CN106256350A - 阿魏酸在治疗脑组织缺血损伤中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了阿魏酸直接用于制备药物在脑组织缺血损伤而引起的小中风疾病的治疗中的应用，发明人利用光化学栓塞的方法诱导小鼠脑组织局部缺血性中风模型，研究了不同剂量阿魏酸腹腔或灌胃给药对小鼠缺血灶区域最大面积和缺血灶体积的影响，并研究了口服阿魏酸治疗缺血性中风的有效时间和阿魏酸对缺血性中风小鼠脑组织胶质疤痕的影响，从而探究了阿魏酸对小鼠缺血性中风脑组织缺血损伤的修复作用，为评价阿魏酸在中风疾病的治疗中的作用提供了理论依据。

Description

阿魏酸在治疗脑组织缺血损伤中的应用

技术领域

本发明涉及阿魏酸在治疗脑组织缺血损伤中的应用，特别是作为直接制备药物或某药物添加剂用于脑组织缺血损伤引起的中风疾病的治疗。

背景技术

脑中风被列为人类十大疾病之一，具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率等特点，严重危害人类健康。脑中风主要包括缺血性中风和出血性中风两大类，其中大脑缺血性中风最常见。制作脑中风动物模型已成为研究中风治疗方法不可或缺的重要组成部分。然而，对弄醒有效的许多药物在临床应用上却无效，原因可能为这些中风模型不能很好地反应临床中风疾病。就实验动物而言，虽然在许多种类的动物中都能制作重现性好的中风模型，但往往动物物种越大，越不易操作，定位差异性越大，且缺血损伤越大，动物存活率越小；而就动物模型的种类而言，按照缺血范围的大小，可分为全脑缺血模型和局部缺血模型，颈总动脉闭合模型(CCAO)手术难度较大，造模的成功率也不高；大脑中动脉闭合模型(MCAO)，损伤的范围和面积不完全可控，其空间分辨率也不够高，无法将损伤特异地局限在较小的脑区，且脑缺血损伤的个体差异较大；光化学诱导模型是最易于操作的动物模型，其空间分辨率较高，损伤位置精确可控，由于组织损伤可以自发恢复，与临床上中风病人的情况相似，更能模拟缺血性中风的整个病程。因此采用小鼠作为实验对象，利用光化学栓塞的方法诱导局部缺血性中风模型，不仅价廉、损伤小、定位较准、重现性好，且小鼠的血管解剖更近于人，更能模拟临床上小中风的慢性发展病程。

缺血性中风后往往导致神经损伤，神经细胞发生死亡，随后大量胶质细胞增生形成胶质疤痕。研究进展表明胶质疤痕对于神经损伤虽有保护作用，避免了神经损伤的继续扩大，但密集的胶质疤痕在后期不仅妨碍了新生血管、新生神经细胞迁移进入神经损伤部位，也妨碍了任何药物穿透进入损伤部位实现神经损伤修复的功效。目前，组织纤溶酶原活化因子(tPA)广泛应用于治疗中风后4.5小时内的患者。但是，100多个拟治疗中风后神经损伤的新药临床试验均以失败告终。尽管这些临床失败的原因仍然不完全清楚，胶质疤痕可能是妨碍这些药物顺利到达损伤部位从而发挥应有功效的重要原因之一。因此，要实现中风后神经损伤部位的修复，需要先消融或减少胶质细胞的密度，使治疗药物能到达损伤部位，同时使新生血管、新生神经细胞能够迁移生长进入损伤部位，最终才能真正实现神经损伤后的修复。研究具有减少胶质细胞疤痕密度的新药可能是治疗中风后神经损伤的关键，具有重大的临床意义和经济价值。

