CN106337024A - 一种用于人工肝系统的细胞生物反应器 - Google Patents

一种用于人工肝系统的细胞生物反应器 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，有新鲜培养基存储桶、细胞反应器和储液罐，所述细胞反应器包括有罐体，罐体内设有载体，罐体内位于载体的底部设有滤网；罐体底部安装有反应器底座，罐体顶部盖装有反应器顶盖，反应器顶盖上的出液口通过反应器培养基泵出管道与培养基储液罐的入口连通，培养基储液罐的出口通过生物反应器培养基进液管与反应器底座上的入液口连通。细胞在本发明系统中，不会受到搅拌剪切力和气泡对细胞的伤害。纤维类载体的筛网结构，易于对细胞的截留，加快细胞的贴壁速度。溶氧、pH、温度等的控制，可以让细胞在最适宜的环境下生长或维持。3‑7天后，细胞可以达到2.0‑5.0×107个/ml的细胞。

Description

一种用于人工肝系统的细胞生物反应器
技术领域：
本发明是一种用于人工肝系统的细胞生物反应器。
背景技术：
临床使用的人工肝细胞反应器主要以中空纤维型反应器为主。其装置分为外壳和中空纤维管。外壳为聚碳酸酯树酯或其他有机材料制成，内部放置不同数量的中空纤维管。中空纤维管具有半透膜功能，患者血浆在通过纤维管内部时，血浆内的中小分子可与纤维管外部的具有全部肝功能的细胞或部分肝功能的细胞进行反应，达到透析和解毒的作用。
但是，存在以下缺点：1、中空纤维比表面积相对小，管外壳承载的细胞量小，解毒效率低。2、悬浮细胞，或者贴在微载体上的细胞加入到管外后不能达到很好的混匀效果，降低了中空纤维的使用效率；3、无论是悬浮细胞还是贴在微载体上的细胞，在没有搅拌或振荡的情况下均会产生细胞堆积，导致细胞摄氧率不足，营养缺乏，致使细胞活性和治疗效率降低。4、使用后的细胞不能达到再生，提高了成本。5、直接贴在中空纤维上生长的细胞或者生在Cytodex系列、Cytopore系列上细胞，后期由于细胞状态差容易脱落或破碎，临床上带来免疫反应的风险。
发明内容：
本发明目的就是为了弥补已有技术的缺陷，提供一种用于人工肝系统的细胞生物反应器。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：包括有新鲜培养基存储桶、细胞反应器和储液罐，其中储液罐的底部高度高于细胞反应器的顶部高度，所述储液罐和细胞反应器的液位差范围为30-50厘米。所述的细胞反应器包括有罐体，罐体内装载有纤维类载体，罐体内位于纤维类载体的下方设有滤网，罐体底部安装有细胞反应器底座，罐体顶部有细胞反应器顶盖；所述新鲜培养基存储桶通过管路向储液罐提供新鲜培养基，储液罐的出口通过细胞反应器培养基进液管与反应器底座上的入口连通，细胞反应器顶盖上的出液口通过细胞反应器培养基出液管道与储液罐的入口连通，细胞反应器培养基出液管道上安装有蠕动泵，储液罐的底部排污口通过管路连通有废液桶；包括空气供气管、氧气供气管、二氧化碳供气管和氮气供气管，四路供气管汇合连通到混合气管，混合气管的输出端伸入储液罐中且其伸入端底部安装有十字通气管，所述十字通气管上均匀分布有直径为0.5-1mm的小孔。
一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：所述细胞反应器顶部设有取样装置，所述取样装置包括有密封的取样瓶，取样瓶的入口密封连接有抽液管，抽液管的外端插入细胞反应器中的培养基中，取样瓶的出口密封连接有抽气管，抽气管的另一端和注射器的注射口密封连通。
一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：所述细胞反应器的内部和储液罐的内部分别安装有温度探头。
一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：所述细胞反应器的罐体外部以及储液罐的外部分别包裹有电热毯。
一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：所述细胞反应器的顶部和储液罐的顶部分别安装有气压平衡管，所述的两个气压平衡管以及混合气管上均安装有空气滤器。连接在细胞反应器的顶部的气压平衡管上安装有管道夹。所述空气滤器为0.2μm空气滤器。
一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：所述储液罐内安装有溶氧电极和pH电极。
一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：所述混合气管上安装有气体流量计。
一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：包括有碱液存储瓶，碱液存储瓶通过管路向储液罐提供碱液。
一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：所述滤网为1mm孔径滤网，纤维类载体的直径尺寸大于滤网的孔径尺寸。
一种用于人工肝系统的细胞反应器，其特征在于：所述的纤维类载体是尺寸大于1mm的可使细胞贴附生长的纤维类高分子有机物，在反应器内的填充体积为30～90％。
一种用于人工肝系统的细胞反应器，其特征在于：所述的肝源细胞为人原代肝细胞、永生化人肝细胞、猪肝细胞、人肝癌细胞等细胞。
一种用于人工肝系统的细胞反应器，其特征在于：所述的肝源细胞在反应器内的接种密度是1.0～5.0×105个/ml。
本发明的工作原理：
