CN106317130A - 表乳糖的批量合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了表乳糖的批量合成方法。该方法包括如下步骤：(1)式Ⅱ所示化合物经过2,3‑羟基的异丙叉基化得到式Ⅳ所示化合物；(2)对式Ⅳ所示化合物中的6‑羟基通过酰化反应进行保护，得到式Ⅴ所示化合物；(3)式Ⅴ所示化合物和式Ⅲ所示化合物进行偶联反应，得到式Ⅵ所示化合物；(4)脱除式Ⅵ所示化合物中的异丙叉基保护、苄基保护、R1保护和R2保护，即可得到式Ⅰ所示化合物。本发明所用的起始原料为α‑D‑甘露糖苄苷(式Ⅱ)，通过2步反应得到糖基受体2,3‑O‑异丙叉基‑6‑O‑苯甲酰基‑α‑D‑吡喃甘露糖苄苷(式Ⅴ)中间体，每步反应的收率和纯度都很高，因此，大量制备时中间体Ⅳ和Ⅴ都不需要纯化即可直接用于下一步的反应。

Description

表乳糖的批量合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及表乳糖的批量合成方法。
背景技术
表乳糖是乳糖的异构体，化学结构是半乳糖-(β-1→4)-甘露糖。表乳糖是一种稀有的双糖，极少量的存在于热处理后的牛奶中。表乳糖作为一种还原性双糖，有着良好的益生效果。例如，表乳糖可以使多种双歧杆菌在表乳糖液中增殖。双歧杆菌(Bifidobacterium)属一类严格厌氧的革兰氏阳性细菌，是促进人体或动物体健康的重要的益生菌。双歧杆菌还有预防和治疗轮状病毒感染，过敏性疾病与炎症性肠病的作用。同时表乳糖还可以促进肠道对矿物质的吸收。由于表乳糖是一种不易消化的糖，可以由肠道微生物发酵产生短链脂肪酸，从而促进对肠道对一些矿物质的吸收，如钙、镁等。它也能通过促进对钙和铁的吸收改善胃切除术后的骨质疏松和贫血。而且表乳糖还能通过增加骨骼肌中的解偶联蛋白-1(UCP-1)，有效预防肥胖和代谢紊乱。此外，通过大鼠实验发现，表乳糖可以增加大鼠盲肠壁的重量和增加短链脂肪酸和其他有机酸的水平，以及降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，这表明表乳糖有降低动脉硬化的作用。
由于表乳糖具有重要的生物学功能，其合成工作也一直受到人们关注。文献已报道的合成方法主要有两种：其一为化学合成，通过对乳糖以及一些结构相近的天然产物进化进行转化，最终得到表乳糖。如在钼酸盐催化下，利用H2O2将呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷进行羟基化修饰得到表乳糖(Bilik，V.；Jurcova，E.；Sutoris，V.Chemicke Zvesti(1978),32(2),252-7)。其二是酶法合成，主要是用过酶的活性将乳糖转化为表乳糖。例如，通过新型纤维二糖2-差向异构酶处理含有乳糖的牛奶超滤液，从而得到表乳糖(Ito S，Taguchi H，Hamada S，Kawauchi S，Ito H，Senoura T，Watanabe J，Nishimukai M，Matsui H.ApplMicrobiol Biotechnol(2008)79:433–441)。
通过文献可以发现，现有的表乳糖合成研究主要集中于酶法合成。文献已报道化学合成工作量大，且主要是对与表乳糖结构相近的二糖进行修饰转化。因此从单糖基础上，探寻一条操作简单、收率良好的表乳糖合成路线有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供表乳糖的批量合成方法。
本发明提供的表乳糖(结构式如式Ⅰ所示)的批量合成方法，包括如下步骤：
(1)式Ⅱ所示化合物(化学名称为α-D-甘露糖苄苷)经过2,3-羟基的异丙叉基化得到式Ⅳ所示化合物；
(2)对式Ⅳ所示化合物中的6-羟基通过酰化反应进行保护，得到式Ⅴ所示化合物；
式Ⅴ中，R1表示酰基；
(3)式Ⅴ所示化合物和式Ⅲ所示化合物进行偶联反应，得到式Ⅵ所示化合物；
式Ⅲ中，R2表示酰基；
式Ⅵ中，R1表示酰基，R2表示酰基；
(4)脱除式Ⅵ所示化合物中的异丙叉基保护、苄基保护、R1保护和R2保护，即可得到式Ⅰ所示化合物。
上述的合成方法中，式Ⅱ所示化合物中各碳原子的编号如下：
