CN106279177A - 氨基四氢吡喃衍生物作为二肽基肽酶-iv抑制剂 - Google Patents

氨基四氢吡喃衍生物作为二肽基肽酶-iv抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN106279177A
CN106279177A CN201510325214.0A CN201510325214A CN106279177A CN 106279177 A CN106279177 A CN 106279177A CN 201510325214 A CN201510325214 A CN 201510325214A CN 106279177 A CN106279177 A CN 106279177A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
amino
heterocyclylalkyl
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510325214.0A
Other languages
English (en)
Inventor
乔德华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Rui Chong Zhiyuan Biological Technology Co Ltd
Original Assignee
Beijing Rui Chong Zhiyuan Biological Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Rui Chong Zhiyuan Biological Technology Co Ltd filed Critical Beijing Rui Chong Zhiyuan Biological Technology Co Ltd
Priority to CN201510325214.0A priority Critical patent/CN106279177A/zh
Publication of CN106279177A publication Critical patent/CN106279177A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一类结构如(I)所示的DPPIV抑制剂，试验表明该抑制剂能有效抑制二肽酶IV(DPPIV)活性，可用于预防、延缓其进展或治疗由DPPIV介导的疾病，特别是2型和1型糖尿病、肥胖、关节炎、骨质疏松和部分肿瘤。本发明还提供了该抑制剂的制备方法。

Description

氨基四氢吡喃衍生物作为二肽基肽酶-IV抑制剂
技术领域
本发明涉及可以用于抑制二肽基肽酶的化合物，及其制备方法以及该类化合物单独或和其他药物联合使用在治疗与二肽基肽酶活性相关的疾病中的应用。
背景技术
糖尿病是严重威胁人类健康的重大疾病，据世界卫生组织统计，到2030年全球糖尿病患者将有3.66亿。其中90％以上的患者为2型糖尿病。而我国的糖尿病患者已逾9000万人，位居全球第二位，且发病率仍在逐年攀升。目前临床常用的口服降血糖药主要包括胰岛素分泌促进剂(磺酰脲类和格列酮类)，胰岛素敏化剂(双胍类和噻唑烷类)和碳水化合物调节剂(α-糖苷酶抑制剂)。虽然这些药物最初都表现出良好的疗效，但随着用药时间的延续药效逐渐下降，且伴有严重的低血糖，体重增加和胃肠道副作用等。近年来，随着对糖尿病病因的不断深入研究，人们发现了众多防治糖尿病的靶点，在这些靶点中，二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)是一个引人关注的靶点，已成为研究的热点。DPP-IV是一种特殊的跨膜丝氨酸蛋白酶，是脯氨酰寡肽酶家族的一员，能特异性降解N端倒数第2位是脯氨酸或丙氨基酸的活性多肽使其失活，如调控血糖平衡的胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)，GLP-1具有多种生理功能：促进胰岛素分秘，抑制胰高血糖素的产生，延迟胃排空和降低食欲等。但不幸的是，GLP-1易被DPP-IV降解失活，表现为极短的半衰期，限制了它在临床上的应用。因此，抑制DPP-IV能间接延长GLP-1的半衰期，从而增加GLP-1在血液循环中的浓度，促进胰岛的分秘，达到调控血糖平衡和提高葡萄糖耐受性的目的。
DPP-IV是一种糖蛋白，存在于大多数组织的细胞膜表面。包括GLP-1在内，DPP-IV能降解二肽序列的蛋白质，降低或消除他们的生物活性或生物选择性。DPP-IV酶作用底物包括生长激素释放激素、GIP(糖依赖性胰岛素释放肽，glucose-dependent insulinotropic peptide)、P物质、缓激肽、胃泌素释放肽、某些趋化因子等。由于DPP-IV作用于多种蛋白质，因此DPP-IV抑制剂的生物安全性变得十分重要。然而，虽然DPP-IV可作用于上述蛋白质，但在体内只有少数蛋白质表现出生理活性。至今，只有GLP-1和GIP在体内被确证为DPP-IV的酶作用底物，人们通过对DPP-IV摘除小鼠及DPP-IV低下Fischer大鼠分别注射GLP-1及GIP，发现GLP-1、GIP及胰岛素水平都有明显升高。DPP-IV低下Fischer大鼠表现出葡萄糖耐受性增强、胰岛素分泌增多。虽然DPP-IV能调节GLP-1的活性，但其在代谢控制上具有更强的作用。与正常大鼠相比，DPP-IV低下Fischer大鼠能抑制饮食造成的肥胖症的发生。因此，长期抑制DPP-IV可能具有减肥的作用，但其还需临床试验证明。
通过抑制DPP-IV酶的浓度可以间接地保护内源性GLP-1，加强GLP-1对抑肽酶β细胞凋亡的保护作用。研究证明，长期服用DPP-IV抑制剂能修复糖尿病小鼠的胰岛功能，能提高链佐菌素导致的糖尿病大鼠β细胞的存活率以及胰岛细胞的新生。据报道，二型糖尿病患者由于β细胞调亡将会导致β细胞功能的缺陷，DPP-IV抑制剂能提高二型糖尿病患者的β细胞数量，达到治疗的效果。另外，DPP-IV抑制剂还适用于对葡萄糖耐受的糖尿病前期患者的治疗。虽然临床诊断无法测定β细胞不足的活性，但是，通过DPP-IV抑制剂联合二甲双胍治疗能明显的减缓二型糖尿病病情的加重。
与传统的口服抗糖尿病药物相比，DPP-1V抑制剂有以下几点优势：
(1)，以血糖依赖方式促胰岛素分泌，避免了低血糖出现的风险；
(2)，长期使用体重不会增加；
(3)，刺激β细胞的增殖和分化，抑制细胞的调亡，从根本上改善糖尿病病情的发展因此，DPP-IV抑制剂在2型糖尿病治疗中发挥着越来越重要的作用。