将细胞接种至细胞反应器内后，通过自下而上的培养基循环，细胞会通过纤维类载体，纤维类载体的筛网作用，减缓了细胞的穿行，这样细胞很快即可在载体上贴壁，经过一段时间后即可生长。细胞反应器外部装有加热毯，可以保证细胞在生长阶段的温度维持在37度，同时细胞反应器内装有温度探头，精确控制温度。培养基储液罐外部装有加热毯，内部设置有温度探头、溶氧电极和pH电极，可以根据检测的结果，通过PLC控制往培养基储液罐内添加碱液或二氧化碳，以及空气、氧气或氮气，让储液罐内培养基的温度、溶氧及pH均在细胞生长最适宜范围，这样的培养基通过循环系统在反应器间不停循环，为细胞生长提供最适宜的环境和营养。培养基储液罐内有十字形通气管，每个方向均有至少4个0.5-1mm的空气孔，在通气的同时，实现了培养基储液罐内培养基的混匀。在细胞反应器顶盖有取样装置，通过对细胞反应器内的培养基取样检测，可得知细胞的营养消耗情况，当营养不够时，将储液罐内培养基排出，并泵入新鲜培养基，保证细胞生长的营养充足。细胞在反应器内生长3-7天后，基本在载体上长满，可在人工肝系统上使用。在用于人工肝系统治疗后，可用新鲜培养基对细胞反应器罐体内的载体和细胞进行快速冲洗，冲洗后重新进入细胞培养的液体循环，实现细胞的再生。
例：反应器工作体积100ml，加入BioNOC II Matrix载体10g，接种5×107个的L02细胞100ml至反应器内，培养基储液罐包含200ml培养基。运行反应器系统，细胞接种后40分钟，全部完成贴壁，144小时后细胞反应器内细胞密度超过5×107个/ml，结果如图3、4所示：
本发明的优点为：
在本发明系统中，细胞反应器的罐体内没有搅拌，不通气体，细胞不会受到搅拌剪切力和气泡对细胞的伤害；外置的储液罐完成溶解氧和pH的调整，满足细胞反应器罐体内细胞的需求；快速的循环保证细胞生长时的营养充分；储液罐内培养基可快速更换，迅速补充细胞反应器内细胞的营养；纤维类载体的筛网结构，易于对细胞的截留，加快细胞的贴壁速度，在培养后期，细胞也不易脱落或破碎；溶氧、pH、温度等的控制，可以让细胞在最适宜的环境下生长或维持；十字通气管可使没有搅拌的储液罐内培养基通气均匀，同时培养基也在通气过程中实现混匀；储液罐和细胞反应器罐体的高度差，保证罐内的细胞始终有培养基；3-7天后，细胞密度可以达到2.0-5.0×107个/ml的超高密度，满足生物人工肝的治疗需求；一次治疗后通过新鲜培养基清洗，可以实现细胞的再生，用于下次治疗，节约了成本和时间。
附图说明：
图1为本发明的结构示意图。
图2为十字通气管的结构示意图。
图3为细胞接种后储液罐内悬浮细胞不同时间密度曲线图。
图4为细胞在反应器内的增值曲线图(单位：个/ml)。
具体实施方式：
参见附图。
一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，包括有新鲜培养基存储桶18、细胞反应器和储液罐31，其中储液罐31的底部高度高于细胞反应器的顶部高度，所述储液罐和细胞反应器的液位差范围为30-50厘米。所述的细胞反应器包括有罐体32，罐体32内装载有纤维类载体6，罐体内位于纤维类载体6的下方设有滤网3，罐体底部安装有细胞反应器底座4，罐体顶部有细胞反应器顶盖1；所述新鲜培养基存储桶通过管路34向储液罐提供新鲜培养基，储液罐的出口通过细胞反应器培养基进液管8与反应器底座上的入口7连通，细胞反应器顶盖上的出液口29通过细胞反应器培养基出液管道28与储液罐的入口连通，细胞反应器培养基出液管道上安装有蠕动泵27，储液罐的底部排液口通过管路连通有废液桶12；包括空气供气管14、氧气供气管15、二氧化碳供气管16和氮气供气管17，四路供气管汇合连通到混合气管20，混合气管的输出端伸入储液罐中且其伸入端底部安装有十字通气管13，所述十字通气管13上均匀分布有直径为0.5-1mm的小孔33。
细胞反应器顶部设有取样装置，所述取样装置包括有密封的取样瓶9，取样瓶9的入口密封连接有抽液管，抽液管的外端插入细胞反应器中的培养基中，取样瓶的出口密封连接有抽气管，抽气管的另一端和注射器10的注射口密封连通。
细胞反应器的内部和储液罐的内部分别安装有温度探头26。
细胞反应器的罐体外部以及储液罐的外部分别包裹有电热毯5。
细胞反应器的顶部和储液罐的顶部分别安装有气压平衡管，所述的两个气压平衡管以及混合气管上均安装有空气滤器19。连接在细胞反应器的顶部的气压平衡管上安装有管道夹2。
储液罐内安装有溶氧电极23和pH电极22。
混合气管上安装有气体流量计21。
包括有碱液存储瓶24，碱液存储瓶24通过管路25向储液罐提供碱液。
所述滤网为1mm孔径滤网，纤维类载体的直径尺寸大于滤网的孔径尺寸。
一种用于细胞生长的生物反应器，其具体工作过程如下：
将一定比率的细胞接种到含新鲜培养基的储液罐31中，打开管道夹2，利用0.2μm空气滤器19保持反应器罐体32内外空气压力平衡。这样通过储液罐和反应器高度差30(30-50cm)细胞悬液经过反应器培养基进液管8从反应器底座出入口7进入反应器罐体32。液体灌满反应器罐体32后，关闭管道夹2，开动蠕动泵27，接种的细胞在从反应器罐体32底部向反应器顶盖出入口29和反应器培养基储液管28流出，回到储液罐31中，形成循环。循环过程中，细胞经过纤维类载体6会被截留并在其上贴壁生长。反应器罐体32底部的1mm滤网3可以防止纤维类载体6漏出。反应器罐体32外部有加热毯5进行保温加热，反应器温度探头26可以检测反应器罐体32内的液体温度。
储液罐31内安装了储液罐温度探头26，溶氧电极23，pH电极22分别监控储液罐31内的温度，溶氧和温度。根据pH和溶氧的设定值情况，空气14，氧气15，二氧化碳16和氮气17会选择性由通气管路20进入储液罐31的液体底部。气体流量计21可以调节气流大小，0.2μm空气滤器19可以保证进气的无菌，混合气体从十字通气管13在储液罐底部四个方向的0.5-1mm排气孔33排出。在排气的过程中，同时实现了液体的混匀。储液罐31的pH低于设定范围时，可以通过加碱管25从碱液储存瓶24内加入适量碱液，维持pH在设定范围。
在培养过程中，定期从反应器中取样，检测培养基营养消耗情况。取样时，在无菌环境下，抽注射器10，培养基从反应器罐体32内达到取样瓶9，将灭菌过的取样瓶9更换掉含有样品的取样瓶9.当取样检测的培养基营养成分不足时，可以更换储液罐31内的培养基。废弃的培养基从废液出液管道11流出到废液桶12，然后，将新鲜培养基存储桶18内的新鲜培养基从储液罐进液管道34加入到储液罐31内。储液罐的温度通过加热毯5来维持。
本发明的细胞生物反应器主要培养用于生物人工肝治疗的人原代肝细胞、永生化人肝细胞、猪肝细胞、人肝癌细胞等细胞，但不限于此类细胞。