上述的合成方法，步骤(1)中，
式Ⅱ所示化合物(化学名称为α-D-甘露糖苄苷)在对甲基苯磺酸和2-甲氧基丙烯作用下经2,3-羟基的异丙叉基化得到式Ⅳ所示化合物；式Ⅱ所示化合物、对甲基苯磺酸和2-甲氧基丙烯的摩尔比可为1.0：(0.02～0.5)：(1.05～1.1)，具体可为1.0：0.5：1.1。
所述异丙叉基化可为先在10～30℃(如25℃)下反应1.5～2小时(如2小时)，然后在70～90℃(如90℃)下反应2～12小时(如2小时)。
所述异丙叉基化在氮气气氛下进行。
所述异丙叉基化在溶剂中进行，所述溶剂可为乙腈，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，其中以DMF为最优选。
所述异丙叉基化采用碱中止反应，如三乙胺。
上述的合成方法，步骤(2)中，
式Ⅴ所示化合物中，所述酰基可为乙酰基或苯甲酰基，所采用的酰化剂可为酰氯，如乙酰氯或苯甲酰氯。
所述酰化反应中，式Ⅳ所示化合物与酰化剂的摩尔比可为1：(1.05～1.1)，具体可为1：1.05。
所述酰化反应在碱的作用下进行，所述碱可为吡啶或三乙胺。式Ⅳ所示化合物与所述碱的摩尔比可为1：(3～5)，具体可为1：3。
所述酰化反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿、乙腈、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、THF(四氢呋喃)等，其中以二氯甲烷为最优选。
所述酰化反应的温度可为-25℃～-10℃，如-15℃、-10℃，时间可为0.5～4小时。
所述酰化反应可采用醇中止反应，如甲醇。
上述的合成方法，步骤(3)中，
所述偶联反应中，式Ⅴ所示化合物作为糖基受体，式Ⅲ所示化合物作为糖基供体，得到式Ⅵ所示的β-1→4链接的双糖。
式Ⅴ所示化合物和式Ⅲ所示化合物的摩尔比可为1：(1.05～1.2)，具体可为1.1：1.3。
所述偶联反应在催化剂的作用下进行，所述催化剂可为三氟甲磺酸化二甲基(甲基硫基)硫盐(DMTST)、N-碘代丁二酰亚胺/三氟甲磺酸(NIS/TfOH)、N-哌啶基苯甲亚砜/三氟甲磺酸酐(BSP/Tf2O)和三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)中的任一种，其中以催化剂三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)为最优选择。所述催化剂与式Ⅴ所示化合物的摩尔比为(0.001～0.02)：1，如0.01：1。
所述偶联反应在分子筛的作用下进行；所述分子筛可为分子筛、分子筛或分子筛；所述分子筛与式Ⅴ所示化合物的质量比为(0.1～0.2)：1，如0.2：1。
所述偶联反应在溶剂中进行，所述溶剂可为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿、乙腈、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷(DME)中的任一种，其中以二氯甲烷为最优选。
所述偶联反应的温度可为-45℃～15℃，优选为-10～10℃，时间可为0.5～4小时，具体可为先在-15～0℃下反应0.5～1小时，然后在10～15℃下反应1～2小时，如先在-10℃下反应0.5h，再在15℃下反应2h。
上述的合成方法，步骤(4)中，
所述异丙叉基的脱除在酸的作用下进行，所述酸为质量浓度为60％～90％(如70％)的乙酸的水溶液或三氟乙酸的水溶液。脱除温度可为60～90℃(如70℃)，时间为1.5～8小时(如2小时)。
所述苄基的脱除在氢气气氛和钯碳催化作用下进行，式Ⅵ所示化合物与所述钯碳的摩尔比可为1：(0.05～0.2)，如1：0.125。脱除温度可为10～30℃(如25℃)，时间可为2～12小时(如8小时、12小时)。
所述R1和R2的脱除在碱的作用下进行，所述碱为氨、氢氧化钠、甲醇钠、和乙醇钠中的任一种，优选甲醇钠，所述氨可以氨的甲醇溶液的形式存在，所述氨的甲醇溶液的浓度可为6.0～6.35mol/L，如6.35mol/L(饱和溶液)。式Ⅵ所示化合物与所述碱的摩尔比可为1：(0.05～0.1)。脱除温度可为10～30℃，如25℃，时间可为12～48小时，如48小时。
