CN106278890A - 一种1‑(1‑卤代环丙基)甲酸酯化合物的合成方法 - Google Patents
一种1‑(1‑卤代环丙基)甲酸酯化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种1‑(1‑卤代环丙基)甲酸酯化合物的合成方法,以2,4‑二卤代丁酸酯化合物为原料,在二元醇钠的作用下,制备1‑(1‑卤代环丙基)甲酸酯化合物。本发明公开的方法反应迅速且产率高,解决了简便快速合成1‑(1‑卤代环丙基)甲酸酯化合物的难题,本发明用于1‑(1‑卤代环丙基)甲酸酯化合物的制备。
Description
技术领域
本发明属于医药及农药中间体合成领域,具体涉及一种1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物的合成方法。
背景技术
1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物是一种具有广阔应用前景的医药及农药中间体,由于在成环过程中产生的极大的角张力,使三元环很不稳定,容易开环。因此,对于此类化合物的合成方法的研究具有非常重要的意义。
目前文献中大多通过固液相相转移催化的方法来合成。专利CN102249949A以2,4-二卤代丁酸甲酯为原料,无水碳酸钾为碱,在相转移催化剂——四丁基硫酸氢胺的作用下,反应15~30h,得到的1-(1-卤代环丙基)甲酸甲酯收率最高只有80%。该方法不但产率低,且反应耗时长。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的缺陷,提供一种反应迅速且高产率的1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物的合成方法。
本发明的1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物的合成方法,以2,4-二卤代丁酸酯化合物为原料,包括以下合成步骤:20℃下,依次向圆底烧瓶中加入二元醇、氢化钠或切成小块的金属钠,二元醇和氢化钠/金属钠的摩尔比为2.5~8∶1,待氢化钠或钠完全反应后,升温至80℃~120℃,加入2,4-二卤代丁酸酯化合物,氢化钠/金属钠和2,4-二卤代丁酸酯的摩尔比为1.1~3.0∶1,反应10~60min得到相应的1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物;反应式如下:
式中:X1分别选自氟基、氯基、溴基;X2分别选自氯基、溴基;R分别选自甲基、乙基、异丙基。
按照本发明的合成方法,上述反应式中,所用的二元醇选自乙二醇、1,2-丙二醇、1、3-丙二醇;二元醇和氢化钠/金属钠优选的摩尔比为4~6∶1。
按照本发明的合成方法,上述反应式中,氢化钠/金属钠和2,4-二卤代丁酸酯优选的摩尔比为1.5~2.0∶1。
本发明的优点:(1)本发明方法合成的1-(1-卤代环丙基)甲酸酯的收率达到88%~97%,而现有技术的收率只有78%~80%;(2)按照本发明的合成方法,反应在10~60min内即可完成,而现有技术需要耗费15~30h;(3)本发明方法操作简单,反应时间短,能耗低,产率高,二元醇可回收利用,在大规模工业生产中,可大大降低成本。
具体实施方式
以下实例用于进一步详细说明本发明中的1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物的合成方法。但是本发明绝非仅限于以下实例。在权利要求所限定的范围内的碱和溶剂,均可按照本发明提供的方法用于从2,4-二卤代丁酸酯化合物制备1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物的过程。
实施例1
在反应器中,依次加入62g(1mol)乙二醇和2.9g(0.12mol)切成小块的金属钠,20℃下搅拌至金属钠完全反应。然后升温至80℃,迅速滴加21.5g(0.1mol)2-氯-4-溴丁酸甲酯。滴加完后,继续反应10min,反应液冷却至室温后,用二氯甲烷萃取两次,萃取液经无水硫酸钠干燥,蒸干后得到13.2g淡黄色透明液体。经NMR分析确认为1-(1-氯代环丙基)甲酸甲酯,收率96%,纯度98%。1H NMR(CDCl3,500MHz,δ/ppm):3.76(s,3H),1.74-1.77(m,2H),1.46-1.49(m,2H).
实施例2
20℃下,在反应器中依次加入78g(1mol)1,2-丙二醇和4.8g(0.12mol)含量为60%(w%)的氢化钠。然后升温至80℃,迅速滴加23g(0.1mol)2-氯-4-溴丁酸乙酯。滴加完后,继续反应10min,反应液冷却至室温后,用二氯甲烷萃取两次,萃取液经无水硫酸钠干燥,蒸干后得到14.6g淡黄色透明液体。经NMR分析确认为1-(1-氯代环丙基)甲酸乙酯,收率95.2%,纯度97%。1H NMR(CDCl3,500MHz,δ/ppm):4.25-4.28(q,2H),1.74-1.77(m,2H),1.46-1.49(m,2H),1.32(t,J=7.3Hz,3H),
实施例3
20℃下,在反应器中依次加入122g(1.8mol)乙二醇和4.8g(0.12mol)含量为60%(w%)的氢化钠。然后升温至100℃,迅速滴加24.4g(0.1mol)2-氯-4-溴丁酸异丙酯,滴加完后,继续反应30min,反应液冷却至室温后,用二氯甲烷萃取两次,萃取液经无水硫酸钠干燥,蒸干后得到15.7g淡黄色透明液体。经NMR分析确认为1-(1-氯代环丙基)甲酸异丙酯,收率92.5%,纯度96%。1H NMR(CDCl3,500MHz,δ/ppm):4.36-4.28(m,1H),1.74-1.77(m,2H),1.46-1.49(m,2H),1.36(t,J=6.0Hz,6H).
