H(CDCl3)：1,0-1,8(m，50H)；2,16(t，2H)；3,05-3,3(m，6H)；3,4(td，2H)；4,07(t，2H)；4,55(t，2H)；5,2-5,3(s1，1H)；5,7-5,8(s1，1H)；6,45-6,55(s1，1H)；8,3(t，1H)；11,5(s，1H)。例47-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-N-[[4-[(3-氨基丙基)氨基]丁氧基]羰基氨基甲基]庚酰胺，三(三氟醋酸酯)
从制备方法XVI获得的化合物出发，用与例子3类似的方法，可获得产率54％的期待物质。RMN1H(DMSOd6)：1,2-1,35(m，4H)；1,4-1,7(m，8H)；1,8-1,95(m，2H)；2,06(t，2H)；2,8-3,1(m，8H)；3,96(t，2H)；4,32(t，2H)；6,85-7,4(s1,3H)；7,55-7,7(m，2H)；7,8-8,0(m，4H)；8,33(t，1H)；8,55-8,7(m，2H)。制备方法XVII19-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-22-(R)-甲基-9，13-二氧-14-氧代-2，10，12，19，23-五氮-二十四碳(烷)二酸，1-(苯基甲基)24-(1，1-二甲基乙基)酯
使用制备方法XIV类似的方法，从制备方法XIII获得的酸和制备方法IV获得的醇出发，可获得产率46％的非晶态固体物质。[α]24 D＝-2,2°(c＝1,06；CHCl3)。RMN1H(CDCl3)：1,15(d，3H)；1,2-1,7(m，32H)；2,15(t，2H)；3,05-3,35(m，6H)；3,55-3,7(m，1H)；4,05(t，2H)；4,55(t，2H)；4,8-4,9(s1，1H)；5,09(s，2H)；5,1-5,2(s1，1H)；5,7-5,9(s1，1H)；6,45-6,6(s1，1H)；7,3-7,4(m，5H)。制备方法XVIII22-氨基-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-(R)-甲基-12，16-二氧-11-氧代-2，6，13，15-四氮-二十二烷酸，1，1-二甲基乙基酯
使用制备方法XV类似的方法，从制备方法XVII获得的化合物出发，可获得产率99％的油状物质。[α]20 D＝-2,1°(c＝1；CHCl3)。RMN1H(CDCl3)：1,15(d,3H)；1,2-1,7(m,32H)；2,19(t，2H)；2,77(t，2H)；2,85-3,3(m，6H)；3,55-3,7(m，1H)；4,07(t，2H)；4,52(t，2H)；5,7-6,3(s1，2H)；6,8-7,0(s1，1H)。制备方法XIX22-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3(R)-甲基-12，16-二氧-11-氧代-2，6，13，15-四氮-二十二烷酸，1，1，-二甲基乙基酯
从制备方法XVIII获得的化合物中取0.4克(0.716×10-3摩尔)物质放入10毫升的甲醇中，加入0.186克(1.5×10-3摩尔)的氨基亚氨基甲烷磺酸，在常温下将反应混合物搅动3天。在减压下去除溶剂，用醋酸乙酯/乙醇/氨水(6/3/0.1，然后6/3/1，v/v)混合物作为洗脱剂在色谱法硅胶上提纯。便可获得0.37克油状物质(产率＝86％)。[α]22 D＝-1°(c＝0,89；CHCl3)。RMN1H(CDCl3)：1,15(d，3H)：1,2-1,7(m，32H)；2,2(t，2H)；2,9-3,3(m，6H)；3,5-3,75(m，1H)；4,05(t，2H)；4,52(t，2H)；5,4-5,7(s1，2H)；6,3-6,5(s1，1H)；7,05-7,3(s1，4H)；7,8-8,0(s1，1H)。例57-[(氨基亚氨基)氨基]-N-[[4-[(3(R)-氨基丁基)氨基]丁氧基]羰基氨基甲基]庚酰氨，三(三氯醋酸)。
使用例3类似的方法，从制备方法XIX获得的化合物出发，可获得产率42％的非晶态物质。[α]23 D＝+1,2°(c＝1；CH3OH).RMN1H(DMSO d6)：1,18(d，3H)；1,2-1,35(m，4H)；1,4-1,55(m，4H)；1,55-1,7(m，4H)；1,7-1,85(m，1H)；1,85-2,0(m，1H)；2,05(t，2H)；2,85-3,1(m，6H)；3,2-3,35(m，1H)；3,96(t,2H)；4,32(t，2H)；6,8-7,5(s1,3H)；7,60(t，1H)：7,68(t，1H)；7,95(s，4H)；8,35(t，1H)；8,5-8,7(m，2H)。RMN13C(D2O+dioxanne h8)：18,0；23,06；25,79；26,12；26,25；28,45；28,50；31,22；36,27；41,86；44,61；46,08；46,55；48,17；65,48；157,52；159,06；178,36.
本发明物质的免疫抑制活性已通过移植物对宿主反应测试得到证明。B6D2F1雄性老鼠(C57B1/6与DBA/2第一代杂种)腹膜内注射环磷酰胺后出现了免疫抑制。三天后(试验天数用J0...表示)，它们接受静脉注射C57B1/6老鼠4×107的组织细胞。对动物进行分组试验，每组至少8只，J1-J5和J7-J10每天作腹膜注射一次。对照组只接受媒介物。死亡情况跟踪至J60。试验结果按持续天数和用药量的平均值列于表I，根据Logrank测试方法证明表中的数值是具有说明力的(概率低于或等于5％)。作为比较，我们还在表I列出了使用过去的药物(A)15-脱氧精胍啉[为三(氢氯化物)]和(B)类似与EP-A-0 600 762的例子16的化合物取得的结果。药物B：
从这项比较中可以看出本发明药物比过去已有的药物具有更好的活性，或者说只需要更小的剂量就可获得同样的活性。
本发明的产物作为免疫抑制治疗或预防药物在医疗中是有益的，尤其是预防血管或非血管异源和外源器官排斥、移植物对宿主的反应，治疗遗传或获得性自身免疫疾病(譬如浸散性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性多关节炎)和关节炎一类的慢性炎症疾病，以及由于免疫失调为起因的各种疾病。
本发明产物还可以配合细胞毒素抗肿瘤药物使用以消除其副作用，同时还可以配合生物技术产品(特别是激动素细胞重组、单克隆或多克隆抗体)使用，以减少病人产生的保护性抗体。
本发明产物可用于寄生虫病、特别是虐疾的治疗。
本发明产物可供口服、注射(肌肉或静脉)、局部(局部使用的药膏，眼药水)、皮层、直肠(栓剂或吸入疗法)使用。
本发明产品还可作为药理学(特别是自身免疫疾病研究方面)的试剂。
                                            附表I
Figure C9610503000361
产物(*) A R ℃    剂量(mg/kg)   活性(天)
  例1   -NH-CO-     H     1     53
  例2   -NH-CO-     CH3     R     0.3     56
  例3   -NH-CO-     CH3     R，S     1     56
  例4   -CO-NH-     H     0.3     45
  例5   -CO-NH-     CH3     R     1     58
  A(DSG)           对照     1     43
B 对照 1 46
注：(*)本发明例子1至例子5的所有产物都以三(三氟醋酸)形式测试。

Claims (8)

1、一种15-脱氧精胍啉族类化合物，其特征是从以下总类中选择，总类包括：(i)式I化合物其中：    A代表-CO-NH基或-NH-CO-基，
      R代表一个氢原子或一个甲基，
     *C表示当R不是一个氢原子时，它是一个(R，S)构型
      或(R)构型的不对称碳原子，及(ii)上述化合物的加成盐类。
2、一种如权利要求1所述的化合物，其特征在于R代表一个甲基，不对称碳原子*C属于(R)构型。
3、一种制备权利要求1所述的化学式I的化合物及其加成盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(i)对以下化学式的化合物除去保护作用
Figure C9610503000022
式中R代表一个氢原子或一个甲基，
A代表一个-CO-NH-或-NH-CO-基团，
*C表示当R不是氢原子时，是一个(R，S)构型或(R)构型的不对称碳
原子，至少一个取代基R1为含氧羰基或苄基类氨基保护基团，而
其它取代基R1如果有的话，则为一个氢原子，
用适合氨基保护基团性质的方法处理，可得到一种化学式1的化合物，为自由碱或其一种加成盐形式，如有必要；
(ii)可从自由碱或从步骤(i)获得的加成盐而获得其它加成盐。
4、一种如权利要求3所述的方法，其特征在于：还包括选用的如下各步骤：
(a)技术方案A包括如下步骤：
(i)缩合下列化学式中的醇：
Figure C9610503000031
式中R代表一个氢原子或一个甲基，
R1代表一个氨基保护基团，
*C表示当R不是氢原子时，则是(R，S)或(R)构型的不对称碳原子，
缩合是用一种氯甲酸盐或一种对称碳酸盐，在碱存在下，在惰性溶剂和15-25摄氏度进行，以及
(ii)将步骤(i)获得的化合物与下列化学式中的胺反应：式中R1代表一个氨基保护基，即在惰性溶剂中和25至50℃的温度下进行反应，获得下列化学式的化合物：式中A代表一个-NH-CO-基团，
R代表一个氢原子或一个甲基，
*C表示当R不是氢原子时，是一个(R，S)或(R)构型的一个不对称碳原子，
R1代表一个氨基保护基团；以及
(b)技术方案B包括以下步骤：
(i)使以下化学式中的酸反应
Figure C9610503000041
式中R2表示一个氨基保护基，与如下化学式的二苯基磷酰基氮化物反应
Figure C9610503000042
即在碱存在下，在溶剂中，在常温下进行反应，可获得如下化学式的中间化合物：
(ii)将上述步骤获得的化合物VII用大家熟知的库尔提斯反应方法进行重排，同时将所获得的异氰酸盐与如下化学式的醇反应式中R代表一个氢原子或一个甲基，
R1表示与前面的R2基团不同的一个氨基保护基团，
*C表示当R不是氢原子时，是一个(R，S)或(R)构型的一个不对称碳原子，
即在溶剂中和80-140℃的温度下反应5-50小时，可获得如下化学式的化合物：
Figure C9610503000045
式中R，R1，R2和*C的含义与前面相同，
(iii)将前面获得的化合物VIII用一个氢原子取代氨基保护基R2的特殊处理方法解除保护，获得如下化学式的化合物：式中R，R1和*C的含义与前面相同，以及             (IX)
(iv)将步骤(iii)获得的结构式IX化合物与氨基亚氨基甲烷磺酸在一种溶剂中，在15-25℃反应8-50小时，可获得如下化学式的化合物：式中R和*C保留与前面相同的含义，
A表示-CO-NH-基，以及
R1代表一个氨基保护基，胍功能团带有两个基团R1各自代表一个氢原子因而例外，或者
(iv′)作为上述步骤(iv)，将化学式IX的化合物与如下化学式的化合物反应：式中R1代表一个氨基保护基，即在一种惰性溶剂中，在碱存在下，在15-25摄氏度反应8-100小时，可获得如下化学式的化合物：式中A代表-CO-NH-基，
R表示一个氢原子或甲基，
R1表示一个氨基保护基，
*C表示当R不是氢原子时，是一个(R，S)或(R)构型的一个不对称碳原子。
5、一种如权利要求1所述化学式I的化合物和它们的非毒性加成盐类用来制备治疗免疫紊乱病药物的用途。
6、一种如权利要求1所述化学式I的化合物和它们的非毒性加成盐类用于制备治疗疟疾病药物的用途。
7、一种如从权利要求1所述化学式I的化合物和它们的非毒性加成盐类物质用于作为药理试剂的用途。
8、一种用于治疗免疫紊乱病、疟疾病和用作药理试剂的医疗组合物，其特征在于它含有生理学上可接受的赋形剂和至少一种选自权利要求1所述式1中的化合物及其非毒性加成盐类。
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