本发明进一步提供了式Ⅴ所示化合物(上述的合成方法中的中间产物)，
式Ⅴ中，R1表示酰基。
上述的式Ⅴ所示化合物中，所述酰基可为乙酰基或苯甲酰基，即式Ⅴ所示化合物选自下述任意一种：
本发明还提供了式Ⅴ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)式Ⅱ所示化合物(化学名称为α-D-甘露糖苄苷)经过2,3-羟基的异丙叉基化得到式Ⅳ所示化合物；
(2)对式Ⅳ所示化合物中的6-羟基通过酰化反应进行保护，得到式Ⅴ所示化合物；
式Ⅴ中，R1表示酰基。
上述的合成方法中，式Ⅱ所示化合物中各碳原子的编号如下：
上述的合成方法，步骤(1)，
式Ⅱ所示化合物(化学名称为α-D-甘露糖苄苷)在对甲基苯磺酸和2-甲氧基丙烯作用下经2,3-羟基的异丙叉基化得到式Ⅳ所示化合物；式Ⅱ所示化合物、对甲基苯磺酸和2-甲氧基丙烯的摩尔比可为1.0：(0.02～0.5)：(1.05～1.1)，具体可为1.0：0.5：1.1。
所述异丙叉基化可为先在10～30℃(如25℃)下反应1.5～2小时(如2小时)，然后在70～90℃(如90℃)下反应2～12小时(如2小时)。
所述异丙叉基化在氮气气氛下进行。
所述异丙叉基化在溶剂中进行，所述溶剂可为乙腈，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，其中以DMF为最优选。
所述异丙叉基化采用碱进行终止反应，所述碱可为三乙胺。
上述的合成方法，步骤(2)中，
式Ⅴ所示化合物中，所述酰基可为乙酰基或苯甲酰基，所采用的酰化剂可为酰氯，如乙酰氯或苯甲酰氯。
所述酰化反应中，式Ⅳ所示化合物与酰化剂的摩尔比可为1：(1.05～1.1)，具体可为1：1.05。
所述酰化反应在碱的作用下进行，所述碱可为吡啶(或三乙胺)。式Ⅳ所示化合物与所述碱的摩尔比可为1：(3～5)，具体可为1：3。
所述酰化反应在溶剂中进行，所述溶剂可为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，甲苯，氯仿，乙腈，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，THF(四氢呋喃)等，其中以二氯甲烷为最优选。
所述酰化反应的温度可为-25℃～-10℃，如-15℃、-10℃，时间可为0.5～4小时。
本发明进一步提供了式Ⅵ所示化合物(上述的合成方法中的中间产物)，
式Ⅵ中，R1表示酰基，R2表示酰基。
上述的式Ⅵ所示化合物中，所述酰基可为乙酰基或苯甲酰基，即式Ⅵ所示化合物选自下述任意一种：
本发明也提供了式Ⅵ所示化合物的制备方法，它包括如下步骤：
(1))按照上述方法制备式Ⅴ所示化合物；
(2))式Ⅴ所示化合物和式Ⅲ所示化合物进行偶联反应，得到式Ⅵ所示化合物；
式Ⅲ中，R2表示酰基；
式Ⅵ中，R1表示酰基，R2表示酰基。
上述的合成方法，步骤(3)中，式Ⅲ所示化合物中，所述酰基可为乙酰基或苯甲酰基。
所述偶联反应中，式Ⅴ所示化合物作为糖基受体，式Ⅲ所示化合物作为糖基供体，得到式Ⅵ所示的β-1→4链接的双糖。
式Ⅴ所示化合物和式Ⅲ所示化合物的摩尔比可为1：(1.05～1.2)，具体可为1.1：1.3。
所述偶联反应在催化剂的作用下进行，所述催化剂可为三氟甲磺酸化二甲基(甲基硫基)硫盐(DMTST)、N-碘代丁二酰亚胺/三氟甲磺酸(NIS/TfOH)、N-哌啶基苯甲亚砜/三氟甲磺酸酐(BSP/Tf2O)和三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)中的任一种，其中以催化剂三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)为最优选择。所述催化剂与式Ⅴ所示化合物的摩尔比为(0.001～0.02)：1，如0.01：1。
所述偶联反应在分子筛的作用下进行；所述分子筛可为分子筛、分子筛或分子筛；所述分子筛与式Ⅴ所示化合物的质量比为(0.1～0.2)：1，如0.2：1。
