CN106309443A - 二苯甲烷类药物的新用途 - Google Patents

二苯甲烷类药物的新用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106309443A
CN106309443A CN201610595156.8A CN201610595156A CN106309443A CN 106309443 A CN106309443 A CN 106309443A CN 201610595156 A CN201610595156 A CN 201610595156A CN 106309443 A CN106309443 A CN 106309443A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
unsubstituted
compound
lower group
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610595156.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106309443B (zh
Inventor
王友鑫
曲振林
张玲玲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Glass Medical Technology Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Glass Medical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Glass Medical Technology Co Ltd filed Critical Shanghai Glass Medical Technology Co Ltd
Priority to CN201610595156.8A priority Critical patent/CN106309443B/zh
Publication of CN106309443A publication Critical patent/CN106309443A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106309443B publication Critical patent/CN106309443B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了二苯甲烷类药物的新用途。具体地，本发明提供了式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1；(b)治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病，式中，各基团定义如说明书中所述。

Description

二苯甲烷类药物的新用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地涉及二苯甲烷类药物及其在抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1方面的应用。
背景技术
瞬时受体电位通道(Transient receptor potential，TRP)是一类存在于细胞膜上的重要阳离子通道构成的蛋白超家族，首次由Minke等在研究果蝇视觉传导系统时发现。后续研究又发现了一系列TRP家族通道成员。依据约30种在哺乳类动物中发现的TRP通道的序列同源性，一共划分为6个亚家族，即TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPA和TRPP。TRP通道的C端和N端均位于细胞膜内，并且含有S1-S6的6次跨膜结构域。其中结构域S1-S4上配体结合的反应位点可能是门控小孔，但在S4结构域缺少正电荷氨基酸残基作为电压门控通道，大多数的TRP具有很弱的电压敏感性，缺乏选择作用(PCa/PNa比值小于10)。S5-S6跨膜结构域亲水区形成孔道，并且在细胞质内的S6末端单环构成一个低限阀，它可以通过开关调控阳离子进入通道。
TRPA1中的字母“A”指的是锚蛋白(Ankyrin)，它在TRP家族中被区分出来是因为TRPA1的N端至少存在14个锚蛋白重复序列，高于其他亚家族的3～4个重复序列。2个螺旋的钙结合基序结构域存在于TRPA1的N端，但结构域的作用尚不清楚。除了N端的重要功能，人们发现TRPA1的C端单个氨基酸的突变会大幅降低TRPA1的电流。最新研究表明，一个位于TRPA1的S4跨膜结构的获得性功能突变会导致家族性发作的疼痛综合征，这个发现提供了第一例疼痛相关的TRP离子通道疾病。
激活TRPA1通道有多种途径，TPR通道一般均可被磷脂酶C激活，G蛋白偶联受体在TRPA1的激活中发生了作用；在配体激活途径中，一系列的化学刺激均可激活TRPA1，已被报道的激动剂包括:桂皮醛(肉桂)、大蒜素和蒜臭素(大蒜)、异硫氰酸盐类(芥子油、绿芥末、山葵)、丙烯醛(香烟)、9-四氢大麻酚(大麻)、二烯丙基二硫化物、芥末油(芥末)、icilin、水杨酸甲酯(冬青油)等。有文献报道，薄荷作为TRPM8的激动剂，对TRPA1具有双峰效应：在高浓度时抑制TRPA1，低浓度时激活TRPA1。除外源性激动剂外，最新研究表明，在组织损伤、炎症、氧化应激过程中释放的内源性化合物4-羟基壬烯酸和15-脱氧-12，14前列腺素J2可以激活TRPA1。最新研究发现，在TRPA1的激活过程中，激动剂通过与TPRA1的N端半胱氨酸残基共价相互作用激活TRPA1。除以上两种生物化学激活途径外，TRPA1通道也可被伤害性低温和机械刺激激活。
近年研究发现，TRPA1通道与疼痛、神经病变等疾病相关。目前，国内研究较少，但国外制药公司已经开发了一系列嘧啶二酮类TRPA1抑制剂，TRPA1通道也成为新型镇痛药的研究热点。目前多种技术手段，包括RNA干扰、基因敲除等已经明确了在疼痛感受中TRPA1的作用。TRPA1拮抗剂的急性疼痛和慢性疼痛的1期和2期临床试验正在规划阶段，以取代传统使用的阿片肽类镇痛药。TRPA1作为镇痛药物的新靶点，必将开拓新型镇痛药的研究方向。