到目前为止，已经有数个小分子DPP-IV抑制剂进入市场，他们分别是西他列汀(sitagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)，维格列汀(vildagliptin)，阿格列汀(alogliptin)，利拉列汀(linagliptin)以及特力列汀(Teneligliptin)。此外，还有多个DPP-IV抑制剂进入不同的临床研究阶段在这些抑制剂中，按其母核结构可分为拟肽类DPP-IV抑制剂和非肽类DPP-IV抑制剂。其中sitagliptin，saxagliptin，vildagliptin和teneligliptin属于拟肽类DPP-IV抑制剂，alogliptin以及linagliptin属于非肽类DPP-IV抑制剂。
DPP-IV抑制剂因能抑制DPP-IV的活性，在糖尿病的治疗中受到广泛的关注。同时，开发各种高效低毒、高选择性的DPP-IV抑制剂也成为研究的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一类3-氨基四氢吡喃类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体作为新型DPP-4抑制剂。
本发明的另一个目的是提供本发明的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供本发明化合物在制备与DPP-4酶活性相关的疾病的药物中的应用。
本发明进一步的目的在于提供一种用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，或者其组合物治疗与DPP-4酶活性相关的疾病的方法。
本发明提供一种结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
Ar为取代或未取代的芳基、杂芳基；
X选自：
R1和R2分别独立的选自氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基，其中
C3-8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基可被1至5个选自卤素、氰基、C1-4烷基、三氟甲基、羟基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、氧代、氨基、一-C1-4-烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基的取代基取代；
C1-10烷基可被1至5个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基、氨基、一-C1-4-烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基-羰基、C3-7-环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基的取代基取代；
R3和R3’分别独立地选自氢、可被卤素和/或羟基取代的C1-10烷基；
R4和R4’分别独立地选自氰基、硝基、氨基、-NR6R7；
R5选自氢、-SO2-烷基、-SO2-(CH2)m-环烷基、-SO2-(CH2)m-杂环烷基、-SO2-(CH2)m-芳基、-SO2-(CH2)m-杂芳基、-CO-烷基、-CO-(CH2)m-环烷基、-CO-(CH2)m-杂环烷基、-CO-(CH2)m-芳基、-CO-(CH2)m-杂芳基、-CO-NH-烷基、-CO-NH-(CH2)m-环烷基、-CO-NH-(CH2)m-杂环烷基、-CO-NH-(CH2)m-芳基、-CO-NH-(CH2)m-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-(CH2)m-环烷基、-C(O)O-(CH2)m-杂环烷基、-C(O)O-(CH2)m-芳基、-C(O)O-(CH2)m-杂芳基；其中，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基可被任意取代；每个-(CH2)m-部分可被选自卤素、羟基、C1-4烷基的取代基取代；
R6选自氢、C1-10烷基，其中C1-10烷基可被1至5个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、一-C1-4烷基-氨基、二-C1-4烷基-氨基、羟基羰基、C1-4-烷氧基羰基、C3-7-环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基取代；
R7选自任意取代的C1-10烷基、C3-8环烷基、3-14元杂环烷基、芳基、杂芳基、CO-C1-6烷基、CO-(CH2)n-C3-8环烷基、CO-(CH2)n-杂环烷基、CO-(CH2)n-芳基、CO-(CH2)n-杂芳基、SO2-C1-6烷基、SO2-(CH2)n-C3-8环烷基、SO2-(CH2)n-杂环烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂芳基、C(O)O-C1-6烷基、C(O)O-C3-8环烷基、C(O)O-杂环烷基、C(O)O-芳基、C(O)O-杂芳基、CONH-C1-6烷基、CONH-C3-8环烷基、CONH-杂环烷基、CONH-芳基、CONH-杂芳基；其中每个-(CH2)n-部分可被选自卤素、羟基、C1-4烷基的取代基取代；
m和n分别独立地选自0、1、2、3或4。
本发明所述的化合物，其中Ar为其中
每个R8分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、巯基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基，或者
每个R8分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基烷基、OR9、NR9R10、COOR9、COR9、S(O)qR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9SO2R10、SO2R9R10、P(O)(OR9)(OR10)；
每个R9和R10独立地选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基；或者
当R9和R10附着于同一氮原子时，与它们所附着的氮一起构成一个杂环，含有3-8个环成员，其中至多4个成员可以选自O、S、S(O)、S(O)2、N，条件是杂环中至少有一个碳原子，该杂环时未经取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基选自卤素、羟基、烷基羟基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基烷基、三氟甲基、氨基、氰基、单或二烷基氨基；
p为0、1、2、3、4或5；
q为0、1或2。
本发明所述的化合物，其中Ar选自
本发明所述的化合物，其中R1和R2分别独立地选自氢、C1-6烷基，其中烷基可被选自卤素、C1-4烷基的取代基取代。
本发明所述的化合物，其中X选自：
