CN106178088A - 一种止血粉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种止血粉的制备方法，以一种碱性多糖和一种酸性多糖在水溶液中发生交联反应，反应后的聚合产物进行冷冻干燥，然后经研磨得到止血粉。其中所述的碱性多糖为含氨基的壳聚糖，所述的酸性多糖为含羧根离子的多糖，可以是羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、海藻酸钠等。通过此方法制备的止血粉无需交联剂，制备方法简单，具有良好的生物相容性，并且具有快速的止血效果。

Description

一种止血粉的制备方法
技术领域
本发明属于医疗器械领域，涉及一种止血粉的制备方法。
背景技术
战争中及时有效的止血救治对于降低阵亡率和提高战伤救治水平起着关键性作用，失血过多也是和平时期平民因创伤而导致死亡的主要因素之一。目前大血管和软组织一般性出血已有较好的止血方法，但对实质性脏器创面出血的治疗仍是外科领域面临的难题。国内外一直致力于研发能对实质脏器迅速止血且不影响其功能的可吸收性止血材料，其中新型多孔结构止血剂是目前研究的热点。
止血粉的作用的机制是其具有特有的亲水性能，并快速吸取血液中的水分，并将血液中的有形成分(如凝血因子、血小板、纤维蛋白原、红细胞等)聚集在其周围，形成“即时凝胶”，能够机械性封堵血管破口，激发人体自身凝血机制，达到快速止血。
目前市面上的止血粉主要由两种材料制备，改性淀粉和壳聚糖。改性淀粉一般通过乳化交联的方式得到多孔结构的止血粉，交联后的止血粉可以更迅速的吸液，例如美国Medafor公司研制的产品AristaTM是用马铃薯为原料制成的淀粉微球；BioCer公司产品HaemoCerTM采用羧基改性的淀粉，进一步提高材料的吸水性能。这种止血粉的制备工艺需要大量的有机溶剂，加入交联剂进行交联，会影响产品的生物安全性。壳聚糖是已被证实的具有止血功能的生物材料，也被用于制备止血粉，例如MedTrade公司的Celox，直接将壳聚糖材料作为止血粉；青岛颐中公司的壳聚糖止血粉是通过改性的壳聚糖制备而成。壳聚糖是自然界中唯一的碱性多糖，可以与红细胞表面的负电荷结合，使红细胞聚集，启动止血功能，但是壳聚糖与人体组织细胞的粘附性差、吸水性差，不能有效封堵血管破口，对于急性伤口止血效果差。【张涛，鲁路，周长忍等.非填塞型止血防粘连材料的制备及评价[J].功能材料，2012,18】采用另外一种技术路线制备了壳聚糖透明质酸复合止血粉，壳聚糖在碳酸氢铵作用下与透明质酸混合成均一溶液，通过喷雾干燥工艺制备得到，该止血粉吸液后发生交联反应，容易在伤口表面形成一层致密的膜，不利于止血粉吸液，影响其止血效果。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述缺陷，提供一种止血粉的制备方法，该方法制备的止血粉无需交联剂，制备方法简单，具有良好的生物相容性，并且具有快速的止血效果。
本发明的另一目的在于提供采用上述方法制备的止血粉。
本发明的目的通过如下技术方案实现：
一种止血粉制备方法，以一种碱性多糖和一种酸性多糖在水溶液中发生交联反应，反应后的聚合产物进行冷冻干燥，然后经研磨得到止血粉。
上述的止血粉制备方法，具体包含以下步骤：
(1)分别配置碱性多糖溶液和酸性多糖溶液，其中溶液浓度为0.1wt％～10wt％，碱性多糖的溶剂为0.2wt％～50wt％的醋酸溶液，酸性多糖溶剂为纯化水；
(2)将步骤(1)中两种溶液混合搅拌，然后过滤得到聚合产物；
(3)将步骤(2)中的聚合产物进行冷冻干燥，然后将干燥后的聚合产物进行研磨，得到粒径为10～5000目的止血粉。
所述的碱性多糖为含氨基的壳聚糖，壳聚糖的分子量为1万～50万，脱乙酰度为70％～98％。
所述的酸性多糖为含羧根离子的多糖，其分子量为1万～70万。
所述的酸性多糖选自羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、海藻酸钠。