阿魏酸(Ferulic Acid,FA)，化学名称为3-(4-羟基-3-甲氧基苯)-丙烯酸，3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-propenoic acid，又称4-羟基-3-甲氧基肉桂酸、3-甲氧基-4-羟基肉桂酸，是桂皮酸(又称肉桂酸)的衍生物之一。阿魏酸水溶性差，因此常用其钠盐，阿魏酸钠(sodium ferulate,SF))。阿魏酸(阿魏酸钠)具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羟色胺释放，抑制血小板血栓素a2(txa2)的生成，增强前列腺素活性，镇痛，缓解血管痉挛等药理作用，此外，阿魏酸在抗炎、抗氧化、清除促自由基产生的酶等方面具有较强的药理学活性。阿魏酸能增加冠脉血流量，保护缺血心肌，由于对α受体有阻断作用，因而能抑制主动脉平滑肌收缩，对抗甲氯胺、苯肾上腺素β肾上腺素等的升压作用。阿魏酸钠有利于改善心肌对氧的供需失衡。还具有抗血小板聚集作用，采用阿魏酸钠预处理能减少缺血后的神经元凋亡的发生。然而，阿魏酸钠抗血小板作用的机理与环氧化酶抑制剂阿斯匹林不尽相同，两者对血栓素A2和动脉壁前列环素增物质的作用各有特点。有研究采用大鼠对为实验动物，结果表明阿魏酸与小剂量阿斯匹林联用可增强抗血小板作用。阿魏酸钠抑制血小板聚集和释放反应作用可能与抑制血小板前列腺素代谢，即抑制TXA2生成有关；实验犬缺血前10min静注阿魏酸钠，开胸后分别结扎冠状动脉前降支第3、第2和第1分枝，最后结扎其主干进行缺血，实验结果证实阿魏酸钠有明显抗缺血心肌再灌注损伤作用；用普通玻璃微电极细胞内记录观察阿魏酸钠对豚鼠心室肌细胞动作电位、有效不应期的影响，3种浓度的阿魏酸钠溶液(0.1mg/ml,0.2mg/ml,0.4mg/ml)分别灌流30min，动作电位幅值和复极20％时程无明显改变，但复极90％处动作电位时程与有效不应期延长。浓度在0.1mg/ml和0.2mg/ml时，药物可延长复极50％处的动作电位时程。这些实验结果表明，阿魏酸对心脑血管疾病的治疗有显著的作用，但是阿魏酸对于脑组织缺血损伤的影响并未见报道。