本发明所述的化合物，其中R3和R3′为H。
本发明所述的化合物，其中R4选自卤素、氰基、硝基、-NR6R7；
R6选自氢、C1-6烷基，其中烷基可被选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基的取代基取代；
R7选自C1-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、CO-C1-6烷基、CO-(CH2)n-C3-8环烷基、CO-(CH2)n-杂环烷基、CO-(CH2)n-苯基、CO-(CH2)n-杂芳基、SO2-C1-6烷基、SO2-(CH2)n-C3-8环烷基、SO2-(CH2)n-杂环烷基、SO2-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-杂芳基、C(O)O-C1-6烷基、C(O)O-C3-8环烷基、C(O)O-杂环烷基、C(O)O-苯基、C(O)O-杂芳基、CONH-C1-6烷基、CONH-C3-8环烷基、CONH-杂环烷基、CONH-苯基、CONH-杂芳基；其中每个-(CH2)n-部分可被选自卤素、羟基、C1-4烷基的取代基取代；其中
每个-(CH2)n-部分可被选自氟、羟基、甲基的取代基取代；
烷基、环烷基、杂环烷基可被1个或多个选自羟基、卤素、氧代、C1-4烷基、一-C1-4-烷基氨基、二-C1-4烷基氨基的取代基取代；
苯基和杂芳基可被选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、巯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR11R12、-CO-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-NH-CO-C1-4烷基、-CO-NR11R12；并且其中R11和R12分别独立地选自C1-4烷基；
n为0、1或2。
本发明所述的化合物，其中R5选自氢、-SO2-烷基、-SO2-(CH2)m-环烷基、-SO2-(CH2)m-杂环烷基、-SO2-(CH2)m-芳基、-SO2-(CH2)m-杂芳基、-CO-烷基、-CO-(CH2)m-环烷基、-CO-(CH2)m-杂环烷基、-CO-(CH2)m-芳基、-CO-(CH2)m-杂芳基；其中
烷基可被选自羟基、卤素、C1-4烷基、氰基、氨基、一-C1-4烷基-氨基、二-C1-4烷基-氨基、苯基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-苯基的取代基取代；并且其中苯基可被选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰基、三氟甲基的取代基取代；
环烷基、杂环烷基可被选自羟基、卤素、氧代、C1-4烷基、氰基、氨基、一-C1-4-烷基氨基、二-C1-4烷基氨基的取代基取代；
芳基和杂芳基可被选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、巯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR13R14、-CO-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-NH-CO-C1-4烷基、-CO-NR13R14的取代基取代；并且其中R13和R14分别独立地选自C1-4烷基；
m为0或1。
本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是式(Ia)化合物：
其中R4和R5如前文所定义。
本发明所述的化合物，包括：
在患有二肽基肽酶-4(DPP-4)介导的病症的哺乳动物中治疗和/或预防DPP-4介导的病症的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的本发明中任一项的化合物或其药物组合物，并任选组合施用另一种治疗剂。其中所述病症是胰岛素抵抗、高血糖、2型糖尿病。
本发明包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)所描述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘，即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
式(I)化合物能够进一步生成药学上可接受的制剂，包含式(I)化合物的盐、溶剂化物，盐包括但不限于酸加成盐和/或碱盐。
本发明还提供药物制剂，包含治疗有效量的式(I)化合物或其治疗学上可接受的盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所有这些形式都属于本发明。
本文所用下列定义是适用的。
“烷基”包括包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基等等。
“环烷基烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代的烷基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“杂环基”烷基是如上文定义的烷基，但其中，烷基的氢或碳键被连接上文定义的杂环基的键所替换。经取代的杂环基烷基可在烷基、杂环基的部分被取代，或在烷基和杂环基部分均被取代。代表性的杂环基烷基包括但不限于吗啉-4-基-乙基、呋喃-2-基-甲基、咪唑-4-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、四氢呋喃-2-基-乙基和吲哚-2-基-丙基。代表性的经取代的杂环基烷基可被例如上文列出的取代基取代一次或数次。
“杂芳基”是含有5个或更多个环成员原子的芳香族环化合物，其中一个或多个环成员是杂原子，例如但不限于N、O和S。杂芳基包括但不限于下述基团，例如，吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、硫代苯基、苯并硫代苯基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻重氮基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。杂芳基包括其中所有环都是芳香族的稠合环化合物，例如吲哚基，其还包括其中仅一个环是芳香族的稠合环化合物，例如2，3-二氢吲哚基。虽然词组“杂芳基”包括稠合的环化合物，但该词组不包括具有与环成员之一键合的其它基团(例如烷基)的杂芳基。相反，具有此类取代的杂芳基被称为“经取代的杂芳基”。代表性的经取代的杂芳基可被例如上文列出的多种取代基取代一次或数次。
术语“卤”或“卤代”在本文中使用时指溴、氯、氟或碘。在一些实施方式中，卤是氟。在其它一些实施方式中，卤是氯或溴。
