CN106316812A - 作为中间体的二氢化茚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为中间体的二氢化茚衍生物，具体地涉及式(4)化合物，及其制备和应用，式(4)中，每个X独立地是氟或氯；n是1或2；R1是C3‑C8烷基、苯基或苄基；并且R2是C1‑C6烷基。

Description

作为中间体的二氢化茚衍生物
本申请是申请日为2010年07月22日，申请号为201080042933.7，发明名称为“作为中间体的二氢化茚衍生物”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及式(4)化合物及其制造方法和用途，
其中，每个X独立地是氟或氯；n是1或2；R1是C3-C8烷基、苯基或苄基；并且R2是C1-C6烷基。
式(4)化合物可用在α2肾上腺素受体拮抗剂的合成中作为中间体，所述α2肾上腺素受体拮抗剂诸如4-(2-乙基-5-氟二氢化茚-2-基)-1H-咪唑(Fipamezole)和4-(5-氟二氢化茚-2-基)-1H-咪唑，这二者在EP0618906中有所描述。
式(4)化合物到上述α2肾上腺素受体拮抗剂中任意一个的反应可以通过式(7)化合物进行，
其中X，n和R2如上所定义，R3是C1-C12烷基。
EP1581504描述了适于将2-乙基-5-氟-2-乙酰基二氢化茚转化成4-(2-乙基-5-氟二氢化茚-2-基)-1H-咪唑的合成途径。未经卤化的类似化合物(2-乙基-2-乙酰基二氢化茚)在Wong和Gluchowski的Synthesis(2)139-40，1995中所描述的α2肾上腺素受体拮抗剂4-(2-乙基-二氢化茚-2-基)-1H-咪唑(Atipamezole)的合成中作为中间体。
希望获得一种经济的4-(2-烷基-卤代二氢化茚-2-基)-1H-咪唑(例如4-(2-乙基-5-氟二氢化茚-2-基)-1H-咪唑)的合成路线。因此，本发明的目的是制备式(7)化合物。本发明的另一个目的是用于制备式(7)化合物的结晶固体起始原料，这种结晶固体起始原料适于作为药物合成的注册中间体或注册起始原料。本发明的另一个目的是避免使用有害的试剂。
因此，本发明提供了式(4)化合物，
其中，每个X独立地是氟或氯；n是1或2；R1是C3-C8烷基、苯基或苄基；并且R2是C1-C6烷基。
X通常是氟。
通常n是1。
优选地，X是氟，且n是1。更优选地，氟位于而二氢化茚核的5-位上。
R1通常是C3-C6烷基或苄基。优选地，R1是叔丁基或苄基。更优选地，R1是叔丁基。
R2通常为C1-C4烷基。优选地，该基团为甲基或乙基，更优选为甲基。
本发明还提供了一种用于制备式(4)化合物的方法，该方法包括：使式(2)化合物与式(3)化合物进行反应，
R2C(O)CH2CO2R1 (3)
其中X，n，R1和R2如上定义，Y是氯或溴。
在另一实施方式中，本发明提供了上述式(4)化合物在制备式(6)化合物中的用途，
其中X，n和R2如上所定义，
上述制备包括：使片段-OR1从式(4)化合物上裂解，然后进行脱羧化。
C3-C8烷基基团优选是C3-C6烷基基团。优选的例子是异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基。
本文中使用的烷基基团可以是未被取代的或被取代的。典型的取代基是卤素。优选地，该基团是未被取代的。
本文中使用的苯基基团可以是未被取代的或被取代的。典型的取代基是卤素或硝基。
本文中使用的苄基基团可以是未被取代的或被取代的。典型的取代基是卤素或硝基。优选地，该基团是未被取代的。
优选的卤素是氯或溴。
优选地，式(4)化合物是结晶形式。
通常结晶形式可以以高纯度制备并且容易储存和运输。因此，式(4)化合物适于作为药物合成中的的注册中间体或注册起始原料。优选的式(4)化合物是容易结晶的那些。
进一步优选的式(4)化合物是容易转化成式(6)化合物的那些。这种化合物包括其中R1是C3-C6烷基或苄基的那些。更优选地，每个X是氟；R1是叔丁基或苄基；R2是甲基。特别优选的式(4)化合物是2-乙酰基-2-(苄基氧羰基)-5-氟-二氢化茚或2-乙酰基-2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氢化茚。
2-乙酰基-2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氢化茚因为容易结晶因而特别有利。例如，其具有较之类似的2-乙酰基-2-(苄基氧羰基)-5-氟-二氢化茚显著更高的熔点。因此，可以从作为试剂的式(2)和(3)化合物的反应混合物中结晶出2-乙酰基-2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氢化茚来进行制备，其中式(2)化合物原位制备但未分离。这样特别有利，因为1，2-二-(溴甲基)-4-氟-苯(式(2)化合物)是一种强催泪剂。因而，它的分离应当避免。
用于制备式(2)化合物的优选方法是原位溴化或氯化式(1)化合物，
其中X和n如上所定义。优选地，每个X是氟。优选地，n是1。最优选地，式(1)化合物是3，4-二甲基氟苯。
溴化方法是本领域公知的，其包括使用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。氯化方法也是本领域公知的，其包括EP0343560中所述那些。