发明内容

本发明的目的在于利用阿魏酸降低缺血对脑组织损伤的影响，减少或消融胶质疤痕以促进神经损伤的修复过程，最终实现中风疾病的治疗。

本发明为阿魏酸直接用于制备药物或作为药物添加剂制备其他药物应用于改善或修复脑组织缺血损伤。

本发明为阿魏酸直接在用于制备药物或作为药物添加剂制备其他药物促进脑组织缺血损伤而引起的小中风疾病治疗的应用。

本发明为阿魏酸直接在用于制备药物或作为药物添加剂制备其他药物促进胶质疤痕的减少或消融的应用。

本发明为阿魏酸直接用于制备药物或作为添加剂制备其它药物促进神经损伤后的修复过程，预防或治疗与胶质细胞过度增生相关的神经组织损伤或相关疾病。

本发明为阿魏酸减小或消融胶质疤痕，因而直接用于制备药物或作为添加剂制备其它药物，应用于神经损伤后的胶质疤痕治疗，最终有助于神经损伤修复。

本发明为阿魏酸直接用于制备药物或作为添加剂制备其它药物，用于预防或治疗与胶质疤痕相关的其它特定疾病。

优选的，所述特定疾病是指专业上显而易见的胶质细胞过度增生形成胶质疤痕因而妨碍了神经损伤后的修复。

优选的，所述特定疾病是指血管性痴呆症、老年痴呆症和脊髓损伤。

在疾病分类中，将脑局限缺血所引起的临表现于24小时内完全消失，不留任何脑局灶损害的体征，作为短暂性脑缺血发作的最重要标准，由于症状和体征的持续时间较短，大多数病人为数分钟至几十分钟，是脑卒中这组疾病中临床表现最轻的，故又称小中风。小中风是供应脑血液循环的动脉发生损害，引起脑病变而有相应的功能障碍。随着受损害血管的不同，每个病人的临床表现各异。小中风的征象，基本上可分为颈内动脉和椎基底动脉两大系统，属于前者主要有一侧手足无力、麻木、失语、单眼视朦或失明等；而后者则是眩晕、复视、构音或吞咽困难、唇舌发麻、跌倒发作等。而经过本发明的小鼠试验，发现小中风和胶质疤痕有着直接的关系，在本发明中，阿魏酸具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羟色胺释放，抑制血小板血栓素a2(txa2)的生成，增强前列腺素活性，镇痛，缓解血管痉挛等作用，而且对于胶质疤痕形成的初期有明显的抑制和修复作用，促进脑组织缺血损伤修复，特别是小中风5小时以内给药，效果十分理想，无明显中风后遗症，愈后较好。

尽管本发明是以中风导致胶质细胞疤痕为例阐述阿魏酸减少胶质细胞疤痕的功效为基础的应用。许多慢性疾病如血管性痴呆症、老年痴呆症、脊髓损伤等也广泛存在过度增生的胶质疤痕问题。本发明还包括这些在专业上显而易见的应用范围。

本发明中，上述涉及的阿魏酸功效，减少或消融胶质细胞疤痕，是阿魏酸通过促进胶质细胞(GFAP阳性细胞)的重编程，把胶质细胞在原位转化为新生的神经细胞(NeuN阳性细胞)，从而不仅减少或消融胶质疤痕，也直接促进神经组织的修复。本发明所述的脑疾病或脑损伤是指缺血性脑中风以及显而易见的胶质细胞过度增生相关疾病或损伤。所述的GFAP阳性细胞，是指胶质细胞特异表达的胶质纤维酸性蛋白(Glial fibrillaryacidprotein(GFAP))，被认为是用免疫组化方法检测胶质细胞的一个典型标记分子。本发明所述的阿魏酸在病灶形成5 h内口服一次，每次10 mg/kg，可有效减小脑组织缺血灶的面积，并对因脑组织缺血而产生的胶质疤痕具有一定的抑制和修复作用，对于治疗和预防小中风有着重要的作用和意义。

本发明要解决的问题是,为阿魏酸对脑组织缺血损伤修复以及对小中风中胶质疤痕的抑制和修复提供理论依据。

为解决上述问题，本发明采用以下方案：

1阿魏酸腹腔给药治疗昆明小鼠缺血性中风的量-效关系研究

1.1实验动物

该实验所使用的实验动物为SPF级昆明品系小鼠，雄性，体重20-25 g，合格证号为SCXK(滇)2015-0002。实验动物饲养于云南巅青生物科技有限公司动物房实验鼠单体换气笼盒系统(IVC)中，实验设施编号为13-11-078、13-11-079，生产日期为2013年11月24日。室温控制在20-25℃，湿度40-70％，12小时照明，12小时黑暗，开灯时间：7：00am，关灯时间：19：00pm。每周更换两次鼠盒及垫料。饲养方式为群养，每笼10只。饲喂苏州双狮实验动物饲料科技有限公司生产的灭菌饲料，饲料合格证号：(2009)05032。每笼每天供给一次饲料，自由摄食。用饮水盒供应自来水，由动物自由饮用。受试品为阿魏酸，批号：110773-201313，分子量为194.19。实验设置阿魏酸不同剂量组(0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg)、溶媒对照组(阴性对照)。

1.2实验步骤

采用光化学诱导小鼠海马缺血性中风模型。腹腔注射玫瑰红(RB，100 mg/kg)，随后腹腔注射戊巴比妥钠(约80 mg/kg)麻醉动物。用镊子夹后脚脚掌中部无反应后把大鼠头部的毛剃掉，将盐酸布鲁卡因注入小鼠头皮内部，期间需要一直供氧；待普鲁卡因在小鼠脑部扩散均匀(约5min)之后，用手术刀片划开头皮。将内部的结缔组织清理干净，露出清洁的颅骨。随后使用脑立体定位仪固定动物头部，参照脑立体定位操作规范调整左右前后水平，再根据大鼠脑图谱找出所需要的坐标(小鼠海马定位：x:2.0 mm；y:2.5 mm；h:1.4 mm)，在颅骨的上进行标点，钻孔；将光纤插入小鼠脑内，腹腔注射玫瑰红后1小时，给予蓝色激光(473 nm)照射20 min，光强30 mw。