术语“腈”或“氰基”在本文中使用时指-CN基团。
术语“三氟甲基”在本文中使用时指-CF3。
术语“羟基”在本文中使用时可以指-OH或其离子化形式-O-。
“烷氧基”是羟基(-OH)中连接氢原子的键被连接上文定义的经取代的或未经取代的烷基的碳原子的键替换的取代基。线性烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等等。带支链的烷氧基的例子包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等等。环烷氧基的例子包括但不限于环丙基氧、环丁基氧、环戊基氧、环己基氧等等。代表性的经取代的烷氧基可被例如上文列出的取代基取代一次或数次。“低级烷氧基”是指碳原子数为1至6的直链状或支链状的烷氧基。
“烷氧基烷基”如上文定义的烷基，但其中烷基由上文定义的烷氧基取代。
术语“三氟甲氧基”在本文中使用时指-OCF3。
术语“胺”(或“氨基”)在本文中使用时指-NR′R″基团，其中R′和R″独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。在一些实施方式中，胺是烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基或烷基芳基氨基。在其它一些实施方式中，胺是NH2、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、苯基氨基或苄基氨基。
“氧代基”是指通过与氧原子相连构成的取代基团，其中与氧原子相连接的基团为经取代或者未经取代的烷基，芳基，杂芳基，环烷基，烷基酰基，芳基酰基，杂芳基酰基。以上的基团与氧原子连接即可以构成烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，环烷基氧基，烷基酰氧基，芳基酰氧基，杂芳基酰氧基，环烷基酰氧基。
术语“硝基”在本文中使用时指-NO2。
术语“羧酸”在本文中使用时指-COOH基团。
术语“硫醇”指-SH基团，而硫化物包括-SR″′基团，亚砜包括-S(O)R″′基团，砜包括-SO2R″′基团，以及磺酰氧基包括-OSO2R″′，磺酸氧基包括-OSO2OR″′。R″′独立地是如本文定义的经取代的或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。在一些实施方式中，硫化物是烷基硫醇基团，-S-烷基。
术语“二氟甲基”在本文中使用时指-CHF2。
术语“二氟甲氧基”在本文中使用时指-OCHF2。
“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的不饱和烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基等等。
“芳烷基”是如上文定义的烷基，其中，烷基的氢或碳键被连接上文定义的芳基的键所替换。在一些实施方式中，芳烷基含有7至16个碳原子，优选7至14个碳原子，更优选7至10个碳原子。经取代的芳烷基可在烷基、芳基的部分被取代，或在烷基和芳基部分均被取代。代表性的芳烷基包括但不限于苄基和苯乙基和稠合的(环烷基芳基)烷基(例如4-茚满基乙基)。代表性的经取代的芳烷基可被例如上文列出的取代基取代一次或数次。
术语“含氮杂环基”指含有氮原子的环系，该环系可以“骈合”芳香和非芳香环系，或者通过“螺碳原子”链接其他环系，例如以下结构：
等等。
“杂环基烷基”是如上文定义的烷基，但其中，烷基的氢或碳键被连接上文定义的杂环基的键所替换。经取代的杂环基烷基可在烷基、杂环基的部分被取代，或在烷基和杂环基部分均被取代。代表性的杂环基烷基包括但不限于吗啉-4-基-乙基、呋喃-2-基-甲基、咪唑-4-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、四氢呋喃-2-基-乙基和吲哚-2-基-丙基。代表性的经取代的杂环基烷基可被例如上文列出的取代基取代一次或数次。
本发明化合物还可以以药学可接受的盐的形式给药。术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或酸制备的盐，所述碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。包含在术语“药学可接受的盐”内的碱性化合物是指通常通过使游离碱与合适的有机或者无机酸反应进行制备的本发明化合物的无毒盐。
具体实施方式
制备本发明化合物的方法：
具体实施方式
流程1：
式(I)化合物可以按照流程1制备，式(II)的化合物可以用适的试剂如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、癸硼烷、氰基硼氢化钠等，在合适的溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲胺、二甲亚砜、乙醇、甲醇、甲苯、吡啶、二氯甲烷等中，在式(III)的化合物存在下，发生还原胺化，得到式(IV)化合物。然后在合适的条件下脱去保护基PG，引入R1和/或R2(当R1和R2不同时为氢时)，得到式(I)化合物。
流程2：
式(I)化合物也可以按照流程2来制备，首先式(II)化合物在适当的条件下脱去保护基PG，引入R1和R2(当R1和R2不同时为氢时)，得到式(V)化合物，然后在式(II)化合物存在下，按类似流程1中所描述的还原胺化的方法，制备式(I)化合物。
流程3：
典型的式(III)化合物IIIa可以参照流程3的方法制备，3-氰基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在盐酸肼存在下，在合适的溶剂中，如乙醇，加热，得到3-氨基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸叔丁酯。然后引入在吡唑上引入R5，得到式(VI)化合物，在吡唑的氨基上引入R6和/或R7(当R6和R7不同时为氢时)，得到式(VII)化合物，在合适的酸如三氟乙酸、盐酸、三氟化硼，在合适的溶剂中如二氯甲烷、乙醚中，脱去Boc保护基，得到式(IIIa)化合物。
实施例1：制备化合物1
步骤1：制备中间体1b
将1a(9.0g,43mmol)和盐酸肼(4.5g，43mmol)溶于无水乙醇(250ml)中，于60℃搅拌3h，减压蒸出溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)直到固体完全溶解，用乙酸乙酯萃取，获得的有机相在减压下蒸发除去，得到白色固体1b(6.3g，产率66％)无需进一步纯化可以用于下一步反应。
步骤2：制备中间体1c