人们还在不断深入了解TRPA1通道的功能和作用，最新研究发现其阻断剂具有抗抑郁和抗焦虑作用。此外，TRPA1已经被证实为治疗炎症、呼吸障碍(哮喘、咳嗽、慢性堵塞性肺病)、与氧化应激有关的瘙痒、尿路感染和炎症性肠病的靶标。各大制药公司在这研究领域也非常活跃。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抑制瞬时受体电位通道蛋白(TRPA1)活性的化合物及其应用。
在本发明的第一方面，提供了一种式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1；(b)治疗治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病；
式中，
X1和X2各自独立地表示无、或1、2、或3个选自下组的取代基：卤素、-OH、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
R3和R5各自独立地表示H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的环烷基C3-C8、或取代或未取代的C1-C8烷氧基，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、未取代或卤代苯基、含1-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环为未取代的或含有1-3个选自下组的取代基：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
R1和R2各自独立的选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、-C(O)-NRa(Rb)、-C1-C4亚烷基-NRa(Rb)、-Lp-Z1-Lp-Z2；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、未取代或卤代苯基、含1-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环为未取代的或含有1-3个选自下组的取代基：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
其中Z1为含至少1个N以及0-2个选自O或S的杂原子的取代或未取代的5-7元杂环，所述取代的杂环含有1-3个选自下组的取代基：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
Z2选自下组：取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳环、或者取代或未取代的C6-C10杂环；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
各L为二价连接基团，各p为0-5的整数；
Ra和Rb各自独立地选自：H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、或C3-C6环烷基。
在另一优选例中，所述的C6-C10杂环包括苯并四氢呋喃基、苯并呋喃基。
在另一优选例中，R3和R5都为H。
在另一优选例中，R5为H，而R3为取代或未取代的C1-C8烷氧基，其中取代基为含1-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环，并且所述杂环含有1-3个选自下组的取代基：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2。
在另一优选例中，R1为H或甲基，而R2选自下组：取代或未取代的C1-C8烷氧基、-C(O)-NRa(Rb)、-C1-C4亚烷基-NRa(Rb)、-Lp-Z1-Lp-Z2。
在另一优选例中，R1为-C(O)-NRa(Rb)，而R2选自下组：取代或未取代的C1-C8烷氧基、-C1-C4亚烷基-NRa(Rb)、-Lp-Z1-Lp-Z2。
在另一优选例中，所述的式A化合物具有结构式A1：
式中，
R1选自下组：H、甲基、
R2选自下组：H、
R3选自：H和
R4选自：H和Cl；
R5选自：H和羟基；
R6选自：H和Cl；
R7选自：H和甲基。
在另一优选例中，所述的式A化合物选自下组：
在另一优选例中，所述的式A化合物选自下组：
在另一优选例中，所述的化合物或者药学上可接受的盐用于治疗与TRPA1靶点相关的疾病。
在另一优选例中，所述的与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病选自下组：疼痛、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病。
在另一优选例中，所述的呼吸障碍选自下组：哮喘、咳嗽、慢性堵塞性肺病。
在另一优选例中，所述的瞬时受体电位通道蛋白TRPA1为人瞬时受体电位通道蛋白TRPA1。
在另一优选例中，所述的药物组合物所述药物组合物中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式A化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还可含有其他药物活性成分或药学上可接受的载体。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，它含有(a)活性成分，所述活性成分包括选自下组的至少两种化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐：
以及(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，当所述活性成分含有两种组分时，两种组分的重量比为1:20至20:1，较佳地1:10至10:1，更佳地1:5至5:1。
在另一优选例中，在所述的药物组合物中，组分(a)的总量为0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％，按组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还可含有其他药物活性成分或药学上可接受的载体。
在本发明的第三方面，提供了一种药盒，所述的药盒包括：