给药方式：腹腔注射给予治疗药物阿魏酸及对照组生理盐水。

给药时间：缺血后立即给药。

光栓缺血后24 h处死动物，取出大脑(切除小脑和嗅球)，将脑置于人工脑脊液环境下进行切片(厚度为350m)，把脑片放置于PH值为7.4的4％TTC染液中，于37℃避光孵育染色15min，然后取出脑片放入多聚甲醛(PFA)液中固定15min。正常脑组织染成红色，呈白色部分为缺血脑区。与对照组对比，根据缺血最大面积、缺血体积等评价参数评价药物对缺血损伤的影响及程度。

检测指标：缺血体积，缺血最大面积。

数据统计：ImageJ统计缺血斑面积；运用SPSS 11.0软件对数据进行独立样本T检验(Independent-Samples T-test)，显示的结果为mean±SEM，显著差异设置为P<0.05为差异显著，P<0.01为差异极显著，P>0.05为差异不显著。运用Origin 8.0绘制统计图。

1.3实验结果

1.3.1阿魏酸腹腔给药治疗小鼠缺血性中风的剂量-效应关系研究(表1)

表1不同剂量阿魏酸腹腔给药对治疗小鼠缺血性中风梗死区域的比较

注：^*P<0.05；^**P<0.01；^***P<0.001(vs.Saline)。

结果显示，缺血性中风模型造模后，给予小鼠阿魏酸治疗，各剂量阿魏酸的缺血灶最大面积和体积低于对照组。其中1mg/kg、3mg/kg剂量组的缺血灶最大面积和体积与生理盐水组比较均显著降低(P<0.01)，表明阿魏酸腹腔对降低急性期缺血灶最大面积和体积有良好的剂量效应关系。说明阿魏酸对小鼠缺血性中风脑组织缺血损伤具有良好的修复作用。

2阿魏酸灌胃给药治疗缺血性中风的量-效关系和时-效关系研究

2.1实验动物

该实验所使用的实验动物为SPF级昆明品系小鼠，雄性，体重20-25g，合格证号为SCXK(滇)2015-0002。实验动物饲养于云南巅青生物科技有限公司动物房实验鼠单体换气笼盒系统(IVC)中，实验设施编号为13-11-078、13-11-079，生产日期为2013年11月24日。室温控制在20-25℃，湿度40-70％，12小时照明，12小时黑暗，开灯时间：7：00am，关灯时间：19：00pm。每周更换两次鼠盒及垫料。饲养方式为群养，每笼10只。饲喂苏州双狮实验动物饲料科技有限公司生产的灭菌饲料，饲料合格证号：(2009)05032。每笼每天供给一次饲料，自由摄食。用饮水盒供应自来水，由动物自由饮用。受试品为阿魏酸，批号：110773-201313，分子量为194.19，在水、乙醇、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中易溶。实验设置阿魏酸不同剂量组(1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg)、溶媒对照组。

2.2实验步骤

采用光化学诱导小鼠海马缺血性中风模型。腹腔注射玫瑰红(RB，100mg/kg)，随后腹腔注射戊巴比妥钠(约80mg/kg)麻醉动物。用镊子夹后脚脚掌中部无反应后把大鼠头部的毛剃掉，将盐酸布鲁卡因注入小鼠头皮内部，期间需要一直供氧；待普鲁卡因在小鼠脑部扩散均匀(约5min)之后，用手术刀片划开头皮。将内部的结缔组织清理干净，露出清洁的颅骨。随后使用脑立体定位仪固定动物头部，参照脑立体定位操作规范调整左右前后水平，再根据大鼠脑图谱找出所需要的坐标(小鼠海马定位：x:2.0mm；y:2.5mm；h:1.4mm)，在颅骨的上进行标点，钻孔；将光纤插入小鼠脑内，腹腔注射玫瑰红后1小时，给予蓝色激光(473nm)照射20min，光强30mw。