将1b(500mg，2.23mmol)溶于10ml四氢呋喃中，加入683微升三乙胺，然后加入200微升甲基磺酰氯，于室温反应2h后，减压除去溶剂后，柱层析(P:E＝1：1)得到白色固体1c(487mg,72％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.84(s,2H),4.51–4.36(m,2H),4.26–4.11(m,2H),3.25(d,J＝3.2Hz,3H),1.45(s,9H).
步骤3：制备中间体1d
将1c(224mg，0.74mmol)溶于10ml四氢呋喃中，加入986微升DIPEA，然后加入62μL乙酰氯，室温反应1h后，减压除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到白色泡状固体1d 230mg,产率94.5％。
步骤4：制备中间体1e
将1d溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，室温反应2h后TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入适量氨水中和后，减压除去溶剂后，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1),得到透明油状液体1e 115mg，产率72％。
步骤5：制备中间体1g
将1e(115mg，0.470mmol)和1f(169mg，0.516mmol)(制备方法参考TW201429960A)溶于4mlDMA，置于冰浴条件下，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(150mg，0.705mmol)室温反应2h后，加入水用乙酸乙酯萃取，浓缩有机层后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到白色固体1g115mg，产率44％。
步骤6：制备化合物1
将1g溶于二氯甲烷5ml中，加入1ml三氟乙酸，室温反应2h，减压除去溶剂，硅胶柱层析得到白色固体78mg，产率83％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.27–7.20(m,1H),7.19–7.06(m,2H),4.29(d,J＝9.5Hz,1H),4.26-4.21(m,1H),4.12-4.11(m,2H),4.06-4.05(m,2H),3.44–3.35(m,4H),3.11-3.04(m,1H),2.95-2.89(dd,J＝10.4,2.9Hz,1H),2.53–2.37(m,1H),2.13(s,3H),1.50(q,J＝11.7Hz,1H).ESI-MS m/z:478.0(M+Na)+。
实施例2：制备化合物2
步骤1：制备中间体2a
将1c(200mg，0.66mmol)溶于5ml二氯甲烷中，然后加入1ml三氟乙酸，室温反应2h后，减压除去溶剂，用适量氨水中和后，减压除去水，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到125mg油状液体2a，产率63.3％。
步骤2：制备中间体2b
将2a(125mg，0.42mmol)和1f(137mg，0.42mmol)溶于DMA中，置于冰浴条件下，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(131mg，0.62mmol)，反应2h后，加入水用乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂后柱层析，得到143mg白色固体，产率56％。
步骤3：制备化合物2
将2b溶于5ml二氯甲烷中，然后加入1ml三氟乙酸，室温反应2h后，减压除去溶剂后，加入适量氨水中和后，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到89mg白色固体，产率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12-7.11(m,1H),7.06–6.91(m,2H),4.25-4.18(m,2H),4.07(br s,4H),3.35-3.31(m,1H),3.28-3.26(m,3H),3.06-3.00(m,1H),2.85–2.73(m,1H),2.41-2.38(m,1H),1.46-1.38(m,1H)。ESI-MS m/z:507.9(M-H)-。
实施例3：
本发明化合物参照实施例1的合成方法，得到化合物3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00–7.94(m,2H),7.67–7.60(m,1H),7.56-7.52(m,2H),7.27–7.06(m,3H),4.67(br s,3H),4.35–4.22(m,2H),4.16(s,3H),3.48–3.37(m,4H),3.17–3.04(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.54–2.41(m,1H),1.52(q,J＝11.7Hz,1H)。ESI-MS m/z:517.5(M+H)+。
实施例4：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物4。ESI-MS m/z:428.3(M+H)+。
实施例5：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物5。ESI-MS m/z:454.5(M+H)+。
实施例6：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物6。ESI-MS m/z:511.1(M+H)+。
实施例7：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物7。ESI-MS m/z:512.6(M+Na)+。
实施例8：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物8。ESI-MS m/z:496.2(M+H)+。
实施例9：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物9。ESI-MS m/z:507.2(M+H)+。
实施例10：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物10。ESI-MS m/z:510.4(M+H)+。
实施例11：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物11。ESI-MS m/z:526.5(M+H)+。
实施例12：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物12。ESI-MS m/z:492.5(M+H)+。