所述的碱性多糖和酸性多糖的质量比为m(碱性多糖)：m(酸性多糖)＝1:10～10:1。
步骤(2)中所述的两种溶液混合搅拌为向碱性多糖溶液中添加酸性多糖溶液，或者向酸性多糖溶液中添加碱性多糖溶液；其中添加速率为1ml/min～1000ml/min。
所述的冷冻干燥的工艺参数为：冷冻速率2℃/min～0.1℃/min，冻干温度为-50℃～-15℃，冷冻干燥时间为5h～24h，最终升温至30℃～40℃。
采用上述方法制备的复合多功能生物止血材料，如止血粉。
天然高分子多糖材料因具有良好的生物相容性、可被人体组织吸收等特点被广泛的应用于医疗器械领域。壳聚糖作为自然界中唯一的碱性多糖，具有广谱抗菌、止血、愈创等特点，被越来越多的应用于医疗器械；羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、海藻酸钠等材料因其含有羧根离子，具有很好的吸液和粘附性能，广泛应用于纱布、止血粉、防黏连材料等医疗器械。
本发明提供了一种止血粉的制备方法，通过两种多糖交联制备的止血粉，既可以发挥壳聚糖的止血功效，同时提高了吸液和粘附能力，加强了止血效果；多糖材料含有大量的氢键，当止血粉遇到液体后会因为氢键的作用发生再聚合，作用于伤口时，可以起到封堵的效果，快速止血。【张涛，鲁路，周长忍等.非填塞型止血防粘连材料的制备及评价[J].功能材料，2012,18】采用另外一种技术路线制备了壳聚糖透明质酸复合止血粉，壳聚糖在碳酸氢铵作用下与透明质酸混合成均一溶液，通过喷雾干燥工艺制备得到，该止血粉吸液后发生交联反应，容易在伤口表面形成一层致密的膜，不利于止血粉吸液，影响其止血效果。而本发明的两种材料在水溶液中交联产生聚合产物，然后冷冻干燥得到止血粉，交联后的止血粉可以迅速吸液。本发明制备的止血粉止血效果显著提高，同时本发明采用的冷冻干燥工艺条件更温和，可以更好的保持材料的生物活性。
本发明制备的止血粉具有以下优点：
1、通过两种材料的组合，充分发挥两种材料的优点，达到更好的止血效果；
2、止血粉吸收血液发生再聚合反应，起到封堵的效果；
3、本发明制备方法简单，无需交联剂、有机溶剂，生物相容性好，对环境友好。
具体实施方式
实施例1
称取分子量为50万、脱乙酰度98％的壳聚糖1g，加入到0.2wt％的醋酸溶液中，配置成浓度为0.1wt％的溶液；称取分子量1万的羧甲基纤维素钠10g，加入到纯化水中，配置成浓度为10wt％的溶液。将壳聚糖溶液以1ml/min的速率加入到羧甲基纤维素钠溶液中，同时进行搅拌。当溶液加入完毕，不再有聚合产物沉淀产生，过滤出聚合产物进行冷冻干燥。冷冻干燥的工艺参数为：冷冻速率2℃/min，冻干温度为-50℃，冷冻干燥时间为5h，最终升温至30℃。将干燥后的聚合产物进行研磨，得到大小为50目的止血粉。
实施例2
称取分子量为1万、脱乙酰度75％的壳聚糖10g，加入到50wt％的醋酸溶液中，配置成浓度为10wt％的溶液；称取分子量70万的海藻酸钠1g，加入到纯化水中，配置成浓度为0.1wt％的溶液。将海藻酸钠溶液以1000ml/min的速率加入到壳聚糖溶液中，同时进行搅拌。当溶液加入完毕，不再有聚合产物沉淀产生，过滤出聚合产物进行冷冻干燥。冷冻干燥的工艺参数为：冷冻速率0.1℃/min，冻干温度为-15℃，冷冻干燥时间为24h，最终升温至40℃。将干燥后的聚合产物进行研磨，得到大小为5000目的止血粉。
实施例3
称取分子量为20万、脱乙酰度90％的壳聚糖5g，加入到1wt％的醋酸溶液中，配置成浓度为2wt％的溶液；称取分子量30万的透明质酸钠10g，加入到纯化水中，配置成浓度为2wt％的溶液。将壳聚糖溶液以500ml/min的速率加入到透明质酸钠溶液中，同时进行搅拌。当溶液加入完毕，不再有聚合产物沉淀产生，过滤出聚合产物进行冷冻干燥。冷冻干燥的工艺参数为：冷冻速率0.5℃/min，冻干温度为-25℃，冷冻干燥时间为20h，最终升温至35℃。将干燥后的聚合产物进行研磨，得到大小为700目的止血粉。