给药方式：灌胃给予治疗药物阿魏酸及对照组生理盐水。

给药时间：光栓缺血后立即灌胃给药或光栓缺血后0h、3h、5h分别灌胃给药。

光栓缺血后24h处死动物，取出大脑(切除小脑和嗅球)，将脑置于人工脑脊液环境下进行切片(厚度为350m)，把脑片放置于PH值为7.4的4％TTC染液中，于37℃避光孵育染色15min，然后取出脑片放入多聚甲醛(PFA)液中固定15min。正常脑组织染成红色，白色部分为缺血脑区。与对照组对比，根据有缺血斑的脑片数、缺血斑面积、缺血斑体积等评价参数评价药物对缺血损伤的影响及程度。

检测指标：缺血斑体积，缺血斑最大面积。

数据统计：ImageJ统计缺血斑面积；运用SPSS 11.0软件对数据进行独立样本T检验(Independent-Samples T-test)，显示的结果为mean±SEM，显著差异设置为P<0.05为差异显著，P<0.01为差异极显著，P>0.05为差异不显著。运用Origin 8.0绘制统计图。

2.3实验结果

2.3.1阿魏酸灌胃给药治疗缺血性中风的量-效关系研究(表2)

表2不同剂量阿魏酸灌胃给药对治疗小鼠缺血性中风梗死区域的比较

注：^*P<0.05；^**P<0.01；^***P<0.001(vs.Saline).

实验结果显示，阿魏酸中剂量组(3mg/kg)、阿魏酸高剂量组(10mg/kg)缺血灶最大面积和体积与生理盐水组均有显著性差异(P<0.05)，其中阿魏酸(10mg/kg)剂量组缺血灶最大面积和体积与生理盐水组有极显著差异(P<0.001)，表明口服阿魏酸对降低急性期缺血灶最大面积和体积有良好的剂量效应关系。

2.3.2阿魏酸(10mg/kg)不同时间点灌胃给药治疗缺血性中风的时-效关系研究(表3)

表3阿魏酸(10mg/kg)不同时间点灌胃给药对治疗小鼠缺血性中风梗死区域的比较

注：^*P<0.05；^**P<0.01；^***P<0.001[vs.FA(0h)].

结果表明，急性缺血后0h、3h口服阿魏酸(10mg/kg)，小鼠缺血灶最大面积与生理盐水组比较均有显著性差异(P<0.05)，且急性缺血后5h口服阿魏酸(10mg/kg)，小鼠缺血灶最大面积与缺血后0h口服阿魏酸组比较有显著差异(P<0.05)；急性缺血后3h、5h口服阿魏酸(10mg/kg)，小鼠缺血灶体积与生理盐水组比较均有显著性差异(P<0.05)，且缺血后3h口服阿魏酸(10mg/kg)，小鼠缺血灶体积与缺血后0h口服阿魏酸组比较有显著差异(P<0.05)。表明口服阿魏酸对降低急性期缺血灶最大面积和体积有良好的时间效应关系且有效治疗时间窗为中风后0～5h。

3阿魏酸对缺血性中风模型导致的胶质细胞疤痕的影响

3.1实验动物

该实验所使用的实验动物为SPF级昆明品系小鼠，雄性，体重20-25g，合格证号为SCXK(滇)2015-0002。实验动物饲养于云南巅青生物科技有限公司动物房实验鼠单体换气笼盒系统(IVC)中，实验设施编号为13-11-078、13-11-079，生产日期为2013年11月24日。室温控制在20-25℃，湿度40-70％，12小时照明，12小时黑暗，开灯时间：7：00am，关灯时间：19：00pm。每周更换两次鼠盒及垫料。饲养方式为群养，每笼10只。饲喂苏州双狮实验动物饲料科技有限公司生产的灭菌饲料，饲料合格证号：(2009)05032。每笼每天供给一次饲料，自由摄食。用饮水盒供应自来水，由动物自由饮用。受试品为阿魏酸，批号：110773-201313，分子量为194.19，在水、乙醇、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中易溶。实验设置阿魏酸给药组(10mg/kg)、溶媒对照组。