实施例13：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物13。ESI-MS m/z:527.3(M+H)+。
实施例14：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物14。ESI-MS m/z:511.4(M+H)+。
实施例15：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物15。ESI-MS m/z:562.2(M+Na)+。
实施例16：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物16。ESI-MS m/z:540.5(M+Na)+。
实施例17：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物17。ESI-MS m/z:536.1(M+H)+。
实施例18：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物18。ESI-MS m/z:524.3(M+H)+。
实施例19：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物19。ESI-MS m/z:560.1(M+H)+。
实施例20：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物20。ESI-MS m/z:482.4(M+H)+。
实施例21：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物21。ESI-MS m/z:524.2(M+H)+。
实施例22：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物22。ESI-MS m/z:449.2(M+H)+。
实施例23：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物23。ESI-MS m/z:463.2(M+H)+。
实施例24：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物24。ESI-MS m/z:491.5(M+H)+。
实施例25：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物25。ESI-MS m/z:475.2(M+H)+。
实施例26：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物26。ESI-MS m/z:420.1(M+H)+。
实施例27：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物27。ESI-MS m/z:504.3(M+Na)+。
实施例28：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物28。ESI-MS m/z:520.2(M+H)+。
实施例29：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物29。ESI-MS m/z:488.5(M+H)+。
实施例30：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物30。ESI-MS m/z:483.3(M+H)+。
实施例31：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物31。ESI-MS m/z:581.2(M+H)+。
实施例32：
本发明化合物参照流程1和3的合成方法，得到化合物32。ESI-MS m/z:565.5(M+H)+。
生物学评价
1.化合物对DPP-IV酶的抑制活性测试
100μL反应体系中含DPP-IV(购自Sigma)、100mM HEPES缓冲液(含0.1mg/mL BSA,pH7.5)和样品，同时设立空白对照(不含酶和样品)和阴性对照(不含样品)，加入二肽基肽酶底物GLY-PRO-7-amido-4-methylcoumarin，37℃反应30min。测定荧光强度F，激发波长355nm，发射波长460nm。根据荧光强度F值计算抑制率，抑制率＝[1-(F样品-F空白)/(F阴性-F空白)]×100％。初筛时每个样品单浓度，抑制率大于50％的样品进行假阳性排除实验,确证为阳性的测定IC50值。
将某些代表性化合物对DPP-IV酶的抑制活性测试结果列于表1中。
测试结果表明部分本发明化合物对DPP-4酶具有显著的抑制作用。
另一方面，在人肝微粒体稳定性试验中(实验方案参考书籍《Drug-like Properties:Concepts,StructureDesign and Methods from ADME to Toxicity Optimization》，Edward Kerns等编著，2008年)，本发明部分本发明化合物具有较好的代谢稳定性，提示本发明化合物有望开发成为长效降糖药物。

Claims (12)

1.结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
Ar为取代或未取代的芳基、杂芳基；
X选自：
R1和R2分别独立的选自氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基，其中
C3-8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基可被1至5个选自卤素、氰基、C1-4烷基、三氟甲基、羟基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、氧代、氨基、一-C1-4-烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基的取代基取代；
C1-10烷基可被1至5个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基、氨基、一-C1-4-烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基-羰基、C3-7-环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基的取代基取代；
R3和R3′分别独立地选自氢、可被卤素和/或羟基取代的C1-10烷基；
R4和R4′分别独立地选自氰基、硝基、氨基、-NR6R7；