实施例4
20℃下,在反应器中依次加入78g(1mol)1,2-丙二醇和4.8g(0.12mol)含量为60%(w%)的氢化钠。然后升温至100℃,迅速滴加26g(0.1mol)2,4-二溴丁酸甲酯,滴加完后,继续反应30min,反应液冷却至室温后,用二氯甲烷萃取两次,萃取液经无水硫酸钠干燥,蒸干后得到17.5g淡黄色透明液体,经NMR分析确认为1-(1-溴代环丙基)甲酸甲酯,收率94%,纯度96%。1H NMR(CDCl3,500MHz,6/ppm):3.76(s,3H),1.66-1.69(m,2H),1.38-1.41(m,2H).
实施例5
在反应器中,依次加入78g(1mol)1,2-丙二醇和3.45g(0.15mol)切成小块的金属钠,20℃下搅拌至金属钠完全反应。然后升温至100℃,迅速滴加17.1g(0.1mol)2,4-二氯丁酸甲酯,滴加完后,继续反应30min,反应液冷却至室温后,用二氯甲烷萃取两次,萃取液经无水硫酸钠干燥,蒸干后得到13.1g淡黄色透明液体,经NMR分析确认为1-(1-氯代环丙基)甲酸甲酯,收率93.9%,纯度97%。
实施例6
20℃下,在反应器中依次加入78g(1mol)1,3-丙二醇和6g(0.15mol)含量为60%(w%)的氢化钠。然后升温至100℃,迅速滴加19.9g(0.1mol)2-氟-4-溴丁酸甲酯,滴加完后,继续反应30min,反应液冷却至室温后,用二氯甲烷萃取两次,萃取液经无水硫酸钠干燥,蒸干后得到11.2g淡黄色透明液体,经NMR分析确认为1-(1-氟代环丙基)甲酸甲酯,收率90%,纯度95%。1H NMR(CDCl3,500MHz,δ/ppm):3.76(s,3H),1.92-1.96(m,2H),1.64-1.68(m,2H).
实施例7
在反应器中,依次加入74.4g(1.2mol)乙二醇和2.9g(0.12mol)切成小块的金属钠,20℃下搅拌至金属钠完全反应。然后升温至80℃,迅速滴加21.6g(0.1mol)2-溴-4-氯丁酸甲酯,滴加完后,继续反应10min,反应液冷却至室温后,用二氯甲烷萃取两次,萃取液经无水硫酸钠干燥,蒸干后得到17g淡黄色透明液体,经NMR分析确认为1-(1-溴代环丙基)甲酸甲酯,收率91.4%,纯度96%。
实施例8
20℃下,在反应器中依次加入156g(2mol)1,3-丙二醇和6g(0.2mol)含量为60%(w%)的氢化钠。然后升温至120℃,迅速滴加15.5g(0.1mol)2-氟-4-氯丁酸甲酯,滴加完后,继续反应60min,反应液冷却至室温后,用二氯甲烷萃取两次,萃取液经无水硫酸钠干燥,蒸干后得到11.3g淡黄色透明液体,经NMR分析确认为1-(1-氟代环丙基)甲酸甲酯,收率88%,纯度92%。
Claims (3)
1.一种1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物的合成方法,以2,4-二卤代丁酸酯化合物为原料,包括以下合成步骤:20℃下,依次向圆底烧瓶中加入二元醇、氢化钠或切成小块的金属钠,二元醇和氢化钠/金属钠的摩尔比为2.5~8∶1,待氢化钠或钠完全反应后,升温至80℃~120℃,加入2,4-二卤代丁酸酯化合物,氢化钠/金属钠和2,4-二卤代丁酸酯的摩尔比为1.1~3.0∶1,反应10~60min得到相应的1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物;反应式如下:
式中:X1分别选自氟基、氯基、溴基;X2分别选自氯基、溴基;R分别选自甲基、乙基、异丙基。
2.按照权利要求1所述的1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物的合成方法,其特征在于:反应所用的二元醇选自乙二醇、1,2-丙二醇、1、3-丙二醇;二元醇和氢化钠/金属钠摩尔比为4~6∶1。
3.按照权利要求1所述的1-(1-卤代环丙基)甲酸酯化合物的合成方法,其特征在于:氢化钠/金属钠和2,4-二卤代丁酸酯摩尔比为1.5~2.0∶1。
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