3.2实验步骤

采用光化学诱导小鼠海马缺血性中风模型。腹腔注射玫瑰红(RB，100mg/kg)，随后腹腔注射戊巴比妥钠(约80mg/kg)麻醉动物。用镊子夹后脚脚掌中部无反应后把大鼠头部的毛剃掉，将盐酸布鲁卡因注入小鼠头皮内部，期间需要一直供氧；待普鲁卡因在小鼠脑部扩散均匀(约5min)之后，用手术刀片划开头皮。将内部的结缔组织清理干净，露出清洁的颅骨。随后使用脑立体定位仪固定动物头部，参照脑立体定位操作规范调整左右前后水平，再根据大鼠脑图谱找出所需要的坐标(小鼠海马定位：x:2.0mm；y:2.5mm；h:1.4mm)，在颅骨的上进行标点，钻孔；将光纤插入小鼠脑内，腹腔注射玫瑰红后1小时，给予蓝色激光(473nm)照射20min，光强30mw。

给药方式：灌胃给予治疗药物阿魏酸及对照组生理盐水。

给药时间：光栓缺血后立即灌胃给药。

光栓缺血后7d片将小鼠用戊巴比妥钠(60mg/kg)麻醉。用pH值为7.4的0.1MPBS50ml和pH值为7.4的4％PFA 50ml灌流和固定。随后取出脑组织，放入上述相同4％PFA溶液中4℃固定2d。将后固定好的组织分别放入15％和30％蔗糖生理盐水溶液中4℃脱水各1d。将脱水后的组织进行冠状切片，脑片厚度为40μm。将脑片用0.1M PBS洗脱3次，每次10分钟，用封闭液(5％羊血清，0.1％TritonX-100，PBS溶解并稀释)室温封闭1小时，再分别用一抗(GFAP,Abcam；稀释液：5％羊血清，0.1％TritonX-100，PBS溶解稀释)孵育，4℃过夜。将孵育过一抗的切片用0.1M PBS溶液洗脱4次，每次10min，再孵育二抗(ab64261，Abcam)，室温1小时。将孵育过二抗的切片用0.1M PBS溶液洗脱4次，每次10min，再孵育链霉亲和素-过氧化物酶(ab64261，Abcam)，室温30min，0.1M PBS溶液洗脱4次，每次10min。然后DAB染色液染色1～5分钟，0.1M PBS溶液洗脱3次，每次10min。再贴附在防脱载玻片上，经70％、80％、90％、95％、100％、100％乙醇脱水各2min，再经二甲苯透明2次，每次5min，，并用中性树胶封片。置于显微镜下观察、拍照(FV1000，Olympus)。

检测指标：GFAP阳性细胞。

数据统计：Cellsense Standard统计缺血斑面积；运用SPSS 11.0软件对数据进行独立样本T检验(Independent-Samples T-test)，显示的结果为mean±SEM，显著差异设置为P<0.05为差异显著，P<0.01为差异极显著，P>0.05为差异不显著。运用Origin 8.0绘制统计图。

3.3实验结果

3.3.1阿魏酸对小鼠缺血性中风GFAP阳性细胞区域的影响(表4)

表4阿魏酸对小鼠缺血性中风GFAP阳性细胞区域的影响

通过GFAP免疫组化染色显示，在小鼠缺血性中风后7天，中风部位显示了大量密集的星形胶质细胞，其长伪足相互铰链形成胶质疤痕。阿魏酸灌胃给药后，GFAP阳性表达的星形胶质细胞区域面积和体积与对照组比较有所降低，不仅胶质细胞有所减少，其胶质细胞的伪足突出变短，表明阿魏酸能显著的减小或消融胶质疤痕。

