CN106188287A - 清幽口服液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种清幽口服液及其制备方法，解决了解决现有抗幽门螺杆菌特异性IgY直接用于治疗Hp感染的效果并不是十分显著的问题。本发明包括：卵黄抗体，以及与该卵黄抗体等体积混合的硫糖铝溶液；所述硫糖铝的质量终浓度为10％～30％。本发明具有治疗Hp感染效果佳的效果。

Description

清幽口服液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种口服液，具体涉及一种清幽口服液，即特异性抗幽门螺旋杆菌口服液，并提供了该口服液的具体制备方法。
背景技术
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori，简称Hp)是世界上感染率最高的病原菌，生存于胃部及十二指肠的各区域内。它会引起胃黏膜轻微的慢性发炎，甚或导致胃及十二指肠溃疡与胃癌，已被确认为最常见的慢性感染性疾病的病原之一。目前三联或四联疗法是临床上治疗Hp感染的主要手段，但是随着耐药率上升，三联或四联疗法的治愈率越来越低，因此开发特异性、靶向治疗的药物显得尤为重要。
特异性的卵黄抗体(egg yolk immunoglobulin IgY)则能够满足治疗并不会产生耐药性的要求。清幽口服液是指特异性抗幽门螺旋杆菌的口服液。研究发现，现有抗幽门螺杆菌特异性IgY直接用于治疗Hp感染的效果并不是十分显著。
发明内容
本发明的目的在于，解决现有抗幽门螺杆菌特异性IgY直接用于治疗Hp感染的效果并不是十分显著的问题，提供一种治疗Hp感染效果佳的清幽口服液，并提供了该口服液的优选制备方法。
本发明通过下述技术方案实现：
清幽口服液，即特异性抗幽门螺旋杆菌的口服液，包括：
卵黄抗体，以及与该卵黄抗体等体积混合的硫糖铝溶液；所述硫糖铝的质量终浓度为10％～30％。
试验证明：本发明制备出的口服液在胃肠环境下均能维持长时间高活性，且硫糖铝对IgY在体外模拟胃环境中有良好的保护效果，本发明口服液与三联抗生素(青霉素0.41mg、克拉霉素0.83mg、奥美拉唑0.13mg)相比，其治疗Hp感染效果十分显著；并且通过试验数据可知：合适浓度的硫糖铝的添加能显著提高本发明口服液的治疗Hp感染的效果。
优选地，所述硫糖铝的质量终浓度为20％。
清幽口服液的制备方法，包括：将硫糖铝溶液和卵黄抗体等体积混合即可，所述硫糖铝的质量终浓度为10％～30％。
进一步，所述卵黄抗体的制备方法如下：
步骤一、选择产蛋鸡，采用CTB佐剂在产蛋鸡的腿部肌肉上进行多点注射；
步骤二、在CTB佐剂注射一周以后，再采用IB对产蛋鸡进行一次以上的免疫；
步骤三、免疫完成后，收集鸡蛋；
步骤四、最后通过分离纯化获得卵黄抗体。
该CTB佐剂是指霍乱毒素B亚单位免疫佐剂；该IB为本申请的申请人在公告号为CN101955545 A的发明专利中公开的一种以幽门螺杆菌I亚单位表位和B亚单位表位串联融合的一种用于预防人幽门螺杆菌感染的重组幽门螺杆菌多靶点融合多肽(IB)。
通过本发明方法即可有效制备出单纯抗Hp的卵黄抗体，该卵黄抗体具有高精确性和均一性，因而能有效避免现有混合物IgY导致交叉反应的情况发生。
为了提高IgY的效价，所述采用IB进行免疫的次数为四次，分别为首免、二免、三免和四免，首免、二免、三免和四免之间的免疫时间间隔为14d。
作为最优的设置方式，所述CTB佐剂的注射量为0.4mg/只，首免的注射量 为0.6mg/只，二免、三免和四免的注射量为0.3mg/只。
通过上述免疫方法的设置，可有效提高乱晃蛋白的效价，该IB免疫产蛋鸡后的效价可提高并稳定在1:12800。
更进一步地，所述分离纯化步骤为：将卵黄用水稀释到10倍以上体积，然后用0.1M盐酸调pH至5.2，搅匀后4℃放置过夜，在4℃、8000xg条件下离心20min，取上清获得卵黄水溶性组分；向卵黄水溶性组分中缓慢加入体积比为1∶3的饱和度33％的硫酸铵，搅拌混匀，待完全溶解后置4℃放置过夜，在4℃、8000xg条件下离心15min，弃上清，用去离子水重新悬浮沉淀或获得卵黄抗体。0.9％NaCl十倍以上体积经30kd大小超滤系统置换去除残留硫酸铵并浓缩-20℃保存备用。
通过本发明的分离纯化步骤的优化，能有效提高产物IgY的纯度，该IgY的纯度可达到96.51％，效果十分显著。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明制备出的口服液在胃肠环境下均能维持长时间高活性，且硫糖铝对IgY在体外模拟胃环境中有良好的保护效果，本发明口服液与三联抗生素(青霉素0.41mg、克拉霉素0.83mg、奥美拉唑0.13mg)相比，其治疗Hp感染效果十分显著；
2、通过本发明合适浓度的硫糖铝的添加能显著提高本发明口服液的治疗Hp感染的效果；
3、通过本发明优化的卵黄单蛋白制备方法制备出的IgY，其效价可提高并稳定到1:12800，且其纯度可高达96.51％。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对 本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
1.1口服液的具体制备方法
制备质量浓度为40％的硫糖铝溶液，然后将硫糖铝溶液和卵黄抗体等体积混合，此时，硫糖铝最终浓度为20％，密封后经65℃、30min水浴消毒即可。其中，本实施例中的卵黄抗体的具体制备方法如下：
步骤一、选择3-4月龄的来杭蛋鸡，采用CTB佐剂在产蛋鸡的腿部肌肉上进行多点注射，该CTB佐剂的注射量为0.4mg/只。
步骤二、在CTB佐剂注射一周以后，再采用IB对产蛋鸡进行一次以上的免疫；本实施例中采用IB进行免疫的次数为四次，分别为首免、二免、三免和四免，首免、二免、三免和四免之间的免疫时间间隔为14d，首免的注射量为0.6mg/只，二免、三免和四免的注射量为0.3mg/只。
步骤三、免疫完成后，收集鸡蛋，然后采用清水清洗鸡蛋，再用0.5％的新洁尔灭溶液洗净搽干。
步骤四、最后通过分离纯化获得卵黄抗体。即用卵黄分离器分离卵黄，去除卵清蛋白和卵黄膜，收集卵黄，将卵黄用水稀释到10倍体积，然后用0.1M盐酸调pH至5.2，搅匀后4℃放置过夜，在4℃、8000xg条件下离心20min，取上清获得卵黄水溶性组分；向卵黄水溶性组分中缓慢加入体积比为1∶3的饱和度33％的硫酸铵，搅拌混匀，待完全溶解后置4℃放置过夜，在4℃、8000xg条件下离心15min，弃上清，用去离子水重新悬浮沉淀后获得卵黄抗体。0.9％NaCl十倍以上体积经30kd大小超滤系统置换去除残留硫酸铵并浓缩-20℃保存备用。
1.2 IB免疫产蛋鸡后抗体的效价监测
在首免后0天、7天、14天、28天、42天、56天、63～182天，采用ELISA法对IgY抗体进行检测，具体检测步骤如下：
包被：用包被液将IB抗原稀释至10μg/mL，100ul/孔，4℃过夜；
洗涤：用PBST洗涤液洗3次，300ul/孔，3min/次；
封闭：用PBST配制10％脱脂奶粉溶液，200ul/孔，37℃，2h；
洗涤：用PBST洗涤液洗3次，300ul/孔，3min/次；
加一抗：用PBST将本实施例的卵黄抗体采用稀释梯度稀释后上样，100ul/孔，37℃，1h；
洗涤：用PBST洗涤液洗3次，300ul/孔，3min/次；
加二抗：用PBST将HRP-兔抗鸡IgG稀释至1:6000，100ul/孔，37℃，40min；洗涤：用PBST洗涤液洗3次，300ul/孔，3min/次；
显色：加入TMB显色液，50ul/孔，37℃避光显色3-5min；
终止：加入2M硫酸，50ul/孔；
酶标检测：用酶标仪在波长450nm处读数；
结果判断：当检测的免疫IgY为阴性、IgY的OD值≥2.1、且免疫IgY自身OD值大于0.21以上时的最大稀释度为抗体IgY的效价。
通过上述方法检测出的效价结果可知，IB免疫产蛋鸡后的效价可稳定在1:12800。
1.3 SDS-PAGE检测特异性IgY的纯度检测
具体纯度检测方法为：按聚丙烯酰胺电泳，配制15％分离胶，混匀后加入固定好的玻板内，加入分离胶3.2mL，用蒸馏水封闭；待分离胶凝固后，加入5％的浓缩胶，并迅速插入上样孔，等浓缩加凝固；
将IgY样品与上样缓冲液按1:4混合均匀，沸水浴5min，取出10000rpm/min 离心样本，取上清进行电泳；
将样本加入到PAGE胶的泳道内，80V，25min，120V电泳120min；
电泳结束后取出凝胶在考马斯亮蓝染液中染色过夜；
染色结束后用脱色液脱色，在凝胶成像系统中照相，分析IgY的纯度。
对免疫后产蛋鸡的鸡蛋进行纯度检测，通过上述检测方式检测得知：本实施例中的方法制备出的特异性IgY的纯度均大于80％，本实施例制备出的特异性IgY的纯度最高甚至可达到96.51％。
1.4特异性IgY的收率检测
对首免后不同时间的产蛋鸡的鸡蛋进行通过多批次提取IgY，记录每批次提取所用鸡蛋个数和提取获得IgY量。收率＝IgY总质量/总鸡蛋个数*100％。
对免疫后产蛋鸡的鸡蛋进行收率检测，检测结果如表1所示，通过表1可知：通过对本实施例中的方法制备出的特异性IgY的收率可高达237.29mg/个，平均收率168.71mg/个。
表1
通过本发明方法对上述五个时间点的收率进行平均值计算，计算得知：总体收率为：168.71mg/个。
1.5不同pH、温度条件下IgY的稳定性检测
用浓1MHCl、1MNaOH调整IgY溶液pH调至1.0、1.5、2.0、5.0、5.5、6.0、 6.5、7.0、7.5、8.0，37℃水浴2h。间接ELISA检测各组IgY活性。
IgY溶液置于室温(15℃)、37℃、45℃、55℃、65℃、75℃条件水浴15Min，75℃水浴2Min，采用ELISA检测各组IgY活性。
通过检测结果得知：IgY在pH<2时，失去活性，pH在5～8时，活性基本不变。IgY在37℃～65℃下有良好的热稳定性，75℃时IgY活性迅速下降，极不稳定。
1.6不同模拟环境下IgY和口服液的活性对比
1.6.1模拟胃环境的活性检测
将IgY和口服液分别置于pH 1.5的SGF中，37℃水浴30min、60min、90min、120min准时取样，Tris-Hcl缓冲液将pH均调到7.0，终止模拟胃环境反应，以间接ELISA检测其对应活性，以此评价IgY和口服液对胃蛋白酶耐受情况。
SGF即为模拟胃液，其具体制备方法为：称取NaCI 1.755g，胃蛋白酶10g，加入950ml去离子水使之溶解，定容至1L。取300ml用浓HCl调节pH至1.5。
1.6.2模拟肠环境的IgY的活性对比
将IgY和口服液分别置于pH 6.8的SIF中，37℃水浴30min、60min、90min、120min准时取样，置于冰上终止模拟肠环境反应。以间接ELISA检测其对应活性。以此评价IgY和口服液对胰蛋白酶耐受情况。
SIF即为模拟肠液，具体制备方法为：称取KH2P04 6.8g，胰蛋白酶10g，加入950ml去离子水使之溶解，用4M NaOH调节pH至6.8，定容至1L。
通过上述检测的结果可知：本发明制备出的口服液在胃肠环境下均能维持长时间高活性，且硫糖铝对IgY在体外模拟胃环境中有良好的保护效果。
实施例2
2.1口服液的具体制备方法
本实施例与实施例1中口服液的区别仅仅在于：本实施例中卵黄蛋白的制备方法不同，本实施例中该卵黄蛋白的具体制备方法如下：
步骤一、选择3-4月龄的来杭蛋鸡，采用全菌蛋白作为免疫蛋白对来杭蛋鸡进行一次以上的免疫，全菌蛋白为灭活后的幽门螺杆菌悉尼株(H.pylori ss1)；本实施例中采用全菌蛋白进行免疫的次数为四次，分别为首免、二免、三免和四免，首免、二免、三免和四免之间的免疫时间间隔为14d，首免的注射量为0.6mg/只，二免、三免和四免的注射量为0.3mg/只。
步骤二、免疫完成后，在，收集鸡蛋，然后采用清水清洗鸡蛋，再用0.5％的新洁尔灭溶液洗净搽干。
步骤三、最后通过分离纯化获得卵黄抗体。即用卵黄分离器分离卵黄，去除卵清蛋白和卵黄膜，收集卵黄，将卵黄用水稀释到10倍体积，然后用0.1M盐酸调pH至5.2，搅匀后4℃放置过夜，在4℃、8000xg条件下离心20min，取上清获得卵黄水溶性组分；向卵黄水溶性组分中缓慢加入体积比为1∶3的饱和度33％的硫酸铵，搅拌混匀，待完全溶解后置4℃放置过夜，在4℃、8000xg条件下离心15min，弃上清，用去离子水重新悬浮沉淀或获得卵黄抗体。0.9％NaCl十倍以上体积经30kd大小超滤系统置换去除残留硫酸铵并浓缩-20℃保存备用。
2.2全菌蛋白免疫产蛋鸡后抗体的效价监测
采用实施例1中相同的检测方法进行检测，检测出的效价结果可知，全菌蛋白免疫产蛋鸡后的效价可高达1:12800，但最终稳定在1:6400。
实施例3
本实施例中口服液的制备与实施例1基本相同，本实施例与实施例1的区别点仅仅在于：本实施例中硫糖铝的加入量为口服液最终体积的10％。
实施例4
本实施例中口服液的制备与实施例1基本相同，本实施例与实施例1的区别点仅仅在于：本实施例中硫糖铝的加入量为口服液最终体积的30％。
实施例5：小鼠的治疗试验
选择健康的SPF级BALB/c小鼠64只，雌雄各半，体重16±2g，为试验动物，设计8个试验组别组，8只/组。检疫结束用109CFU/ml的幽门螺杆菌悉尼株(H.pylori ss1)感染小鼠(感染两次，间隔6h)，攻菌后2h恢复食物和水。
具体给药的试验方案如表2所示。
表2
按照上述给药方式给药后，检测小鼠的感染率和治愈率。
感染率(％)＝每组感染的小鼠数/每组存活的小鼠数×100％；
治愈率(％)＝(对照组感染率-治疗组感染率)/对照组感染率×100％。
检测结果如表3所示。
表3
组别(n＝8) 治愈率(％)
PBS组 0
三联抗生素组 71.4％
实施例1口服液(12mg/只) 100％
实施例2口服液(12mg/只) 57.1％
实施例1中IgY(12mg/只) 0
实施例3口服液(12mg/只) 66.7％
实施例4口服液(12mg/只) 100％
硫糖铝组(浓度10％) 42.8％
通过上述治愈率效果可知：本发明口服液与三联抗生素(青霉素0.41mg、克拉霉素0.83mg、奥美拉唑0.13mg)相比，其治疗Hp感染效果十分显著；并且通过试验数据可知：合适浓度的硫糖铝的添加能显著提高本发明口服液的治疗Hp感染的效果。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.清幽口服液，其特征在于，包括：
卵黄抗体，以及与该卵黄抗体等体积混合的硫糖铝溶液；所述硫糖铝的质量终浓度为10％～30％。
2.根据权利要求1所述的清幽口服液，其特征在于，所述硫糖铝的质量终浓度为20％。
3.清幽口服液的制备方法，其特征在于，包括：将硫糖铝溶液和卵黄抗体等体积混合，密封后经65℃、30min水浴消毒即可，所述硫糖铝的质量终浓度为10％～30％。
4.根据权利要求3所述的清幽口服液的制备方法，其特征在于，所述卵黄抗体的制备方法如下：
步骤一、选择产蛋鸡，采用CTB佐剂在产蛋鸡的腿部肌肉上进行多点注射；
步骤二、在CTB佐剂注射一周以后，再采用IB对产蛋鸡进行一次以上的免疫；
步骤三、免疫完成后，收集鸡蛋；
步骤四、最后通过分离纯化获得卵黄抗体。
5.根据权利要求4所述的清幽口服液的制备方法，其特征在于，所述采用IB进行免疫的次数为四次，分别为首免、二免、三免和四免，首免、二免、三免和四免之间的免疫时间间隔为14d。
6.根据权利要求4所述的清幽口服液的制备方法，其特征在于，所述分离纯化步骤为：将卵黄用水稀释到10倍以上体积，然后用0.1M盐酸调pH至5.2，搅匀后4℃放置过夜，在4℃、8000xg条件下离心20min，取上清获得卵黄水溶性组分；向卵黄水溶性组分中缓慢加入最终饱和度33％的硫酸铵，搅拌混匀，待完全溶解后置4℃放置过夜，在4℃、8000xg条件下离心15min，弃上清，用去离子水重新悬浮沉淀后获得卵黄抗体。0.9％NaCl十倍以上体积经30kd大小超滤系统置换去除残留硫酸铵并浓缩-20℃保存备用。
7.根据权利要求4所述的清幽口服液的制备方法，其特征在于，所述CTB佐剂的注射量为0.4mg/只，首免的注射量为0.6mg/只，二免、三免和四免的注射量为0.3mg/只。
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