CN106222174B - circRNA CHIF核苷酸在治疗心脏疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种circRNA CHIF核苷酸及含有circRNA CHIF药物组合物，所述药物组合物包括circRNA CHIF核苷酸、辅料、病毒载体或包埋载体，包埋载体为胆固醇、纳米颗粒或脂质体，优选地为脂质体，所述病毒载体为腺病毒载体、慢病毒载体、逆转录病毒载体中的一种或多种，优选地为腺病毒载体，所述辅料为甘露醇、磷酸盐缓冲液、生理盐水中的一种或多种，优选地为磷酸盐缓冲液，circRNA MNCR病毒载体的感染滴度为1016PFU，circRNA CHIF核苷酸与脂质体质量比为1：1.25；病毒载体或包埋载体与辅料质量比例为1：200。用于预防和治疗心肌肥厚、心肌纤维化、冠心病和心衰，配方合理，药理可靠，制作工艺简单，治疗效果明显，应用范围广，使用环境友好。

Description

circRNA CHIF核苷酸在治疗心脏疾病中的用途
技术领域：
本发明属于医药生物技术领域，涉及一种抑制心肌肥大的circRNA CHIF核苷酸，含有该核苷酸的药物组合物，用于抑制心肌肥大问题，实现对心肌细胞的保护。
背景技术：
心血管疾病主要包括高血压、冠心病和充血性心力衰竭等，心血管疾病是人类健康的头号杀手，其死亡率已接近所有癌症死亡率的总和。随着人民生活水平日益提高和饮食结构的改变，心血管疾病死亡率呈明显上升趋势。根据《2014年中国心血管病报告》近期公布的最新统计结果表明，目前，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村为44.8％，城市为41.9％，心血管病的疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。由此造成的心肌肥厚、心肌梗死、冠心病、以及心力衰竭等凋亡相关心脏疾病的病人达几千万。目前关于心脏疾病发病机理尚不完全清楚，心脏疾病的预防、诊断和治疗尚不能达到让人满意的效果，急需开发新的技术、方法用于心脏病的诊断、防治。心肌肥厚是由于心肌细胞体积增大而导致心脏体积增大所发生的一种疾病，细胞水平上表现为心肌细胞体积增大，组织水平上表现为心室壁增厚。该病是由一些生理和病理因素的共同刺激而发生的，是许多心血管疾病的综合性表现，最终将导致心力衰竭。心肌肥厚是心肌病的一种，是心肌细胞针对于血液动力学增加的一种应答反应，多种情况可引起人体内血液动力的增加，如高血压，心脏瓣膜疾病。长期的超负荷血液动力刺激会引起以心肌细胞体积增大为特征的心肌细胞重塑过程，从而导致心肌肥厚。现在一般认为存在两种情况的心肌肥厚，一种是正常的生理性肥厚，比如出生后伴随发育而产生的心肌肥厚，还有体育锻炼引起的心肌肥厚；另外一种是病理性心肌肥厚，其早期特征是室壁和室间隔增厚，心肌收缩功能增强，因此被视为代偿性肥厚,如果病情一直未得到缓解，心肌肥厚后期会发生心室壁间质纤维化、心肌细胞收缩功能失调以及能量代谢，基因表达和电生理特征的异常，最终导致心脏功能衰竭。鉴于心肌肥厚的发生是一个进行性不可逆过程，而且最终会引起心力衰竭，现代医学已经把它作为心脏发生临床病变的一个里程碑式的心肌形态变化，认为它是导致心脏疾病和心脏猝死的一个危险因素。研究发现，血管紧张素II(AngII)、异丙肾上腺素(ISO)均能够诱导原代心肌细胞肥大，小鼠主动脉弓缩窄手术(TAC)则可诱导心肌肥厚动物模型。
circRNA是新近研究发现的一类内源性非编码RNA分子。circRNA是一类特殊的非编码RNA分子，通常由特殊的选择性剪切产生，大量存在于真核细胞的细胞质中。circRNA分子呈封闭环状结构，能够与细胞内源miRNA结合，在细胞中起miRNA海绵(miRNA sponge)的作用，从而调节miRNA的表达行使相应的功能。我们的研究发现心肌细胞发生肥大的时候circRNA CHIF表达显著下调，circRNA CHIF过表达情况下具有抑制心肌细胞肥大的作用，使用相应的circRNA CHIF腺病毒载体能够在心肌细胞内过表达circRNA CHIF，从而抑制心肌肥厚模型中的心肌细胞肥大问题，最终实现对心肌细胞的保护。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种含circRNA CHIF核苷酸序列的药物组合物及其用途，本发明发现并确定一种在心脏中表达的核苷酸circRNA CHIF，进一步确定其在心脏疾病中具有调控心肌细胞肥厚的功效，并将其应用于防治这些心脏疾病的药物。
为了实现上述目的，本发明涉及的circRNA CHIF核苷酸序列如下列SEQ ID NO:1所示：
SEQ ID NO:1：
GGGACTCTAATGAGCTGACCAGGACCATTTTACCAGTTGAAATGAGTTCTCAGAAATGAGCATAGTGCTGTTAGAGTCACCATGTAACGGACGGATGTGACTCCAAGCGCACCACTTCTTCATGCCAACCCTCTTTGACTGGGAAGGATCTTTGTCTTTTCATCGTTGATCTGGATTGCTGGCGAGGAGGAGGAGTTCATGTAGTGTTTGAGTGAAGCTTGAGTCACCATGAGTAGTAGTTTAGGAAAAGAAAAAGACTCTAAAGAGAAAGACCCCAAAGTACCGTCTGCCAAGGAAAGAGAAAAGGAGTCAAAAGCCTCAGGAGGCTTTGGGAAAGAGAGCAAAGAAAAGGAACCTAAAGCCAAAGGGAAAGACGCCAAAGATGGAAAGAAGGAGTCCAGCGCTGCCCAGCCAGGTGTGGCTTTTTCAGTCGACAATACCATCAAACGGCCAAATCCAGCACCCGGCACTAGAAAAAAGTCCAGCAATGCTGAGGTCATTAAGGAGCTTAACAAATGCCGGGAGGAGAACTCAATGCGGTTGGACTTGTCCAAGAGGTCTATACATATACTGCCACCATCAGTCAAAGAGTTGACTCAACTCACAGAACTTTATTTATACAGTAACAAATTGCAGTCCCTCCCAGCAGAGGTGGGCTGTCTAGTCAATCTCATGACGCTGGCTCTCAGTGAGAATTCACTCACCAGTTTGCCTGACTCTCTTGATAACTTGAAGAAGCTGCGGATGCTTGATTTACGGCATAATAAACTGAGAGAAATTCCTTCAGTGGTGTATAGGCTAGACTCTCTCACCACTCTCTATCTTCGCTTTAATCGCATAACTACTGTGGAAAAGGACATCAAAAACCTGCCGAAGCTCAGCATGCTCAGCATCCGAGAGAACAAAATCAAGCAGCTGCCTGCTGAAATTG
本发明涉及的含有circRNA CHIF药物组合物，包括circRNA CHIF核苷酸、辅料、病毒载体或包埋载体，包埋载体为胆固醇、纳米颗粒或脂质体，优选地为脂质体，所述病毒载体为腺病毒载体、慢病毒载体、逆转录病毒载体中的一种或多种，优选地为腺病毒载体，所述辅料为甘露醇、磷酸盐缓冲液、生理盐水中的一种或多种，优选地为磷酸盐缓冲液，circRNA MNCR病毒载体的感染滴度为1016PFU，circRNA CHIF核苷酸与脂质体质量比为1：1.25；病毒载体或包埋载体与辅料质量比例为1：200。
本发明涉及的腺病毒载体的构建过程如下：其重组病毒的制备以小鼠基因组为模板，PCR扩增得到circRNA序列及上下游非编码区，亚克隆连入Ambion公司的pSilencerAdeno 1.0-CMV腺病毒载体系统，构建circRNA过表达病毒；所述PCR的引物序列为：上游引物：5'-TGAGCTGACCAGGACCATTTTACCAG-3'，下游引物：5'-CAATTTCAGCAGGCAGCTGCTTGATT-3'。
本发明涉及的含有circRNA CHIF药物组合物剂型为口服制剂、注射制剂、片剂、干粉剂型中的一种或多种，优选的为注射用水针剂。
本发明涉及的含有circRNA CHIF药物组合物通过口服或注射用于预防和治疗心肌肥厚、心肌纤维化、冠心病和心衰。
本发明涉及的药物组合物在肥厚的心肌细胞和心脏肥厚中表达显著下调，对心肌肥厚具有保护作用，在细胞水平通过感染circRNA CHIF发现，它能够抑制肥厚刺激因子所诱导的心肌细胞肥厚，包括肥厚指标如细胞表面积及蛋白/DNA的比值与刺激组相比都有明显的降低；在动物水平通过注射外源circRNA腺病毒能够抑制肥厚模型的肥厚效应包括心脏体重比、边缘区的心肌细胞横截面积(WGA染色)都有明显的降低，同时心功能也有明显的改善。本发明与现有技术相比，其药物组合物配方合理，药理可靠，制作工艺简单，治疗效果明显，应用范围广，使用环境友好。
附图说明：
图1为细胞和动物肥大模型中circRNA CHIF表达水平的变化图，CHIF levels为circRNA CHIF的表达水平，1A为ISO诱导的心肌细胞肥大模型，其中ISO表示经过异丙肾上腺素诱导，Saline为细胞肥大模型实验组的对照组，2A为TAC诱导的小鼠心肌肥厚动物模型，Sham为动物肥大模型实验组的对照组，TAC表示经过TAC主动脉缩窄手术处理的小鼠。
图2为细胞和动物肥大模型中circRNA CHIF过表达腺病毒载体对增加circRNACHIF表达水平情况的图，2A为ISO诱导的心肌细胞肥大模型，其中Control为无处理对照组，EV表示感染空载体对照组，CHIF表示感染circRNA CHIF腺病毒，CHIF-ctl表示感染阴性对照腺病毒，2B为小鼠心肌肥厚动物模型，其中ISO表示经过ISO诱导，CHIF-ctl表示感染阴性对照腺病毒，CHIF表示感染circRNA CHIF腺病毒。
图3为ISO诱导的心肌细胞肥大模型中过表达CHIF抑制心肌肥厚的检测结果示意图，其中ISO表示经过ISO诱导，CHIF-ctl表示感染阴性对照腺病毒，CHIF表示感染circRNACHIF腺病毒，Cell surface area(％of control):细胞表面积与对照组的比值、protein/DNA ratio(％of control)：心肌细胞蛋白/DNA比值与对照组相比的百分比。
图4为ISO诱导的小鼠心肌肥厚动物模型中过表达CHIF抑制心肌肥厚的检测结果示意图，其中ISO表示经过ISO诱导，Saline：生理盐水对照组；CHIF-ctl表示感染阴性对照腺病毒，CHIF表示感染circRNA CHIF腺病毒，Heart/Body weight(mg/g)：小鼠心重体重比，cross-sectional area(um2)：心脏横截面积。
具体实施方式：
下面通过具体实施例并结合附图对本发明作出进一步阐述。
以下各实施例中涉及的材料、实验方法和操作工艺，包括circRNA过表达，原代心肌细胞培养，细胞转染，心肌肥厚细胞模型和动物模型的构建，WGA染色等方法均参见以下文献：1.Wang K,Long B,Zhou J,Li PF.Mir-9and nfatc3 regulate myocardin incardiac hypertrophy.Journal of Biological Chemistry.2010；285:11903-11912；2.Wang K,Lin ZQ,Long B,Li JH,Zhou J,Li PF.Cardiac hypertrophy is positivelyregulated by microrna mir-23a.Journal of Biological Chemistry.2012；287:589-599；3.Memczak S,Jens M,Elefsinioti A,Torti F,Krueger J,Rybak A,Maier L,Mackowiak SD,Gregersen LH,Munschauer M,Loewer A,Ziebold U,Landthaler M,KocksC,le Noble F,Rajewsky N.Circular rnas are a large class of animal RNAs withregulatory potency.Nature.2013；495:333-338。
实施例1：细胞和动物肥大模型中circRNA CHIF表达水平的变化
本实施例采用已建立的方法培养大鼠乳鼠原代心肌细胞，使用10uM ISO诱导心肌细胞肥大模型，检测circRNA CHIF表达水平，发现肥大刺激下细胞模型中circRNA CHIF表达水平下降(图1A)。使用TAC诱导的心肌肥厚动物模型，发现肥大刺激下动物模型中circRNA CHIF表达水平下降(图1B)。结果提示我们circRNA CHIF在心肌细胞肥大过程中表达水平下降。
其中，心肌肥厚动物模型制备方法如下：小鼠经腹腔注射氯胺酮(80mg kg)、甲苯噻嗪(20mg kg)和阿托品(0.6mg kg)混合液麻醉,麻醉生效后,采用自制小鼠插管(20G静脉套管针外鞘及自制导丝,长度30mm)行气管插管,接呼吸机控制呼吸(频率90～100次min、潮气量0.4～0.5mL)。小鼠仰卧位固定于操作台恒温垫(30℃)，清洁手术区域,双目体视显微镜(下操作,取胸前正中切开皮肤,上至胸骨上窝，下至第二肋骨水平。用牵引器拉开纵隔4～6mm宽，用无齿显微镊分离胸腺暴露主动脉弓，用5号丝线在右颈总动脉分出后0.3cm处,用26～27G垫扎针头(直径0.4～0.6mm,自制)垫扎(可造成70％左右狭窄),对主动脉及垫扎针进行结扎,结扎确实后抽出垫扎针,检查主动脉弓近心端波动增强,逐层关胸,缝皮。手术切口处用红霉素眼膏涂敷并皮下注射0.5mL生理盐水,待小鼠自主呼吸恢复后脱机拔管,移至加热垫继续观察至苏醒。假手术组(Sham)同期开胸但不进行主动脉弓结扎。
其中，circRNA CHIF表达水平检测方法具体为提取细胞的总RNA，实时荧光定量PCR技术检测circRNACHIF的表达水平。
实施例2：circRNA CHIF腺病毒载体对增加CHIF表达水平情况
本实施例中circRNA CHIF腺病毒载体过程如下：PCR扩增得到circRNA CHIF序列，亚克隆连入Ambion公司的pSilencer Adeno 1.0-CMV系统，构建circRNA CHIF过表达腺病毒，所述circRNA序列SEQ ID NO:1所示，PCR的引物序列为：上游引物：5'-TGAGCTGACCAGGACCATTTTACCAG-3'，下游引物：5'-CAATTTCAGCAGGCAGCTGCTTGATT-3'。
ISO诱导的心肌细胞肥大模型：对原代心肌细胞感染circRNA CHIF腺病毒后，对心肌细胞用10uM ISO进行处理，培养60min后，提取细胞的总RNA，实时荧光定量PCR技术检测circRNA的表达水平。如图2A所示，大鼠乳鼠原代心肌细胞经转染处理后circRNA CHIF的表达水平，与空载体对照(EV)相比转染circRNA CHIF腺病毒载体能够有效增加细胞内circRNA CHIF的表达水平。
ISO诱导的小鼠心肌肥厚动物模型：首先大鼠乳鼠原代心肌细胞的制备以及细胞和动物水平ISO的处理，可参见以下文献：Wang K,Long B,Zhou J,Li PF.MiR-9and NFATc3regulate myocardin in cardiac hypertrophy.Journal of BiologicalChemistry.2010；285:11903-11912。如图2B所示，小鼠感染circRNA CHIF腺病毒后，小鼠静脉注射ISO(30mg/kg/day)连续7天诱导心肌细胞肥大模型，检测心肌细胞circRNA CHIF表达水平，结果显示circRNA CHIF腺病毒能够有效增加心肌细胞内circRNA CHIF的表达水平。以上结果说明所构建的心肌细胞腺病毒载体能够在心肌细胞内增加circRNA CHIF的表达水平。
实施例3：ISO诱导的心肌细胞肥大模型中过表达circRNA CHIF抑制心肌肥厚的检测
如实施例2中所述使用ISO处理原代心肌细胞，检测各项心肌细胞肥大指标。如图3A所示，ISO处理后心肌细胞表面积增大，过表达circRNA CHIF能够有效减小ISO诱导的心肌细胞表面积增大。如图3B所示，ISO处理后心肌细胞蛋白/DNA比例增加，过表达circRNACHIF能够有效减小ISO诱导的心肌细胞蛋白/DNA比例增加。以上结果说明circRNA CHIF过表达能够在细胞水平抑制ISO诱导的心肌细胞肥大。
实施例4：ISO诱导的小鼠心肌肥厚动物模型中过表达circRNA CHIF抑制心肌肥厚的检测
本实施例构建小鼠心肌肥厚动物模型的方法同实施例2。对小鼠ISO处理后，小鼠的心脏有明显的肥厚表型。如图4A所示，ISO处理后小鼠的心重体重比增加，circRNA CHIF能够有效减小ISO诱导的心重体重比增加。如图4B所示，ISO处理后小鼠的心肌细胞的横截面积大小(WGA染色)增加，circRNA CHIF能够有效减小ISO诱导的心肌细胞的横截面积增大。以上结果说明，circRNA CHIF能够在整体动物水平，抑制ISO诱导的心肌肥厚发生。
序列表
SEQ ID NO:1：
GGGACTCTAA TGAGCTGACC AGGACCATTT TACCAGTTGA AATGAGTTCT CAGAAATGAG 60
CATAGTGCTG TTAGAGTCAC CATGTAACGG ACGGATGTGA CTCCAAGCGC ACCACTTCTT 120
CATGCCAACC CTCTTTGACT GGGAAGGATC TTTGTCTTTT CATCGTTGAT CTGGATTGCT 180
GGCGAGGAGG AGGAGTTCAT GTAGTGTTTG AGTGAAGCTT GAGTCACCAT GAGTAGTAGT 240
TTAGGAAAAG AAAAAGACTC TAAAGAGAAA GACCCCAAAG TACCGTCTGC CAAGGAAAGA 300
GAAAAGGAGT CAAAAGCCTC AGGAGGCTTT GGGAAAGAGA GCAAAGAAAA GGAACCTAAA 360
GCCAAAGGGA AAGACGCCAA AGATGGAAAG AAGGAGTCCA GCGCTGCCCA GCCAGGTGTG 420
GCTTTTTCAG TCGACAATAC CATCAAACGG CCAAATCCAG CACCCGGCAC TAGAAAAAAG 480
TCCAGCAATG CTGAGGTCAT TAAGGAGCTT AACAAATGCC GGGAGGAGAA CTCAATGCGG 540
TTGGACTTGT CCAAGAGGTC TATACATATA CTGCCACCAT CAGTCAAAGA GTTGACTCAA 600
CTCACAGAAC TTTATTTATA CAGTAACAAA TTGCAGTCCC TCCCAGCAGA GGTGGGCTGT 660
CTAGTCAATC TCATGACGCT GGCTCTCAGT GAGAATTCAC TCACCAGTTT GCCTGACTCT 720
CTTGATAACT TGAAGAAGCT GCGGATGCTT GATTTACGGC ATAATAAACT GAGAGAAATT 780
CCTTCAGTGG TGTATAGGCT AGACTCTCTC ACCACTCTCT ATCTTCGCTT TAATCGCATA 840
ACTACTGTGG AAAAGGACAT CAAAAACCTG CCGAAGCTCA GCATGCTCAG CATCCGAGAG 900
AACAAAATCA AGCAGCTGCC TGCTGAAATT G 931

Claims (1)

1.一种circRNA CHIF在制备预防和治疗小鼠心肌肥厚的药物中的应用，其核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。
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