从上述实验结果可知，在缺血中风模型造模后，腹腔给予小鼠阿魏酸，在0.3mg/kg～3mg/kg剂量范围内，小鼠缺血灶最大面积和体积随剂量而呈降低趋势，其中1mg/kg、3mg/kg剂量组能极显著降低小鼠缺血灶最大面积和体积(P<0.01)；在缺血中风模型造模后，灌胃给予小鼠阿魏酸，在1mg/kg～10mg/kg剂量范围内，小鼠缺血灶最大面积和体积随剂量而呈降低趋势，其中10mg/kg剂量组能极显著降低小鼠缺血灶最大面积和体积(P<0.001)；在缺血中风模型造模后，灌胃给予小鼠阿魏酸(10mg/kg)，在0h～5h时间范围内，小鼠缺血灶最大面积和体积随剂量而呈先降低后升高趋势，其中缺血后3h给药，能极显著减小小鼠缺血灶最大面积和体积；在缺血中风模型造模后，灌胃给予小鼠阿魏酸(10mg/kg)，能降低GFAP阳性表达的星形胶质细胞区域面积，减少胶质细胞，并使其伪足突出变短。

本发明的特点和创造性在于，本发明中阿魏酸主要是减少或消融胶质细胞疤痕，这是阿魏酸通过促进胶质细胞(GFAP阳性细胞)的重编程，把胶质细胞在原位转化为新生的神经细胞(NeuN阳性细胞)，从而不仅减少或消融胶质疤痕，也直接促进神经组织的修复。突破了现有技术对阿魏酸的认识，认为阿魏酸仅具有抗血小板聚集的作用，采用阿魏酸钠预处理能减少缺血后的神经元凋亡的发生。本发明所述的脑疾病或脑损伤是指缺血性脑中风以及显而易见的胶质细胞过度增生相关疾病或损伤。本发明口服即可有效减小脑组织缺血灶的面积，并对因脑组织缺血而产生的胶质疤痕具有一定的抑制和修复作用，对于治疗和预防小中风有着重要的作用和意义。

因此，阿魏酸腹腔注射和灌胃给药对小鼠缺血性中风脑组织缺血损伤具有良好的改善和修复作用，有效治疗时间窗为中风后0h～5h，并对脑组织缺血而产生的胶质疤痕具有一定的抑制和修复作用，并且阿魏酸毒性低，适于临床给药，对于治疗小中风有着重要的作用和意义。

Claims (6)

1.一种阿魏酸在治疗脑组织缺血损伤中的应用，其特征在于，是阿魏酸在治疗脑组织缺血损伤中的应用。

2.根据权利要求1所述阿魏酸在治疗脑组织缺血损伤中的应用，其特征在于，阿魏酸修复脑组织损伤，因而直接用于制备药物或作为添加剂制备其它药物，应用于预防或治疗脑组织缺血损伤的修复。

3.根据权利要求1所述阿魏酸在治疗脑组织缺血损伤中的应用，其特征在于，阿魏酸直接用于制备药物或作为添加剂制备其它药物，应用于脑组织缺血损伤而引起的小中风疾病治疗的应用。

4.根据权利要求1所述阿魏酸在治疗脑组织缺血损伤中的应用，其特征在于，阿魏酸直接用于制备药物或作为添加剂制备其它药物，促进胶质疤痕的减少或消融的应用。

5.根据权利要求4所述阿魏酸在治疗脑组织缺血损伤中的应用，其特征在于，阿魏酸直接用于制备药物或作为添加剂制备其它药物，应用于预防或治疗与胶质疤痕相关的其他特定疾病。

6.根据权利要求4所述阿魏酸在治疗脑组织缺血损伤中的应用，其特征在于，所述特定疾病是指专业上显而易见的胶质细胞过度增生形成胶质疤痕因而妨碍了神经损伤后的修复。