(1)第一容器，以及位于所述容器内的第一药物组合物，所述的第一药物组合物含有第一化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；
(2)第n容器，以及位于所述容器内的第n药物组合物，所述的第n药物组合物含有第n化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体；其中，n为2-8中任一正整数；
其中，第一化合物和第n化合物均为选自下组的化合物：
以及(3)任选的使用说明书。
在本发明的第四方面，提供了一种体外非治疗性的抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1活性的方法，将瞬时受体电位通道蛋白与式A化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制瞬时受体电位通道蛋白的活性，其中所述的式A化合物如本发明第一方面中所述。
在本发明的第五方面，提供了一种抑制抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的方法，包括步骤：给需要的对象施用式A化合物，其中所述的式A化合物如本发明第一方面中所述。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为磷酸苯丙哌林抑制TRPA1活性的量效关系曲线图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，首次意外地发现了一类结构如式A所示酰胺类化合物可以显著地抑制TRPA1的活性。实验表明，所述的式A化合物对TRPA1有较好的抑制效果。本发明的式A化合物可用于治疗与TRPA1靶点相关的疼痛、炎症、呼吸障碍、与氧化应激有关的瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病等。在此基础上，完成了本发明。
术语
术语“C1-C3烷基”指具有1～3个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基。
术语“C1-C3卤代烷基”指具有1～3个碳原子的直链或支链并被1～3个卤素取代烷基。
术语“C1～C8烷氧基”指具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“C1～C8烷基”指具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C3～C8环烷基”指具有3～8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。
术语“5-7元杂环”指具有一个或多个，优选1-3个杂原子的环状结构，所述的环可以是饱和或不饱和的环。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
术语“C6-C10芳基”指具有芳香结构的环状基团，例如苯基、萘基。
术语“C6-C10杂环”指具有6～10个碳原子的环状基团，例如苯并四氢呋喃基、苯并呋喃基。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”、或“式A化合物”可互换使用，指式A所示的化合物、或其消旋体、对应异构体、或其药学上可接受的盐。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
式中，各基团的定义如上所述。
本发明化合物对TRPA1具有较好的抑制作用。
在本发明中，还包括式A化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明的式A化合物可采用现有技术中本领域技术人员熟知的方法进行制备，对各个步骤的反应参数没有特别限制。此外，本发明的典型化合物也可通过市售方式获得。
如本文所用，在式A化合物中，如果存在手性碳原子，则手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或二者的混合物。
磷酸苯丙哌林是非麻醉性镇咳药苯丙哌林的磷酸盐，具有较强镇咳作用，奏效迅速。除抑制咳嗽中枢外，尚可阻断肺-胸膜的牵张感受器产生的肺-迷走神经反射，并具有罂粟碱样平滑肌解痉作用，故其镇咳作用兼具中枢性和末梢性双重机制。临床用于治疗急性支气管炎及各种原因如感染、吸烟、刺激物、过敏等引起的咳嗽，上呼吸道炎症(咽炎、鼻炎)吸烟过敏等引起的咳嗽，对刺激性干咳效佳。盐酸氯哌斯丁为苯海拉明的类似物，化学名是1-[2-[(4-氯-a苯基苄基)氧]乙基]哌啶盐酸盐。主要抑制咳嗽中枢而镇咳，也有微弱的抗组胺作用，无依赖性及耐受性。服用后20-30分钟起效，作用维持3-4小时。
该化合物为竞争性M胆碱受体拮抗剂，对膀胱的选择性明显强于对唾液腺的选择性。口服托特罗定经肝脏代谢后，产生的主要活性代谢物5-羟甲基衍生物(DD01)与母体抗毒蕈碱活性相近，也具有显著的治疗意义。用于治疗由膀胱刺激而引起的小便失禁、尿频和尿急等症状。氢溴酸达菲那新(Darifenacin hydrobromide)是由辉瑞制药公司(Pfizer)开发的选择性毒蕈碱拮抗剂，用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症(OAB)患者。
该化合物为盐酸羟嗪的去氯衍生物，有较强的抗组胺作用与抗5-羟色胺作用，兼有平喘和镇静作用。可用于急性或慢性荨麻疹、皮肤划痕症、血管性水肿等。赛克利嗪为哌嗪类抗组胺药。作用可维持12～24小时，远较苯海拉明持久，可用于妊娠、放疗及晕动病引起的恶心、呕吐。富马酸马斯汀(Clemastine Fumarate)是瑞士山道士(Sandoz)公司二十世纪六十年代开发成功的抗组胺药。其后，在美国、日本、德国等陆续投放市场。是一个典型的，有代表性的第二代H1受体拮抗剂，临床上用于治疗由组胺引起的各种过敏性疾病，是目前世界上公认的最好的抗组胺药之一。盐酸洛哌丁胺为止泻药，用于各种病因引起的急慢性腹泻的症状。还可用于回肠造瘘术病人可减少排便体积及次数，增加大便稠硬度。
瞬时受体电位通道蛋白(TRPA1)
瞬时受体电位通道蛋白(Transient receptor potential,TRPA1)是一类存在于细胞膜上的重要阳离子通道构成的蛋白超家族。研究发现，TRPA1通道与疼痛、神经病变等疾病相关。此外，已经被证实，TRPA1还是治疗炎症、呼吸障碍、与氧化应激有关的瘙痒、尿路感染和炎症性肠病的靶标。