所述偶联反应在溶剂中进行，所述溶剂可为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿、乙腈、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷(DME)中的任一种，其中以二氯甲烷为最优选。
所述偶联反应的温度可为-45℃～15℃，优选为-10～10℃，时间可为0.5～4小时，具体可为先在-15～0℃下反应0.5～1小时，然后在10～15℃下反应1～2小时，如先在-10℃下反应0.5h，再在15℃下反应2h。
本发明具有如下有益效果：
(1)本发明所用的起始原料为α-D-甘露糖苄苷(式Ⅱ)，通过2步反应得到糖基受体2,3-O-异丙叉基-6-O-苯甲酰基-α-D-吡喃甘露糖苄苷(式Ⅴ)中间体，每步反应的收率和纯度都很高，因此，大量制备时中间体Ⅳ和Ⅴ都不需要纯化即可直接用于下一步的反应。
(2)本发明由中间体式Ⅴ与式Ⅲ偶联得到化合物式Ⅵ，通过优选所得上述说明的反应条件，产率高(88％)，立体选择性好，易于纯化，上述由化合物式Ⅱ通过三步反应制备得到双糖式Ⅵ的总收率为65％，纯度为99.8％；
(3)本发明最终产物的纯度高，纯度不低于98％。
附图说明
图1为本发明中表乳糖的合成路线。
图2为实施例1中制备得到的式Ⅰ所示化合物的核磁共振氢谱图。
图3为实施例1中制备得到的式Ⅰ所示化合物的核磁共振碳谱图。
图4为实施例1中制备得到的式Ⅰ所示化合物的高分辨质谱图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所用的原料式Ⅱ所示化合物(α-D-甘露糖苄苷)和化合物1(式Ⅲ所示化合物中的一种)均购自百灵威科技有限公司。
实施例1、批量合成表乳糖
按照图1所示合成路线批量合成表乳糖，具体步骤如下：
(1)式Ⅳ所示化合物的合成：
将化合物Ⅱ(20g,0.074mol)、对甲基苯磺酸(7g,0.037mol)和磁子加入200ml圆底烧瓶中。氮气保护下加100ml干燥DMF和2-甲氧基丙烯(7.27ml,0.078mol)，于室温(25℃)下反应2小时。TLC[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:2]检测反应完全，置70℃油浴中反应过夜(即12小时)。TLC[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:2]检测反应完全，加10ml三乙胺中止反应。减压蒸馏用30mL×3甲苯共蒸除DMF得粗产物。用V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1重结晶得白色固体产物Ⅳ21g，收率92％。
结构验证数据如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(M,5H,Ar-5H),5.16(s,1H,H-1),4.76,4.56(A,B of AB,J＝11.7Hz,2H,CH2Ph),4.33–4.14(m,2H,H-2,H-3),3.92–3.84(m,2H),3.84–3.64(m,2H),3.37(d,J＝4.3Hz,1H,OH-4),2.51(t,1H,OH-6),1.56(s,3H,CMe),1.39(s,3H,CMe).经验证，结构正确。
(2)化合物2(式Ⅴ所示化合物的一种)的合成：
于200ml圆底烧瓶中，将化合物Ⅳ(10g,0.032mol)溶于100ml干燥二氯甲烷，加入8ml吡啶(化合物Ⅳ与吡啶的摩尔比为1：3)并冰浴冷却至-10℃。滴液漏斗滴加乙酰氯(2.4ml,0.034mol)的20ml CH2Cl2溶液。滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌1h，TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝4∶1]检测反应完全。加3ml甲醇中止反应。CH2Cl2萃取(萃取时加1M盐酸溶于水中来中和吡啶)、无水Na2SO4干燥、浓缩，柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝7∶1]分离得无色粘稠状液体化合物2(9.4g,收率83％).
结构验证数据如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45–7.30(m,5H,Ar-5H),5.12(s,1H,H-1),4.74,4.54(A,B of AB,J＝11.6Hz,2H,CH2Ph),4.41(dd,J＝12.0,5.4Hz,1H,H-6a),4.29(dd,J＝12.0,2.6Hz,1H,H-6b),4.24–4.13(m,2H,H-2,H-3),3.87–3.76(m,1H,H-5),3.58(m,1H,H-4),3.39(d,J＝4.6Hz,1H,OH-4),2.12(s,3H,COCH3),1.51(s,3H,CMe),1.35(s,3H,CMe).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.09,136.44,128.22,127.93,127.77,109.44,96.14,77.89,75.28,68.96,68.77,68.16,63.25,27.50,25.85,20.50.经验证，结构正确。
(3)化合物3(属于通式化合物Ⅵ的一种)的合成：
化合物2(5g,0.014mol)、化合物1(11.55g,0.016mol)和分子筛(1g)放于200ml圆底烧瓶中抽真空干燥过夜，然后溶于50mL干燥二氯甲烷中，冰浴冷却至－10℃，氮气保护下搅拌0.5h，在氮气保护下加入三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)8μL，保持－10℃反应0.5h，撤去冰浴使反应物自然升温到室温(15℃)，2h后TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶1]检测反应完全，加10滴三乙胺终止反应。抽滤反应液除去分子筛，滤液减压下浓缩，柱层析分离[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝6∶1]得白色固体双糖3(11.6g,88％)。
结构验证数据如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18–7.95(m,6H,Ar-H),7.85–7.73(m,2H,Ar-H),7.67–7.16(m,17H,Ar-H),6.03(d,J＝3.2Hz,1H,H-4'),5.81(dd,J＝10.3,8.0Hz,1H,H-2'),5.70(dd,J＝10.4,3.4Hz,1H,H-3'),5.13(d,J＝7.9Hz,1H,H-1'),5.06(s,1H,H-1),4.76–4.61(m,2H,H-4,CH2Ph),4.58(t,J＝6.3Hz,1H,H-6a),4.53–4.44(m,2H,H-3,CH2Ph),4.41(t,J＝6.3Hz,1H,H-6b),4.34(d,J＝10.3Hz,1H,H-6a'),4.08(d,J＝5.8Hz,1H,H-2),4.05–3.88(m,2H,H-5,H-5'),3.81(dd,J＝10.0,6.9Hz,1H,H-6'),1.70(s,3H,COCH3),1.55(s,3H,CMe),1.18(s,3H,CMe).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ170.02,165.82,165.46,165.35,164.98,136.51,133.42,133.15,133.11,133.05,129.88,129.58,129.47,128.99,128.86,128.59,128.43,128.36,128.31,128.24,128.11,127.91,109.14,101.04,96.08,78.22,75.38,71.56,71.48,69.95,69.00,68.17,65.83,62.36,61.99,41.77,28.01,25.88,20.12.经验证，结构正确。
(4)式Ⅰ所示化合物的合成：
将化合物3(10g,0.011mol)放于盛有100mL 70％AcOH的300ml圆底烧瓶中，70℃下反应2h，TLC检测[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1]反应完全。减压旋蒸除掉溶剂，浓缩物用(20mL×2)甲苯共蒸。
浓缩物用甲醇溶解，并加入钯碳(0.1g,0.94mmol)，体系充氢气置换掉体系里的空气，使之在氢气下反应过夜(即12小时)。TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝1∶5]检测反应完全，抽滤除掉钯碳，低温浓缩除去溶剂。
将浓缩体系转移到100ml耐压瓶中，用20ml(CH3OH:THF＝1:1)混合溶液溶解。然后加入100ml饱和的氨(甲醇溶液)溶液(浓度为6.35mol/L)，搅拌48h。TLC[V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)＝1∶5]检测反应完全，低温浓缩除去溶剂。然后用甲醇：乙醚＝1:5析出白色固体化合物Ⅰ(3.7g,97％)。
制备得到的式Ⅰ所示化合物的核磁共振氢谱图见图2，核磁共振碳谱图见图3，高分辨率质谱图见图4，高分辨率质谱数据如表1所示，经验证，结构正确。
表1、表乳糖HRMS数据
Sample No. Formula(M) Ion Formula Measured m/z Calc m/z Diff(ppm)
WJY20160530P C12H22O11 C12H22Na O11 365.1058 365.1054 -1.06

Claims (10)

1.式Ⅰ所示化合物的批量合成方法，包括如下步骤：
(1)式Ⅱ所示化合物经过2,3-羟基的异丙叉基化得到式Ⅳ所示化合物；
(2)对式Ⅳ所示化合物中的6-羟基通过酰化反应进行保护，得到式Ⅴ所示化合物；
式Ⅴ中，R1表示酰基；
(3)式Ⅴ所示化合物和式Ⅲ所示化合物进行偶联反应，得到式Ⅵ所示化合物；
式Ⅲ中，R2表示酰基；
式Ⅵ中，R1表示酰基，R2表示酰基；
(4)脱除式Ⅵ所示化合物中的异丙叉基保护、苄基保护、R1保护和R2保护，即可得到式Ⅰ所示化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，式Ⅱ所示化合物在对甲基苯磺酸和2-甲氧基丙烯作用下经2,3-羟基的异丙叉基化得到式Ⅳ所示化合物；式Ⅱ所示化合物、对甲基苯磺酸和2-甲氧基丙烯的摩尔比为1.0：(0.02～0.5)：(1.05～1.1)；所述异丙叉基化为先在10～30℃下反应1.5～2小时，然后在70～90℃下反应2～12小时；所述异丙叉基化在氮气气氛下进行；所述异丙叉化在溶剂中进行，所述溶剂为乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；和/或，
步骤(2)中，式Ⅴ所示化合物中，所述酰基为乙酰基或苯甲酰基；所述酰化反应所采用的酰化剂为酰氯；所述酰化反应中，化合物Ⅳ与酰化剂的摩尔比为1：(1.05～1.1)；所述酰化反应在碱的作用下进行，所述碱为吡啶或三乙胺；式Ⅳ所示化合物与所述碱的摩尔比为1：(3～5)；所述酰化反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述酰化反应的温度为-25℃～-10℃，时间为0.5～4小时；和/或，
步骤(3)中，所述偶联反应中，式Ⅴ所示化合物和式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1：(1.05～1.2)；所述偶联反应在催化剂的作用下进行，所述催化剂为三氟甲磺酸化二甲基(甲基硫基)硫盐、N-碘代丁二酰亚胺/三氟甲磺酸、N-哌啶基苯甲亚砜/三氟甲磺酸酐和三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯中的任一种；所述催化剂与式Ⅴ所示化合物的摩尔比为(0.001～0.02)：1；所述偶联反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿、乙腈、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二甲氧基乙烷中的任一种；所述偶联反应的温度为-45℃～15℃，时间为0.5～4小时；和/或，