R5选自氢、-SO2-烷基、-SO2-(CH2)m-环烷基、-SO2-(CH2)m-杂环烷基、-SO2-(CH2)m-芳基、-SO2-(CH2)m-杂芳基、-CO-烷基、-CO-(CH2)m-环烷基、-CO-(CH2)m-杂环烷基、-CO-(CH2)m-芳基、-CO-(CH2)m-杂芳基、-CO-NH-烷基、-CO-NH-(CH2)m-环烷基、-CO-NH-(CH2)m-杂环烷基、-CO-NH-(CH2)m-芳基、-CO-NH-(CH2)m-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-(CH2)m-环烷基、-C(O)O-(CH2)m-杂环烷基、-C(O)O-(CH2)m-芳基、-C(O)O-(CH2)m-杂芳基；其中，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基可被任意取代；每个-(CH2)m-部分可被选自卤素、羟基、C1-4烷基的取代基取代；
R6选自氢、C1-10烷基，其中C1-10烷基可被1至5个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、一-C1-4烷基-氨基、二-C1-4烷基-氨基、羟基羰基、C1-4-烷氧基羰基、C3-7-环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基取代；
R7选自任意取代的C1-10烷基、C3-8环烷基、3-14元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CO-C1-6烷基、-CO-(CH2)n-C3-8环烷基、-CO-(CH2)n-杂环烷基、-CO-(CH2)n-芳基、-CO-(CH2)n-杂芳基、-SO2-C1-6烷基、-SO2-(CH2)n-C3-8环烷基、-SO2-(CH2)n-杂环烷基、-SO2-(CH2)n-芳基、-SO2-(CH2)n-杂芳基、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)O-C3-8环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-CONH-C1-6烷基、-CONH-C3-8环烷基、-CONH-杂环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基；其中每个-(CH2)n-部分可被选自卤素、羟基、-C1-4烷基的取代基取代；
m和n分别独立地选自0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Ar为其中
每个R8分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、巯基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基，或者
每个R8分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基烷基、OR9、NR9R10、COOR9、COR9、S(O)qR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9SO2R10、SO2R9R10、P(O)(OR9)(OR10)；
每个R9和R10独立地选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基；或者
当R9和R10附着于同一氮原子时，与它们所附着的氮一起构成一个杂环，含有3-8个环成员，其中至多4个成员可以选自O、S、S(O)、S(O)2、N，条件是杂环中至少有一个碳原子，该杂环时未经取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基选自卤素、羟基、烷基羟基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基烷基、三氟甲基、氨基、氰基、单或二烷基氨基；
p为0、1、2、3、4或5；
q为0、1或2。
3.如权利要求2所述的化合物，其中Ar选自
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2分别独立地选自氢、C1-6烷基，其中烷基可被选自卤素、C1-4烷基的取代基取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其中X选自：
6.如权利要求5所述的化合物，其中R3和R3′为H。
7.如权利要求5所述的化合物，其中R4选自卤素、氰基、硝基、-NR6R7；
R6选自氢、C1-6烷基，其中烷基可被选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基的取代基取代；
R7选自C1-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、CO-C1-6烷基、CO-(CH2)n-C3-8环烷基、CO-(CH2)n-杂环烷基、CO-(CH2)n-苯基、CO-(CH2)n-杂芳基、SO2-C1-6烷基、SO2-(CH2)n-C3-8环烷基、SO2-(CH2)n-杂环烷基、SO2-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-杂芳基、C(O)O-C1-6烷基、C(O)O-C3-8环烷基、C(O)O-杂环烷基、C(O)O-苯基、C(O)O-杂芳基、CONH-C1-6烷基、CONH-C3-8环烷基、CONH-杂环烷基、CONH-苯基、CONH-杂芳基；其中每个-(CH2)n-部分可被选自卤素、羟基、C1-4烷基的取代基取代；其中
每个-(CH2)n-部分可被选自氟、羟基、甲基的取代基取代；
烷基、环烷基、杂环烷基可被1个或多个选自羟基、卤素、氧代、C1-4烷基、一-C1-4-烷基氨基、二-C1-4烷基氨基的取代基取代；
苯基和杂芳基可被选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、巯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR11R12、-CO-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-NH-CO-C1-4烷基、-CO-NR11R12；并且其中R11和R12分别独立地选自C1-4烷基；
n为0、1或2。
8.如权利要求5所述的化合物，其中R5选自氢、-SO2-烷基、-SO2-(CH2)m-环烷基、-SO2-(CH2)m-杂环烷基、-SO2-(CH2)m-芳基、-SO2-(CH2)m-杂芳基、-CO-烷基、-CO-(CH2)m-环烷基、-CO-(CH2)m-杂环烷基、-CO-(CH2)m-芳基、-CO-(CH2)m-杂芳基；其中
烷基可被选自羟基、卤素、C1-4烷基、氰基、氨基、一-C1-4烷基-氨基、二-C1-4烷基-氨基、苯基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-苯基的取代基取代；并且其中苯基可被选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰基、三氟甲基的取代基取代；