与从式(2)化合物原位产生式(1)化合物相关的问题在于，可能产生杂质；例如甲苯片段的多个甲基中的一个或二者发生过度溴化或氯化或者溴化或氯化不足。这些杂质可以与式(3)化合物进行反应从而产生副产物。2-乙酰基-2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氢化茚具有高熔点和良好结晶的具体优点在于，其可以从含有上述副产物的溶液中以结晶形式、高纯度地选择性获得。例如，可以在更宽范围内选择适用于结晶的溶剂，而无需使用柱色谱来分离2-乙酰基-2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氢化茚。
优选地，在制备式(4)化合物的方法中，R1是C3-C6烷基或苄基。更优选地，每个X是氟，R1是叔丁基或苄基，R2是甲基。
式(4)化合物可以通过如下转化成式(6)化合物：使片段-OR1裂解，然后脱羧化。片段-OR1可以通过水解或氢化裂解。水解优选是酸水解。通常，水解在升高的温度下实施。在R1是C3-C8烷基的情况下，水解是优选的。氢化通常利用气态氢和催化剂(例如担载型钯催化剂)实施。适当的溶剂是THF。在R1是苄基的情况下，氢化是优选的。脱羧化通常是自发的。
通常，在制备式(6)化合物的方法中，R1是C3-C6烷基或苄基。更优选地，R1是叔丁基或苄基，R2是甲基，X是氟。
式(4)化合物的进一步优选应用是，烷基化式(6)化合物从而形成式(7)化合物，
其中X和R2如上所定义，R3是C1-C12烷基。
烷基化可以例如通过式(6)化合物与烷基卤化物(R3-卤)在碱的存在下的反应来实现。例如，在tBuOK的存在下可以使用R3-碘化物(R3I)。
通常，R3是C1-C6烷基。优选地，R3是乙基。因而，优选地，烷基化在tBuOK的存在下通过乙基碘化物(EtI)进行。烷基化的适当溶剂是THF。
通过如下非限制性实施例阐述本发明。
实施例
实施例1
2-乙酰基-2-(苄基氧羰基)-5-氟-二氢化茚
向在100ml的甲基乙基甲酮中的5g 1，2-二-(溴甲基)-4-氟-苯中依次添加14.7g的碳酸钾和4.1g的乙酰乙酸苄基酯。将混合物在环境温度下搅拌16小时。添加100ml水。将各相分离，并且将水相用50ml的甲基乙基甲酮萃取一次。蒸发合并的有机相，从而获得6.2g油状粗产物。粗产物由冷庚烷结晶并且由冷甲醇结晶。熔点：55℃。1HNMR：δ＝2.16ppm(s，3H)；3.50ppm(AB，2H)；3.53ppm(AB，2H)；5.22(s，2H)；6.88ppm(m，2H)；7.12ppm(dd，1H)7.30-7.42ppm(m，5H)。
实施例2
2-乙酰基-2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氢化茚
向在200ml的甲基乙基甲酮中的10g 1，2-二-(溴甲基)-4-氟-苯中依次添加29.4g的碳酸钾和6.7g的乙酰乙酸叔丁酯。将混合物在环境温度下搅拌16小时。添加200ml水。将各相分离，并且将水相用100ml的甲基乙基甲酮萃取一次。将合并的有机相用100ml的水洗涤一次。蒸发溶剂，并且向所得油中添加20ml的甲醇。在环境温度下搅拌1小时后，将产物滤出，用2×5ml的甲醇洗涤，并干燥。产量：6.2g。熔点：73℃。1HNMR：δ＝1.48ppm(s，9H)；2.25ppm(s，3H)；3.44ppm(AB，2H)；3.47(AB，2H)；6.87ppm(m，2H)；7.12ppm(dd，1H)。
实施例3
2-乙酰基-2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氢化茚
2-乙酰基-2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氢化茚还从3，4-二甲基氟苯经由粗制的1，2-二-(溴甲基)-4-氟-苯来制备，其中粗制的1，2-二-(溴甲基)-4-氟-苯在与乙酰乙酸叔丁酯反应之前未纯化。这两个步骤的反应条件都与前面描述的相同。在本例，产物最终由乙醇/水结晶。
实施例4
由2-乙酰基-2-(叔丁氢基羰基)-5-氟-二氧化茚制备2-乙酰基-5-氟-2-二氧化茚
将1g 2-乙酰基-2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氢化茚在10ml甲酸中的溶液温热至40℃，并且在40℃下搅拌2小时。过程控制显示完全转化成2-乙酰基-5-氟-2-二氢化茚。添加20ml水，然后通过添加氢氧化钠溶液将pH调节至7。将混合物用每次40ml的甲基叔丁基醚(MTBE)萃取三次。将有机相用40ml的水进行洗涤。蒸发有机相，从而获得0.5g的油状产物。产物在深层制冷器中凝固。
实施例5
由2-乙酰基-2-(苄基氧羰基)-5-氟-二氧化茚制备2-乙酰基-5-氟-2-二氧化茚
将6g粗制由2-乙酰基-2-(苄基氧羰基)-5-氟-二氢化茚在60ml THF中的溶液中添加0.6g的10％Pd/C(50％水湿润)，并且在环境压力使氢气鼓泡通过该溶液。2小时后，将混合物温热至40℃，并且继续氢化。分2批次(0.3g和0.6g)添加额外的Pd/C催化剂。在总共7小时后，将催化剂滤出，并用18ml的THF进行洗涤。将合并的滤液用18ml的半饱和NaHCO3溶液进行洗涤并用18ml的水进行洗涤。蒸发溶剂，从而得到1.66g的油状粗产物。

Claims (9)

1.式(4)化合物，
其中，每个X独立地是氟或氯；n是1或2；R1是C3-C8烷基、苯基或苄基；并且R2是C1-C6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中每个X是氟；R1是叔丁基或苄基；并且R2是甲基。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其为2-乙酰基-2-(苄基氧羰基)-5-氟-二氢化茚或2-乙酰基-2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氢化茚。
4.根据权利要求1至3中任意一项的化合物，其为结晶形式。
5.一种用于制备式(4)化合物的方法，其包括：使式(2)化合物与式(3)化合物进行反应，
R2C(O)CH2CO2R1 (3)
其中X，n，R1和R2如权利要求1所定义，Y是氯或溴。
6.根据权利要求5的方法，还包括通过溴化或氯化式(1)化合物来原位制备式(2)化合物，
其中X和n如权利要求1所定义。
7.根据权利要求5或权利要求6的方法，其中每个X是氟；R1是叔丁基或苄基；R2是甲基；并且Y是溴。
8.权利要求1所定义的式(4)化合物在制备式(6)化合物中的用途，
其中X，n和R2如权利要求1所定义，
所述制备包括：使片段-OR1从所述式(4)化合物裂解，然后进行脱羧化。
9.根据权利要求8的用途，还包括使所述式(6)化合物烷基化从而形成式(7)化合物，
其中X和R2如权利要求1所定义，R3是C1-C12烷基。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104321311A (zh) * 2012-05-22 2015-01-28 埃科特莱茵药品有限公司 制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的新颖方法
CN105753682B (zh) * 2016-03-08 2018-01-09 中国科学院成都有机化学有限公司 一种苯基环戊基甲酮的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4933359A (en) * 1986-05-15 1990-06-12 Farmos-Yhtyma Oy 4(5)-substituted imidazole derivatives as α2 -adrenergic receptor blockers

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0262875A (ja) 1988-05-23 1990-03-02 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規イソインドリン誘導体
GB9127050D0 (en) 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
FI116292B (fi) 2003-01-08 2005-10-31 Juvantia Pharma Ltd Oy Menetelmä substituoitujen imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4933359A (en) * 1986-05-15 1990-06-12 Farmos-Yhtyma Oy 4(5)-substituted imidazole derivatives as α2 -adrenergic receptor blockers

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LARS TROGEN ET AL.: ""Synthesis and Structure of 1,5- and 1,7-Dihydro-s-indacenes"", 《ACTA CHEMICA SCANDINAVICA》 *

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Application publication date: 20170111