Claims (10)

1.一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：包括有新鲜培养基存储桶、细胞反应器和储液罐，其中储液罐的底部高度高于细胞反应器的顶部高度；
所述的细胞反应器包括有罐体，罐体内装载有纤维类载体，肝源细胞生长在纤维类载体上，罐体内位于纤维类载体的下方设有滤网，罐体底部安装有细胞反应器底座，罐体顶部有细胞反应器顶盖；所述新鲜培养基存储桶通过管路向储液罐提供新鲜培养基，储液罐的出口通过细胞反应器培养基进液管与反应器底座上的入口连通，细胞反应器顶盖上的出液口通过细胞反应器培养基出液管道与储液罐的入口连通，细胞反应器培养基出液管道上安装有蠕动泵，储液罐的底部排液口通过管路连通有废液桶；
包括空气供气管、氧气供气管、二氧化碳供气管和氮气供气管，四路供气管汇合连通到混合气管，混合气管的输出端伸入储液罐中且其伸入端底部安装有十字通气管，所述十字通气管上均匀分布有直径为0.5-1mm的小孔。
2.根据权利要求1所述的一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：所述细胞反应器顶部设有取样装置，所述取样装置包括有密封的取样瓶，取样瓶的入口密封连接有抽液管，抽液管的外端插入细胞反应器中的培养基中，取样瓶的出口密封连接有抽气管，抽气管的另一端和注射器的注射口密封连通。
3.根据权利要求1所述的一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：所述细胞反应器的内部和储液罐的内部分别安装有温度探头。
4.根据权利要求1所述的一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：所述细胞反应器的罐体外部以及储液罐的外部分别包裹有电热毯。
5.根据权利要求1所述的一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：所述细胞反应器的顶部和储液罐的顶部分别安装有气压平衡管，所述的两个气压平衡管以及混合气管上均安装有空气滤器。
6.根据权利要求1所述的一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：所述储液罐内安装有溶氧电极和pH电极。
7.根据权利要求1所述的一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：所述混合气管上安装有气体流量计。
8.根据权利要求1所述的一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：包括有碱液存储瓶，碱液存储瓶通过管路向储液罐提供碱液。
9.根据权利要求1所述的一种用于人工肝系统的细胞生物反应器，其特征在于：所述滤网为0.5-1mm孔径滤网，纤维类载体的直径尺寸大于滤网的孔径尺寸。
10.根据权利要求1所述的一种用于人工肝系统的细胞反应器，其特征在于：所述的纤维类载体是尺寸大于1mm的可使细胞贴附生长的纤维类高分子有机物，在反应器内的填充体积为30~90%。
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