环烷基、杂环烷基可被选自羟基、卤素、氧代、C1-4烷基、氰基、氨基、一-C1-4-烷基氨基、二-C1-4烷基氨基的取代基取代；
芳基和杂芳基可被选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、巯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR13R14、-CO-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-NH-CO-C1-4烷基、-CO-NR13R14的取代基取代；并且其中R13和R14分别独立地选自C1-4烷基；
m为0或1。
9.权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是式(Ia)化合物：
其中R4和R5如权利要求7和权利要求8中所定义。
10.选自下列的化合物：
11.在患有二肽基肽酶-4(DPP-4)介导的病症的哺乳动物中治疗和/或预防DPP-4介导的病症的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物或其药物组合物，并任选组合施用另一种治疗剂。
12.在权利要求11的方法，其中所述病症是胰岛素抵抗、高血糖、2型糖尿病。
CN201510325214.0A 2015-06-12 2015-06-12 氨基四氢吡喃衍生物作为二肽基肽酶-iv抑制剂 Pending CN106279177A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510325214.0A CN106279177A (zh) 2015-06-12 2015-06-12 氨基四氢吡喃衍生物作为二肽基肽酶-iv抑制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510325214.0A CN106279177A (zh) 2015-06-12 2015-06-12 氨基四氢吡喃衍生物作为二肽基肽酶-iv抑制剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106279177A true CN106279177A (zh) 2017-01-04

Family

ID=57650712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510325214.0A Pending CN106279177A (zh) 2015-06-12 2015-06-12 氨基四氢吡喃衍生物作为二肽基肽酶-iv抑制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106279177A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101607081B1 (ko) 디피피-4 저해약과 다른 당뇨병 치료약과의 병용 또는 조합으로 이루어지는 의약
KR102322794B1 (ko) 핵수송 조절인자 및 이의 용도
US9309235B2 (en) SGC stimulators
AU2023202058A2 (en) sGC Stimulators
TW487702B (en) Vitronectin receptor antagonists
JP2008513506A5 (zh)
AR050631A1 (es) Combinacion de compuestos organicos
US20150232461A1 (en) Sgc stimulators
WO2006074051A2 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR RESTORING β-CELL MASS AND FUNCTION
CN102918027A (zh) Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
CN101981026A (zh) 四氢喹喔啉脲衍生物、它们的制备及它们的治疗应用
CN104583234A (zh) 毒蜥外泌肽-4肽类似物
KR20180094938A (ko) 오피오이드 수용체 리간드와 시토크롬 p450 억제제의 결합
MX2013003184A (es) Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de transtornos relacionados con el mismo.
CN105051008B (zh) 胍基苯甲酸酯化合物
CA2961531A1 (en) Sgc stimulators
TW201105327A (en) Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
JP2018177788A (ja) Ｎｔｃｐ阻害剤によるアテローム性動脈硬化、原発性胆汁性肝硬変およびｎｒｌｐ３インフラマソーム関連疾患の治療
CN102227429B (zh) 作为趋化因子受体调节剂的3-氨基环戊烷羧酰胺
US20190330191A1 (en) Novel non-systemic tgr5 agonists
CN106279177A (zh) 氨基四氢吡喃衍生物作为二肽基肽酶-iv抑制剂
TW201105338A (en) Medicine derived from a combination of SGLT1-inhibitor and DPP-IV inhibitor
WO2021180338A1 (en) Combination treatment with a p53 reactivator and an inhibitor of dna methyltransferase post stem cell transplant
WO2009099582A2 (en) Compositions and methods for treating diabetes using lisofylline analogs and islet neogenesis associated peptide
WO2020081856A1 (en) Inhibitors of hiv-1 nef for the treatment of hiv disease

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170104

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication