CN106220573A - α，α‑双（1，3‑二羟基‑5‑氨基嘧啶‑6‑基）甲苯的合成方法 - Google Patents

α，α‑双（1，3‑二羟基‑5‑氨基嘧啶‑6‑基）甲苯的合成方法 Download PDF

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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/42—One nitrogen atom

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Abstract

本发明公开了一种α，α‑双（1，3‑二羟基‑5‑氨基嘧啶‑6‑基）甲苯的合成方法。先将摩尔比为2︰1︰1︰1的2,4‑二羟基‑6氨基嘧啶、苯胺、苯甲醛和三氟化硼乙醚溶液加入DMF中加热，反应结束后冷却至室温，抽滤，固体用乙醇重结晶得到α，α‑双（1，3‑二羟基‑5‑氨基嘧啶‑6基）甲苯。本发明反应条件温和，适宜大工业规模化生产。

Description

α，α-双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6-基）甲苯的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别是涉及α，α-双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6-基）甲苯的新合成方法。
背景技术
含有嘧啶环的多环有机化合物是一类医药和化工行业重要的的有机化合物，研究表明其具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种生理活性。
目前已报道的嘧啶与醛反应生成双嘧啶类化合物的方学主要是由醋酸催化，该方法使用腐蚀性较强的醋酸做溶剂，后处理繁琐且能耗较高，虽然有人将该方法由传统的加热回流法改为微波加热，但是该种改进不适于大工业规模化生产。
在三氟化硼和苯胺联合催化下将2,4-二羟基-6氨基嘧啶与苯甲醛缩合为α，α-双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6-基）甲苯的方法尚未见任何文献报道。
发明内容
本发明的目的就在于克服现有生产技术的上述缺陷，提供一种α，α-双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6-基）甲苯的合成方法。
一种α，α-双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6-基）甲苯的合成方法，先将摩尔比为2︰1︰1︰1的2,4-二羟基-6氨基嘧啶、苯胺、苯甲醛和三氟化硼乙醚溶液加入DMF中加热，反应结束后冷却至室温，抽滤，固体用乙醇重结晶得到α，α-双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6基）甲苯。
投入的所述DMF的质量为2,4-二羟基-6氨基嘧啶质量的10～15倍。
所述反应的时间为40～60min。
所述反应的温度为105～110℃。
所述用乙醇重结晶时，乙醇的用量为2,4-二羟基-6氨基嘧啶质量的2～3倍。
本发明反应条件温和，适宜大工业规模化生产。
具体实施方式
在100mL圆底烧瓶中加入0.25g(2mmol)的2,4-二羟基-6氨基嘧啶、0.093g(1mmol)的苯胺、15ml的DMF（N, N-二甲基甲酰胺）、0.107g(1mmol)的苯甲醛和0.153g(1mmol)的三氟化硼乙醚溶液，搅拌并加热到108℃，反应45min后大量白色固体析出，结束反应冷却至室温，抽滤，固体用乙醇重结晶，晾干后得白色固体0.155g，熔点大于300℃。
本发明的反应通式为：
。
本发明在三氟化硼和苯胺联合催化下将2，4-二羟基-6-氨基嘧啶和苯甲醛缩合为α，α-双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6-基）甲苯，该方法催化剂新颖，操作简单，具有分子经济性，生产时， 2,4-二羟基-6氨基嘧啶、苯胺、苯甲醛和三氟化硼乙醚溶液的投料摩尔比为2︰1︰1︰1，投料量少于该配比时，反应不完全，投料量超过该配比时，造成不必要的浪费，三氟化硼和苯胺做为催化剂，在该投料量下能够达到最佳催化效果。
DMF投料质量是2，4-二羟基-6-氨基嘧啶质量的10～15倍。DMF少于该投料量时，会由于反应物浓度过高而导致催化剂不能发挥良好的作用。DMF量超过该投料量时，则会由于溶剂用量过多而导致后处理时能耗过高，实验表明在该投料量下，产物产率最高。
所述保温反应时间为40～60min。时间不足时，反应不彻底，实验表明在该时间内，产物产率最高。
所述反应温度为105～110℃，低于此温度时，该反应速度较慢。实验表明该温度为最佳反应温度。
乙醇作为重结晶溶剂，用量为2,4-二羟基-6氨基嘧啶质量的2～3倍，日过用量高高，则很难结晶而导致产率过低，如用量过低则不能完全热溶解而不能进行重结晶。
实施例
一、反应步骤（α，α双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6-基）甲苯）：
在100mL圆底烧瓶中加入0.25g(2mmol)的2,4-二羟基-6氨基嘧啶、0.093g(1mmol)的苯胺、15ml的DMF、0.107g(1mmol)的苯甲醛和0.153g(1mmol)的三氟化硼乙醚溶液，搅拌并加热到108℃，反应45min后大量白色固体析出，结束反应冷却至室温，抽滤，固体用乙醇重结晶，晾干后得白色固体0.155g，熔点大于300℃。
如以不同取代苯甲醛代替苯甲醛也采用以上类同的工艺，则可得到不同取代的α，α双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6-基）甲苯类化合物。
二、产物鉴定：
采用不同的具体官能团进行本发明工艺生产出的不同取代的α，α-双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6-基）甲苯类的实验数据如下：
α，α-双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6-基）甲苯，白色固体，熔点大于300℃. IR(KBr)ν:3354(s), 3168(s), 1713(s), 1625(s), 1529(m), 1493(m), 1456(m), 1388(m), 1235(w), 1158(w), 1090(w), 1029(w), 805(m)cm-1.1H NMR(600MHz, DMSO) δ:10.51(s, 2H,-OH), 10.30(s, 2H, -OH), 7.20(m, 2H, Ph-H), 7.07(m, 3H, Ph-H), 6.69(s, 4H,NH), 5.30(s, 1H)。
α，α-双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6-基）对甲基甲苯，白色固体，熔点大于300℃.IR(KBr)ν:3345(s), 3166(s), 1713(s), 1627(s), 1527(s), 1456(s), 1390(m), 1233(w), 1165(w), 1089(w), 1023(w), 830(m), 798(w)cm-1.1H NMR(600MHz, DMSO) δ:10.44(s, 2H, -OH), 10.24(s, 2H, -OH), 7.00(d, J=7.69Hz, 2H, Ph-H), 6.90(d, J=7.69Hz, 2H, Ph-H), 6.68(s, 4H, NH), 5.27(s, 1H), 2.23(s, 3H, -CH3);13C NMR(150MHz, DMSO)δ(ppm):166.4, 166.3, 165.8, 165.7, 150.2, 136.8, 134.1, 128.7,126.9, 32.6, 21.0。
α，α-双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6-基）对氯甲苯，白色固体，熔点大于300℃..IR(KBr)ν:3325(w), 3150(s), 2975(s), 1718(s), 1667(s), 1621(s), 1523(m), 1449(m), 1388(m), 1226(w), 1153(w), 1088(w), 1023(w), 876(m), 842(m), 774(m)cm- 1.1H NMR(600MHz, DMSO) δ:10.45(s, 2H, -OH), 10.28(s, 2H, -OH), 7.20(d, J=8.41Hz, 2H, Ph-H), 7.10(d, J=8.18Hz, 2H, Ph-H), 6.68(s, 4H, NH), 5.28(s, 1H);13C NMR(150MHz, DMSO)δ(ppm):124.4, 125.3, 126.5, 127.9, 128.7, 128.8, 129.4,133.3, 134.2, 140.4, 141.5, 146.5。
α，α-双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6-基）间硝基基甲苯，白色固体，熔点大于300℃..IR(KBr)ν:3355(s), 3155(s), 1714(s), 1630(s), 1527(s), 1453(m), 1390(w),1351(w), 1238(w), 1148(w), 1088(w), 1024(w), 814(m)cm-1.1H NMR(600MHz, DMSO)δ:10.59(s, 2H, -OH), 10.39(s, 2H, -OH), 8.00(d, J=7.59Hz, 2H, Ph-H), 7.85(s,1H, Ph-H), 7.50(m, 2H, Ph-H), 5.40(s, 1H);13C NMR(150MHz, DMSO)δ(ppm): 124.4,125.3, 126.5, 127.9, 128.7, 128.8, 129.4, 133.3, 134.2, 140.4, 141.5, 146.5。
α，α-双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6-基）间溴甲苯，白色固体，熔点大于300℃..IR(KBr)ν:3354(s), 3152(s), 1710(s), 1631(s), 1525(s), 1454(m), 1388(m), 1236(w), 1145(w), 1086(m), 1023(m), 833(w), 806(w)cm-1.1H NMR(600MHz, DMSO) δ:10.52(s, 2H, -OH), 10.32(s, 2H, -OH), 7.30(d, J=7.84Hz, 1H, Ph-H), 7.18(m,2H, Ph-H), 7.31(d, J=7.86Hz, 1H, Ph-H), 6.69(s, 4H, NH), 5.30(s, 1H);13C NMR(150MHz, DMSO)δ(ppm):165.7, 154.7, 150.1, 143.3, 130.2, 129.7, 128.3, 126.3,121.8, 32.9。
α，α-双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6-基）对羟基甲苯，黄色固体，熔点280~283℃.IR(KBr)ν:3349(s), 3166(w), 1710(s), 1625(s), 1515(s), 1458(s), 1393(m), 1238(w), 1172(w), 1085(w), 1034(w), 839(w), 771(w)cm-1.1H NMR(600MHz, DMSO) δ:10.45(s, 2H, -OH), 10.21(s, 2H, -OH), 6.80(d, J=7.98Hz, 2H, Ph-H), 6.68(s,4H, NH), 6.60(d, J=8.26Hz, 2H, Ph-H), 5.20(s, 1H);13C NMR(150MHz, DMSO) δ(ppm): 124.4, 125.3, 126.5, 127.9, 128.7, 128.8, 129.4, 133.3, 134.2, 140.4,141.5, 146.5。

Claims (5)

1.一种α，α-双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6-基）甲苯的合成方法，其特征在于：先将摩尔比为2︰1︰1︰1的2,4-二羟基-6氨基嘧啶、苯胺、苯甲醛和三氟化硼乙醚溶液加入DMF中加热，反应结束后冷却至室温，抽滤，固体用乙醇重结晶得到α，α-双（1，3-二羟基-5-氨基嘧啶-6基）甲苯。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于：投入的所述DMF的质量为2,4-二羟基-6氨基嘧啶质量的10～15倍。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于：所述反应的时间为40～60min。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于：所述反应的温度为105～110℃。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于：所述乙醇重结晶时，乙醇的用量为2,4-二羟基-6氨基嘧啶质量的2～3倍。
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