用途
本发明还提供了一种抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的方法，以及治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病的方法。
本发明的上述式A化合物可用于抑制TRPA1，进而预防或治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病。
在本发明中，与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病的例子包括(但并不限于)：疼痛、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病。较佳地，所述的呼吸障碍选自下组：哮喘、咳嗽、慢性堵塞性肺病。
在一实施例中，本发明提供了一种体外非治疗性的抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1活性的方法，包括：例如在体外培养体系中，将瞬时受体电位通道蛋白或表达所述蛋白的细胞与式A化合物(或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐)进行接触，从而抑制瞬时受体电位通道蛋白的活性。
本发明还提供了一种抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的方法，该方法可以是治疗性的或非治疗性的。通常，该方法包括步骤：给需要的对象施用本发明的式A化合物。
优选地，所述对象包括人和非人哺乳动物(啮齿动物、兔、猴、家畜、狗、猫等)。
组合物和施用方法
本发明提供了一种用于抑制瞬时受体电位通道蛋白(TRPA1)活性的组合物。所述的组合物包括(但并不限于)：药物组合物、食品组合物、膳食补充剂、饮料组合物等。
在本发明中，所述的药物组合物可直接用于疾病治疗，例如，用于呼吸障碍的治疗。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有安全有效量的本发明化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、粉剂、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。
以药物组合物为例，本发明的组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。本发明的药物组合也可以被制成粉剂用于雾化吸入。
此外，本发明的瞬时受体电位通道蛋白(TRPA1)抑制剂还可与其他治疗剂一起使用。
对于本发明的药物组合物，可通过常规的方式施用于所需的对象(如人和非人哺乳动物)。代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、注射、雾化吸入等。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的式A化合物对TRPA1具有显著的抑制效果。
(b)本发明的典型式A化合物具有优良的安全性，毒副作用很小或几乎无毒副作用。
(c)本发明的式A化合物对于与TRPA1靶点相关的多种疾病的治疗具有良好的开发应用前景。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
材料
化合物1-8为市售的以下化合物：
通用方法
通过IonWorks Barracuda(IWB)自动化膜片钳检测的测试方法：稳定表达mTRPA1的HEK293细胞，用含有15g/mL Blasticidin S HCl、200g/mL Hygromycin B和10％FBS血清的DMEM培养基，置于T175的培养瓶中，放入37℃，5％CO2的培养箱中培养，待细胞密度生长到～80％时，移走培养液，用无钙镁的磷酸缓冲液(PBS)冲洗一遍，加入3mL的Trypsin消化2分钟，加入7mL培养液终止消化。将细胞收集到15mL的离心管中以800转/每分钟离心3分钟，去除上清液后将细胞加入适当体积的细胞外液重悬，使细胞密度控制在2-3×106/mL并用于IWB实验。细胞外液配方(in mM)：140NaCl,5KCl,1MgCl2,10HEPES,0.5EGTA,10Glucose(pH 7.4)；细胞内液配方(in mM)：140CsCl,10HEPES,5EGTA,0.1CaCl2,1MgCl2(pH 7.2)。两性霉素B与实验当天用DMSO新鲜配制成28mg/mL，再用细胞内液配制成0.1mg/mL的终浓度。
IWB实验使用population patch clamp(PPC)板，全部检测过程由仪器自动完成，即在PPC板的384孔中加入细胞外液，并在PPC板下即plenum内加入细胞内液后，加入6L的细胞液进行封接测试，最后将plenum中的细胞内液换成含两性霉素B的细胞内液，使封接的细胞穿孔后形成全细胞记录模式。记录TPRA1电流的采样频率为10kHz，细胞钳制在0mV，电压刺激命令(channel protocol)为一个300ms从-100mV到+100mV的斜坡(ramp)电压，每10s给予此电压刺激，mTRPA电流由300M AITC诱发。
数据记录和电流幅度测量导出由IWB软件完成(version 2.5.3，MolecularDevices Corporation，Union City，CA)。封接阻抗低于20MΩ的孔将不记录数据统计。原始电流数据由软件进行漏减矫正，TRPA1电流幅度在+100mV时测得。实验的每块PPC板都将有一个HC030031的剂量效应数据作为阳性对照，如HC030031的IC50值超过以往每块板上得到的IC50平均值的3倍时，将进行复测。化合物剂量效应曲线和IC50由GraphPad Prism 5.02(GraphPad Software,San Diego,CA)进行拟合计算。
实施例1
用以上所述方法，对化合物1-8进行了IC50抑制活性测试。
结果如下表1所示：本发明所述化合物1-8均为瞬时受体电位通道蛋白(TRPA1)活性抑制剂，所述化合物1-8对TRPA1的活性有显著的抑制作用。
表1.化合物(1-8)对TRPA1的抑制活性数据(IC50,μM)
实施例2
药盒
制备以下一种药盒，所述的药盒包括：
(1)第一容器，以及位于所述容器内的第一药物制剂(片剂)，该制剂含有以下活性成分；
(2)第二容器，以及位于所述容器内的第一药物制剂(如片剂)，该制剂含有以下活性成分；
以及(3)使用说明书。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1；(b)治疗治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病；
式中，
X1和X2各自独立地表示无、或1、2、或3个选自下组的取代基：卤素、-OH、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
R3和R5各自独立地表示H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的环烷基C3-C8、或取代或未取代的C1-C8烷氧基，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、未取代或卤代苯基、含1-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环为未取代的或含有1-3个选自下组的取代基：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
R1和R2各自独立的选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、-C(O)-NRa(Rb)、-C1-C4亚烷基-NRa(Rb)、-Lp-Z1-Lp-Z2；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、未取代或卤代苯基、含1-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环为未取代的或含有1-3个选自下组的取代基：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
其中Z1为含至少1个N以及0-2个选自O或S的杂原子的取代或未取代的5-7元杂环，所述取代的杂环含有1-3个选自下组的取代基：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
Z2选自下组：取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳环、或者取代或未取代的C6-C10杂环；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
各L为二价连接基团，各p为0-5的整数；
Ra和Rb各自独立地选自：H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、或C3-C6环烷基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式A化合物具有结构式A1：
式中，
R1选自下组：H、甲基、
R2选自下组：H、
R3选自：H和
R4选自：H和Cl；
R5选自：H和羟基；
R6选自：H和Cl；
R7选自：H和甲基。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式A化合物选自下组：
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式A化合物选自下组：
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物或者药学上可接受的盐用于治疗与TRPA1靶点相关的疾病。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病选自下组：疼痛、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物所述药物组合物中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式A化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有(a)活性成分，所述活性成分包括选自下组的至少两种化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐：
以及(b)药学上可接受的载体。
9.一种药盒，其特征在于，所述的药盒包括：
(1)第一容器，以及位于所述容器内的第一药物组合物，所述的第一药物组合物含有第一化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；
(2)第n容器，以及位于所述容器内的第n药物组合物，所述的第n药物组合物含有第n化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体；其中，n为2-8中任一正整数；
其中，第一化合物和第n化合物均为选自下组的化合物：
以及(3)任选的使用说明书。
10.一种体外非治疗性的抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1活性的方法，其特征在于，将瞬时受体电位通道蛋白与式A化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制瞬时受体电位通道蛋白的活性，其中所述的式A化合物如权利要求1中所述。
CN201610595156.8A 2016-07-26 2016-07-26 二苯甲烷类药物的用途 Active CN106309443B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610595156.8A CN106309443B (zh) 2016-07-26 2016-07-26 二苯甲烷类药物的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610595156.8A CN106309443B (zh) 2016-07-26 2016-07-26 二苯甲烷类药物的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106309443A true CN106309443A (zh) 2017-01-11