步骤(4)中，所述异丙叉基的脱除在酸的作用下进行；所述酸为质量浓度为60～90％的乙酸的水溶液或三氟乙酸的水溶液；脱除温度为60～90℃，时间为1.5～8小时；所述苄基的脱除在氢气气氛和钯碳催化作用下进行，式Ⅵ所示化合物与所述钯碳的摩尔比为1：(0.05～0.2)；脱除温度为10～30℃，时间为2～12小时；所述R1和R2的脱除在碱的作用下进行，所述碱为氨、氢氧化钠、甲醇钠和乙醇钠中的任一种；
式Ⅵ所示化合物与所述碱的摩尔比为1：(0.05～0.1)；脱除温度为10～30℃，时间为12～48小时。
3.式Ⅴ所示化合物，
式Ⅴ中，R1表示酰基。
4.根据权利要求3所述的式Ⅴ所示化合物，其特征在于：所述式Ⅴ所示化合物选自下述任意一种：
5.权利要求3或4所述的式Ⅴ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)式Ⅱ所示化合物经过2,3-羟基的异丙叉基化得到式Ⅳ所示化合物；
(2)对式Ⅳ所示化合物中的6-羟基通过酰化反应进行保护，得到式Ⅴ所示化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，式Ⅱ所示化合物在对甲基苯磺酸和2-甲氧基丙烯作用下经2,3-羟基的异丙叉基化得到式Ⅳ所示化合物；式Ⅱ所示化合物、对甲基苯磺酸和2-甲氧基丙烯的摩尔比为1.0：(0.02～0.5)：(1.05～1.1)；所述异丙叉基化为先在10～30℃下反应1.5～2小时，然后在70～90℃下反应2～12小时；所述异丙叉基化在氮气气氛下进行；所述异丙叉化在溶剂中进行，所述溶剂为乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；和/或，
步骤(2)中，式Ⅴ所示化合物中，所述酰基为乙酰基或苯甲酰基；所述酰化反应所采用的酰化剂为酰氯；所述酰化反应中，化合物Ⅳ与酰化剂的摩尔比为1：(1.05～1.1)；所述酰化反应在碱的作用下进行，所述碱为吡啶或三乙胺；式Ⅳ所示化合物与所述碱的摩尔比为1：(3～5)；所述酰化反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述酰化反应的温度为-25℃～-10℃，时间为0.5～4小时。
7.式Ⅵ所示化合物，
式Ⅵ中，R1表示酰基，R2表示酰基。
8.根据权利要求7所述的式Ⅵ所示化合物，其特征在于：所述式Ⅵ所示化合物选自下述任意一种：
9.权利要求7或8所述的式Ⅵ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)按照权利要求4或5所述的方法制备式Ⅴ所示化合物；
(2)式Ⅴ所示化合物和式Ⅲ所示化合物进行偶联反应，得到式Ⅵ所示化合物；
式Ⅲ中，R2表示酰基。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：式Ⅲ所示化合物中，所述酰基为乙酰基或苯甲酰基；所述偶联反应中，式Ⅴ所示化合物和式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1：(1.05～1.2)；所述偶联反应在催化剂的作用下进行，所述催化剂为三氟甲磺酸化二甲基(甲基硫基)硫盐、N-碘代丁二酰亚胺/三氟甲磺酸、N-哌啶基苯甲亚砜/三氟甲磺酸酐和三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯中的任一种；所述催化剂与式Ⅴ所示化合物的摩尔比为(0.001～0.02)：1；所述偶联反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿、乙腈、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二甲氧基乙烷中的任一种；所述偶联反应的温度为-45℃～15℃，时间为0.5～4小时。
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