比较例1
称取分子量为20万、脱乙酰度90％的壳聚糖5g，加入到1wt％的醋酸溶液中，配置成浓度为2wt％的溶液；称取19.8g碳酸氢铵加入壳聚糖溶液，溶解后，称取分子量30万的透明质酸钠10g加入溶液中，搅拌溶解。搅拌均匀后进行喷雾干燥，得到止血粉。
实施例4
肝脏止血试验：
健康大白兔30只分为6组，每组5只，分别用上述实施例1～3和比较例1制备的止血粉，壳聚糖(分子量为20万、脱乙酰度90％)和Arista比较止血效果。根据Matsuoka等方法制备肝中叶切除出血模型。腹腔注射3％戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉动物，于肋弓下沿腹中线作长约2cm纵行切口，沿腹中线剪开腹肌，挤压腹部将肝中叶从切口处挤出，吸干肝脏周围腹腔液后，于肝中叶下缘以上2cm处快速切除肝中叶。迅速用已称量的干燥纱布吸干切口部位血液，根据分组立即于出血最明显部位均匀喷洒1g止血材料进行止血并开始计时；用纱布压迫创面30s，观察各组止血材料凝固过程，若2min内无鲜红血液渗出即认为止血成功，否则去除创面血凝块及止血材料，重新敷药并用纱布按压30s。记录出血量和止血时间，见表1。
表1实施例1～3及比较例1所制备的止血粉与壳聚糖和Arista的止血试验结果(n＝5，)
组别 出血时间(s) 出血量(g)
实施例1 110.5±14.25 1.15±0.09
实施例2 114.5±17.58 1.26±0.20
实施例3 96.2±10.32 1.14±0.13
比较例1 189.9±30.57 3.07±0.53
壳聚糖 175.6±25.17 2.73±0.39
Arista 110.4±15.21 1.25±0.11

Claims (9)

1.一种止血粉制备方法，其特征在于以一种碱性多糖和一种酸性多糖在水溶液中发生交联反应，反应后的聚合产物进行冷冻干燥，然后经研磨得到止血粉。
2.根据权利要求1所述的止血粉制备方法，其特征在于具体包含以下步骤：
(1)分别配置碱性多糖溶液和酸性多糖溶液，其中溶液浓度为0.1wt％～10wt％，碱性多糖的溶剂为0.2wt％～50wt％的醋酸溶液，酸性多糖溶剂为纯化水；
(2)将步骤(1)中两种溶液混合搅拌，然后过滤得到聚合产物；
(3)将步骤(2)中的聚合产物进行冷冻干燥，然后将干燥后的聚合产物进行研磨，得到粒径为10～5000目的止血粉。
3.根据权利要求1或2所述的止血粉制备方法，其特征在于：所述的碱性多糖为含氨基的壳聚糖，壳聚糖的分子量为1万～50万，脱乙酰度为70％～98％。
4.根据权利要求1或2所述的止血粉制备方法，其特征在于：所述的酸性多糖为含羧根离子的多糖，其分子量为1万～70万。
5.根据权利要求4所述的止血粉制备方法，其特征在于：所述的酸性多糖选自羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、海藻酸钠。
6.根据权利要求1或2所述的止血粉制备方法，其特征在于：所述的碱性多糖和酸性多糖的质量比为m(碱性多糖)：m(酸性多糖)＝1:10～10:1。
7.根据权利要求2所述的止血粉制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的两种溶液混合搅拌为向碱性多糖溶液中添加酸性多糖溶液，或者向酸性多糖溶液中添加碱性多糖溶液；其中添加速率为1ml/min～1000ml/min。
8.根据权利要求1或2所述的止血粉制备方法，其特征在于：所述的冷冻干燥的工艺参数为：冷冻速率2℃/min～0.1℃/min，冻干温度为-50℃～-15℃，冷冻干燥时间为5h～24h，最终升温至30℃～40℃。
9.采用权利要求1～8中任一项所述方法制备的止血粉。
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