CN106309443B CN106309443B (zh) 2021-01-22

Family

ID=57739200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610595156.8A Active CN106309443B (zh) 2016-07-26 2016-07-26 二苯甲烷类药物的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106309443B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1649856A (zh) * 2002-03-27 2005-08-03 太阳医药工业有限公司 4－(二芳基甲基)－1－哌嗪基衍生物
WO2007025613A2 (en) * 2005-07-15 2007-03-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of diabetes-associated pain
CN1988896A (zh) * 2004-07-24 2007-06-27 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 采用σ受体上活性化合物治疗机械性痛觉超敏
JP2009179604A (ja) * 2008-01-31 2009-08-13 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 口腔内速崩壊性錠剤
CN101959861A (zh) * 2008-01-04 2011-01-26 雅培制药有限公司 Trpa1拮抗剂

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1649856A (zh) * 2002-03-27 2005-08-03 太阳医药工业有限公司 4－(二芳基甲基)－1－哌嗪基衍生物
CN1988896A (zh) * 2004-07-24 2007-06-27 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 采用σ受体上活性化合物治疗机械性痛觉超敏
WO2007025613A2 (en) * 2005-07-15 2007-03-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of diabetes-associated pain
CN101959861A (zh) * 2008-01-04 2011-01-26 雅培制药有限公司 Trpa1拮抗剂
JP2009179604A (ja) * 2008-01-31 2009-08-13 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 口腔内速崩壊性錠剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
冯昌盛 等: "疼痛离子通道TRPA1研究进展", 《华西医学》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106309443B (zh) 2021-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7419486B2 (ja) τリン酸化を阻害する方法
US20100048713A1 (en) Compounds acting on the serotonin transporter
CN107873030A (zh) 5‑ht2c受体激动剂和组合物及使用方法
CN107625762A (zh) 萘环类药物的新用途
JP6977024B2 (ja) ５−ｈｔ２ｃ受容体アゴニストおよび組成物ならびに使用方法
JP6789578B2 (ja) ５−ｈｔ２ｃ受容体アゴニストおよび組成物、ならびに使用方法
CN107840845A (zh) 胺类化合物的新用途
US20130045988A1 (en) Combination therapy
CA2957804C (en) Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of urinary incontinence
RU2746871C2 (ru) Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств
KR20080103965A (ko) 신경 니코틴 수용체 리간드 및 이의 용도
CN106243096B (zh) 三环类药物的新用途
KR100417506B1 (ko) 항우울 치료를 위한 5ｈｔ1 길항제
JP2008523100A (ja) ５ｈｔ２ｃ受容体に関連した疾患の治療に有用な５ｈｔ２ｃ受容体のモジュレータとしてのｎ−ビアリール及びｎ−アリールヘテロアリール２−置換ピペラジン誘導体
CN104812754A (zh) 四氢原小檗碱化合物及其在治疗神经、精神和退行性神经疾病中的应用
CN105209445B (zh) 治疗运动障碍和相关病症的方法
CN106309443A (zh) 二苯甲烷类药物的新用途
KR20090069340A (ko) 이명 및 청력 손실의 치료를 위한 ｎｋ-1 수용체 길항제 및 ｓｓｒｉ를 포함하는 조성물
CN106214678A (zh) 苯酮类药物的新用途
CN111084776A (zh) 匹立尼酸及其衍生物用于治疗和/或预防神经退行性疾病的用途
CN106220562B (zh) 两种喹啉环类药物的新用途
CN106214670A (zh) 酰胺类药物的新用途
US20090170899A1 (en) Stimulators of 5-HT4 receptors and uses thereof
Nanda et al. Effect of dopamine injection into caudate nucleus on immune responsiveness in rats: a pilot study
JP2012102069A (ja) 早漏治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant