CN106177976B - 一种阿司匹林磷脂复合物及其制备方法 - Google Patents
一种阿司匹林磷脂复合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106177976B CN106177976B CN201610539582.XA CN201610539582A CN106177976B CN 106177976 B CN106177976 B CN 106177976B CN 201610539582 A CN201610539582 A CN 201610539582A CN 106177976 B CN106177976 B CN 106177976B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aspirin
- phosphatide
- phosphatide complexes
- soybean lecithin
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿司匹林磷脂复合物及其制备方法。阿司匹林磷脂复合物包括阿司匹林和大豆磷脂，阿司匹林和大豆磷脂的重量比例为1：1‑5。本发明能显著的改善药物溶解性能，增加其表观油水分配系数，增强药物吸收，提高药物生物利用度，减少药物不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿司匹林磷脂复合物及其制备方法，以及以阿司匹林磷脂复合物作为活性成分的药物组合物，属于制药技术领域。
背景技术
阿司匹林(Asprin，Asp)又名乙酰水杨酸，是非选择性的环加氧酶(COX)抑制剂，在临床上传统用于解热镇痛，抗炎抗风湿疾病，小剂量阿司匹林因具有抗血栓形成和抗血小板凝集的用途而得到广泛关注和应用，其在抗肿瘤、抑制动脉粥样硬化、对心肌纤维化的防治作用、抑制肺间质纤维化等方面的临床用途也不断得到扩展。但难溶性药物阿司匹林由于其溶解度低、不易被胃肠道吸收，从而造成生物利用度低；此外，阿司匹林还非常容易水解，遇水分解为水杨酸，长期服用或剂量过大会引起胃肠道刺激，甚至有出血性溃疡或慢性失血的危险。
磷脂是一种含磷的类脂物质，分为天然和合成磷脂两大类，其中天然磷脂主要有大豆磷脂和蛋黄磷脂，是药物制剂中常用的磷脂，其组成为磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、丝氨酸磷脂(PS)和磷脂酸(PA)等，作为药用辅料主要为含PC较多的天然磷脂。磷脂是构成生物细胞膜主要成分之一的生理活性物质，其本身也具有一定的防治心脑血管疾病的作用。
磷脂复合物是指在非质子传递体系溶剂中，药物与磷脂以一定的配比关系结合而成的复合物，能显著的改善药物溶解性能，增加其表观油水分配系数，增强药物吸收，提高药物生物利用度，减少药物不良反应。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种阿司匹林磷脂复合物及其制备方法。本发明能显著的改善药物溶解性能，增加其表观油水分配系数，增强药物吸收，提高药物生物利用度，减少药物不良反应。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：一种阿司匹林磷脂复合物，包括阿司匹林和大豆磷脂，阿司匹林和大豆磷脂的重量比例为1:1-5。
上述的阿司匹林磷脂复合物中，阿司匹林和大豆磷脂的重量比例为1:2-1:4。
前述的阿司匹林磷脂复合物中，阿司匹林和大豆磷脂的重量比例为1:3。
前述的阿司匹林磷脂复合物中，所述的大豆磷脂的磷脂酰胆碱含量为90％以上。
前述的阿司匹林磷脂复合物的制备方法，将阿司匹林和大豆磷脂溶于适量的有机溶剂中，在一定温度下搅拌，减压除去有机溶剂，得到阿司匹林磷脂复合物。
上述的阿司匹林磷脂复合物的制备方法中，将阿司匹林和大豆磷脂溶于适量的有机溶剂中，在一定温度下搅拌反应一定时间后，减压除去有机溶剂，再加入适量的石油醚，充分溶解其中的磷脂和磷脂复合物，然后过微孔滤膜，将滤液置于真空干燥器内挥干石油醚，得到阿司匹林磷脂复合物。
前述的阿司匹林磷脂复合物的制备方法中，将阿司匹林和大豆磷脂溶于适量的有机溶剂中，在50℃-60℃温度下搅拌反应1-5h后，减压除去有机溶剂，再加入石油醚，充分溶解其中的磷脂和磷脂复合物，然后过0.22μm微孔滤膜，将滤液置于真空干燥器内挥干石油醚，得到阿司匹林磷脂复合物。
前述的阿司匹林磷脂复合物的制备方法中，称取阿司匹林0.5g和大豆磷脂1.5g，将其溶解于50mL的四氢呋喃中，在58℃的磁力搅拌器上水浴恒温搅拌冷凝回流3h，然后减压回收四氢呋喃，加入石油醚充分溶解磷脂和磷脂复合物，过0.22μm的微孔滤膜，将滤液干燥即得磷脂复合物。
一种药物组合物，以权利要求1-8任一项所述的阿司匹林磷脂复合物作为活性成分。
上述的药物组合物，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、软膏剂、口服液剂、输液剂、注射剂水针剂、注射乳剂、微粒分散系统制剂等。
与现有技术相比，阿司匹林和大豆磷脂形成复合物后，能显著的改善药物溶解性能，增加其表观油水分配系数，增强药物吸收，提高药物生物利用度，减少药物不良反应。从阿司匹林与阿司匹林磷脂复合物在水和正辛醇当中的溶解度以及油水分配系数的比较，可以看出将阿司匹林制成磷脂复合物之后，阿司匹林在水中的溶解度降低了，在正辛醇当中的溶解度同时有所提升，而且在正辛醇中溶解度提升的幅度要比在水中的溶解度要大，分别提升和降低了1.71和1.19倍，说明制成复合物之后很好的提升了阿司匹林的脂溶性。在比较了不同pH水溶液当中阿司匹林和阿司匹林磷脂复合物的油水分配系数，随着水pH值的增加，阿司匹林在正辛醇-水体系当中的油水分配系数呈明显下降的趋势，相比于阿司匹林原料药，阿司匹林磷脂复合物在不同pH水溶液当中的油水分配系数都有所提升，各pH条件下分别提升1.28、1.65、1.30、1.41、1.24、1.47和1.54倍，尤其在pH＝4.0水溶液当中提升最多，可能原因是在原有复合物脂溶性改善的基础上，由于阿司匹林呈弱酸性，在酸性环境下，可以抑制阿司匹林水解，从而进一步减小了阿司匹林在水中的溶解分配。阿司匹林通过制备成复合物脂溶性的提高，为进一步制备阿司匹林微粒载药系统奠定了基础。
附图说明
图1是阿司匹林(A)、大豆磷脂(B)、物理混合物(C)和磷脂复合物(D)的紫外光谱图；
图2是阿司匹林(A)、大豆磷脂(B)、物理混合物(C)和磷脂复合物(D)的X射线衍射分析图；
图3是阿司匹林(A)、大豆磷脂(B)、物理混合物(C)和磷脂复合物(D)的红外光谱图；
图4是阿司匹林(A)、大豆磷脂(B)、物理混合物(C)和磷脂复合物(D)的热重分析图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：一种阿司匹林磷脂复合物的制备方法，称取阿司匹林0.5g和大豆磷脂1.5g，大豆磷脂的磷脂酰胆碱含量为90％，将其溶解于50mL的四氢呋喃中，在58℃的磁力搅拌器上水浴恒温搅拌冷凝回流3h，然后减压回收四氢呋喃，加入石油醚充分溶解磷脂和磷脂复合物，过0.22μm的微孔滤膜，将滤液干燥即得磷脂复合物。
实施例2：一种阿司匹林磷脂复合物的制备方法，称取阿司匹林1.5g和大豆磷脂1.5g，大豆磷脂的磷脂酰胆碱含量为60％，将其溶解于100mL的四氢呋喃中，在52℃的磁力搅拌器上水浴恒温搅拌冷凝回流5h，然后减压回收四氢呋喃，加入石油醚充分溶解磷脂和磷脂复合物，过0.22μm的微孔滤膜，将滤液干燥即得磷脂复合物。
实施例3：一种阿司匹林磷脂复合物的制备方法，称取阿司匹林0.3g和大豆磷脂1.2g，大豆磷脂的磷脂酰胆碱含量为70％，将其溶解于40mL的四氢呋喃中，在58℃的磁力搅拌器上水浴恒温搅拌冷凝回流1h，然后减压回收四氢呋喃，加入石油醚充分溶解磷脂和磷脂复合物，过0.22μm的微孔滤膜，将滤液干燥即得磷脂复合物。
实施例4：一种阿司匹林磷脂复合物软胶囊的制备方法，取实施例1制备的载药磷脂复合物，按常规制备工艺制成软胶囊1000粒。用于治疗解热镇痛，抗炎抗风湿疾病，每次1-8粒，一日1-4次。
实施例5：一种阿司匹林磷脂复合物片剂的制备方法，取实施例1制备的载药磷脂复合物，按常规制备工艺制成片剂1000片。用于治疗抗肿瘤、抑制动脉粥样硬化、对心肌纤维化的防治，每次1-4片，一日1-4次。
实施例6：本发明的性能试验：
1.材料
1.1仪器
85-2B型恒温加热磁力搅拌器(金坛市科析仪器有限公司)；OSB-2100型旋转蒸发仪(上海爱朗仪器有限公司)；SHZ-D(III)型循环水式真空泵(河南予华仪器有限公司)；UV-5800PC型紫外分光光度计(上海元析仪器有限公司)；80-2型离心机(上海手术器械厂)；Q50型热重分析仪(美国TA仪器公司)；D/Max-2200型全自动X-射线衍射仪(日本理学公司)；Nicolet6700型傅里叶变换红外分析仪(美国Thermo FisherScientific公司)；BS223S型分析天平(北京赛多利斯仪器有限公司)；1100型高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)。
1.2药品与试剂
阿司匹林原料药(阿拉丁试剂上海有限公司，批号D1316056)；注射用大豆磷脂(上海太伟药业有限公司，批号20140702，磷脂酰胆碱含量≥90％；批号20140703，磷脂酰胆碱含量≥80％)；注射用蛋黄卵磷脂(上海太伟药业有限公司，批号20150101，磷脂酰胆碱含量≥80％)；色谱乙腈(美国TEDIA公司，批号15040405)；无水乙醇(重庆川东化工集团有限公司)；四氢呋喃(天津市科密欧化学试剂有限公司)；石油醚(利安隆博华天津医药化学有限公司)，F型0.22μm微孔滤膜(批号20151010)，其他试剂均为分析纯。
2.方法与结果
2.1阿司匹林磷脂复合物制备
将一定量的阿司匹林和大豆磷脂溶于适量的有机溶剂中，在一定温度下搅拌反应一定时间后，减压除去有机溶剂，再加入适量的石油醚，充分溶解其中的磷脂和磷脂复合物，然后过0.22μm的微孔滤膜，将滤液置于真空干燥器内挥干石油醚，得到阿司匹林磷脂复合物，-20℃冷冻保存；收集沉淀，真空减压干燥12h并称重，得到未复合的阿司匹林。阿司匹林的初始投药量和沉淀量的差值即为与磷脂复合的阿司匹林的量，从而计算出阿司匹里与磷脂的结合的百分率：计算公式：
复合率％＝(A1-Aa)/A1×100％
式中A1：阿司匹林的初始投药量，Aa：沉淀量(未复合的阿司匹林的量)。
2.2单因素影响试验
2.2.1复合物制备方法的选择
根据预实验，固定反应溶剂为四氢呋喃，阿司匹林与磷脂用量分别为0.5g和1.5g(质量比＝1:3)，溶剂体积为50mL，考察了三种不同的制备方法对于复合率和水中水杨酸含量的影响，分别是：(1)在室温下，以1000rpm/min的转速磁力搅拌；(2)在冰浴条件下超声(500W)；(3)在58℃下冷凝回流，以1000rpm/min的转速磁力搅拌。结果如表1：
表1反应方法对于复合率的影响
Table 1 Effect of reaction method on the combining ratio
由表1可以看出，通过三种方法的比较，采用室温下搅拌和冰浴下超声的方法并没有很好的减少水中水杨酸的产生，在室温下搅拌24h的水杨酸相对少一些，但是减少的幅度并不大；且从三种方法的反应时间比较看出，延长反应时间后，水中水杨酸都有减少的趋势，可能是因为反应时间延长，阿司匹林与大豆磷脂的复合率更高，从而进一步减少了水中水杨酸的产生。综合考虑复合率和水中水杨酸的含量两个方面选择在58℃下冷凝回流磁力搅拌的方法来制备复合物。
2.2.2磷脂种类的选择
固定其他条件，以阿司匹林与大豆磷脂的复合率为评价标准，分别选择三种磷脂来进行复合率影响的考察，结果如表2。
表2磷脂种类对于复合率的影响
Table 2 Effect of the variety of phospholipid on the combining ratio
从表2中看出，当选择磷脂酰胆碱含量为90％的大豆磷脂时，其与阿司匹林的复合率最高。所以选择磷脂酰胆碱含量为90％的大豆磷脂来作为制备复合物的磷脂。
2.2.3反应溶剂的选择
根据磷脂种类的筛选结果，固定其他条件，分别对四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、无水乙醇、二氯甲烷、丙酮等6种溶剂的复合率进行考察，结果如表3。
表3反应溶剂对于复合率的影响
Table 3 Effect of reaction solvent on the combining ratio
由表3看出，以介电常数较小的四氢呋喃为反应溶剂时，药物的结合率高，而以介电常数较大的甲醇和无水乙醇为反应溶剂时，与药物的复合率较低，这可能是由于溶剂的介电常数大，所产生的反向电势也大，相应降低了反应物间的作用力而不利于异号离子间的化合反应[12]，因此选择反应溶剂为四氢呋喃。
2.2.4反应时间的影响
根据反应溶剂的筛选结果，固定其他条件，分别考察反应时间为1、2、3、4h时阿司匹林与大豆磷脂的复合率，结果如表4。
表4反应时间对于复合率的影响
Table 4 Effect of reaction time on combining ratio
由表4可以看出，随着反应时间的增加，反应的结合率也在一定范围内增加，药物与磷脂反应时间为3h时复合率已经达到最大值，在反应时间为3.5h后复合率反而有下降的趋势，因此选择反应时间为3h。
2.2.5反应温度的影响
根据反应时间的筛选结果，固定其他条件，分别考察30、40、50、58℃时阿司匹林与大豆磷脂的复合率，如表5。
表5温度对于复合率的影响
Table 5 Effect of the temperature on combining ratio
由表5可以看出，随着反应温度的增加，药物与磷脂的结合率呈上升的趋势。但是磷脂在大于60℃的条件下不稳定，易氧化，颜色变深，所以不能选择过高的温度。因此选择反应温度为58℃。
2.2.6药物质量浓度的影响
根据反应温度的筛选结果，固定其他条件，分别考察阿司匹林在体积为30、50、70、90mL的反应溶剂中阿司匹林与大豆磷脂的复合率，结果如表6。
表6药物质量浓度对于复合率的影响
Table 6 Effect of asiprin concentration on combining ratio
从表6可以看出，在有机溶剂体积为50mL，即药物质量浓度为10mg/mL时，复合率最高。当浓度过低时阿司匹林与磷脂的碰撞机会减少，反应的复合率会降低，但是当浓度过高时也会导致在减压蒸馏时阿司匹林会以晶体的形式析出。因此选择药物质量浓度为10mg/mL。
2.2.7药脂比的影响
根据药物质量浓度的筛选结果，固定其他条件，分别考察大豆磷脂质量分别为：0.5、1.0、1.5、2.0g时的复合率，如表7。
表7药脂比对于复合率的影响
Table 7Effect of asiprin-phospholipid ratio on the combining ratio
由表7的结果看出，当药脂比增加到1:3.5和1:4时虽然复合率虽然有有增加的趋势，但是复合率增加的幅度已经很小，考虑到磷脂过多的话会使得复合物干燥变慢，且使得复合物会变得很粘稠，因此选择1:3作为药物和磷脂的比例来制备复合物。
2.3最佳制备工艺条件的验证实验
根据上述单因素的考察结果，得到复合物的最佳制备工艺：精密称取阿司匹林0.5g和大豆磷脂1.5g，将其溶解于50mL的四氢呋喃中，在58℃的磁力搅拌器上水浴恒温搅拌冷凝回流3h，然后减压回收四氢呋喃，加入石油醚充分溶解磷脂和磷脂复合物，过0.22μm的微孔滤膜，将滤液干燥即得磷脂复合物；收集沉淀，置于真空干燥器内干燥12h得未复合的阿司匹林，并计算复合率。按此操作重复三次，复合率分别是84.49％、82.52％和83.55％，平均复合率为83.52％，RSD值为1.16％。
3.溶解度和油水分配系数的测定
3.1标准曲线的建立
3.1.1色谱条件：LP-C18(4.6×150mm，5μm)流速：1.0mL/min进样量：15μl；柱温：30℃；检测波长：276nm和303nm；流动相为乙腈：四氢呋喃：冰醋酸：水＝20:5:5:70。
3.1.2阿司匹林标准曲线的绘制
精密称取阿司匹林对照品10mg，置于50mL的容量瓶中，加入1％的冰醋酸甲醇溶解并定容，配制成质量浓度为200μg/mL的阿司匹林对照储备液，过0.22μm的微孔滤膜，取续滤液备用。精密吸取上述阿司匹林储备溶液0.5、1、2、4、6、8mL，置于10mL的容量瓶，加入1％的冰醋酸甲醇稀释并定容，摇匀，配制成浓度分别为10、20、40、80、120、160μg/mL的标准溶液，过0.22μm的微孔滤膜，备用。各取15μL进样测定。以峰面积为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线得y＝5.9353x-1.8289，r2＝0.99991，表明阿司匹林浓度在10～160μg/mL范围内与峰面积呈良好线性关系。。
3.1.3水杨酸标准曲线的绘制
精密称取水杨酸对照品10.01mg，置于50mL的容量瓶中，加入1％的冰醋酸甲醇溶解并定容，配制成浓度为200.2μg/mL的水杨酸对照品储备液，过0.22μm的微孔滤膜，取续滤液备用。精密吸取上述项下水杨酸储备溶液0.5、1、2、4、6、8mL，置于10mL的容量瓶，加入1％冰醋酸甲醇并定容，摇匀，配制成浓度分别为10.01、20.02、40.04、80.08、120.12、160.16μg/mL的标准溶液。过0.22μm的微孔滤膜，备用，各取15μL进样测定。以峰面积为纵坐标，浓度为横坐标，绘制得标准曲线：y＝21.216x-21.937，r2＝0.9999，表明水杨酸浓度在10.01～160.16μg/mL范围内与峰面积呈良好线性关系。
3.2溶解度的测定
3.2.1平衡时间的确定
3.2.1.1阿司匹林在水和正辛醇当中溶解度和平衡时间的确定
精密量取10mL水置于15mL离心管中，加入过量的阿司匹林(约50mg),共10份，于恒温振荡器中，37℃±0.5℃，100rpm/min振摇，分别于2、4、6、8、10、12、24、48、72、96h时各取10ml，3000rpm下离心10min，取上层过0.22μm微孔滤膜，精密吸取续滤液2mL置于10mL的容量瓶中，用1％的冰醋酸甲醇稀释并定容，然后精密吸取15μL，按照3.1.1.项下的色谱条件进样测定，计算阿司匹林在水当中的溶解度。同法操作，测定阿司匹林在正辛醇当中的溶解度，
表8阿司匹林在水和正辛醇中的溶解度
Table 8The solubility of asiprin in the water and octanol
从表8中的结果可以看出，阿司匹林在水中的溶解度，在12h时达到最大值，为3.4861mg/mL，在24h和48h时溶解度没有明显增大的趋势，所以选择12h作为平衡时间。而阿司匹林在正辛醇当中的溶解度在72h基本达到平衡，溶解度为1.7438mg/mL。
3.2.1.2阿司匹林磷脂复合物在水和正辛醇当中的溶解度的测定
精密称取过量的阿司匹林磷脂复合物(相当于阿司匹林为50mg),按照3.2.1.1项下的方法测定阿司匹林磷脂复合物在水和正辛醇当中的溶解度，取样时间分别为12h和72h，结果如表9。
表9阿司匹林磷脂复合物在水和正辛醇中的溶解度
Table 9The solubility of asiprin-phospholipid in the water andoctanol
3.3油水分配系数的测定
3.3.1正辛醇饱和水溶液和水饱和正辛醇溶液的制备：
精密量取100mL正辛醇和100mL纯水于250mL的具塞锥形瓶中，在37℃±0.5℃，100rpm/min的恒温振荡器下控温连续振荡24h，使二者相互饱和，取出置于分液漏斗中，静置30min，分层，上层为水饱和的正辛醇，下层为正辛醇饱和的水，用分液漏斗分离，保存备用。同法制备不同pH值水溶液饱和的正辛醇溶液和正辛醇饱和的不同pH值的水溶液。
3.3.2溶解平衡时间的确定：
3.3.2.1阿司匹林在水-正辛醇体系中溶解度和平衡时间的确定
精密称取阿司匹林原料药20mg，置于50mL的容量瓶中，先用少量无水乙醇溶解，然后用水饱和过的正辛醇稀释并定容至50mL，配制成含有阿司匹林0.4mg/mL的水饱和正辛醇溶液，精密吸取5mL转移至50mL离心管中，然后精密加入正辛醇饱和的水溶液5mL，共8份，于恒温振荡器中，37℃±0.5℃，100rpm/min振摇，分别于2、4、6、8、10、12、24、48h时取出静置，分别取上层液和下层液，转移至离心管内，3000rpm下离心10min，分别取2mL置于10mL容量瓶中，加入1％冰醋酸甲醇稀释并定容，过0.22μm微孔滤膜，取续滤液15μL，按照3.1.1项下的色谱条件进样测定，计算阿司匹林在正辛醇-水体系当中在水中和正辛醇当中的的溶解度，结果如表10。
表10阿司匹林在水-正辛醇体系中的表观油水分配系数
Table 10The apparent oil-water distribution coefficients of asiprinin the water-octanol
从表10可以中看出，阿司匹林在水相和正辛醇当中的分配在12h已经基本达到平衡。所以选择12h作为平衡时间。
3.2.2.2阿司匹林磷脂复合物在水-正辛醇体系中的油水分配系数的测定
精密称取阿司匹林磷脂复合物(相当于阿司匹林20mg)，按照3.2.2.1项下的方法操作，取样时间为12h，结果如表11。
表11阿司匹林磷脂复合物在水-正辛醇体系中油水分配系数
Table 11The apparent oil-water distribution coefficients of asiprin-phosphlipid in the water-octanol
3.2.3不同pH水溶液油水分配系数测定
3.2.3.1阿司匹林在不同pH水溶液中的油水分配系数测定：
精密称取阿司匹林原料药20mg，置于50mL的容量瓶中，用水饱和过的正辛醇溶解并定容至50mL，配制成含有阿司匹林0.4mg/mL的水饱和正辛醇溶液。各精密量取5mL，分别加入到含有正辛醇饱和的不同pH的水(用0.1mol/L盐酸或者氢氧化钠溶液调节)5mL的50mL离心管当中，置于恒温振荡器中，37℃±0.5℃，100rpm/min振摇12h，按照3.3.2.1项下的方法操作，进样测定，记录峰面积，计算油水分配系数，结果如表12。
表12阿司匹林在不同pH的水溶液中的表观油水分配系数
Table 12The apparent oil-water distribution coefficients of asiprinin different pH aqueous solution
3.2.3.2阿司匹林磷脂复合物在不同pH水溶液中的油水分配系数测定
精密称取阿司匹林磷脂复合物适量(相当于阿司匹林20mg)，置于50mL的容量瓶中，用水饱和过的正辛醇溶解并定容至50mL，配制成含有阿司匹林0.4mg/ml的水饱和正辛醇溶液。按照3.2.3.1项下的方法测定，结果如表13。
表13阿司匹林磷脂复合物在正辛醇-水体系当中的分配系数
Table 12The apparent oil-water distribution coefficients of asiprin-phosphlipid in different pH aqueous solution
4.磷脂复合物的表征
4.1.紫外扫描
分别取阿司匹林原料药5.1mg、大豆磷脂15.6mg、阿司匹林与大豆磷脂的物理混合物(质量比1:3)20.0mg以及阿司匹林磷脂复合物各22.1mg，置于50mL的容量瓶中，用适量无水乙醇溶解并定容，然后再精密吸取上述溶液2mL置于10mL的容量瓶，配制成相当于阿司匹林浓度为分别为20.4、20.0和19.2μg/mL的溶液。用无水乙醇稀释并定容，以无水乙醇作为空白，于紫外分光光度计下扫描，扫描范围190～400nm，扫描图谱如图1。紫外扫描图谱显示，阿司匹林、阿司匹林与大豆磷脂的物理混合物以及阿司匹林磷脂复合物的紫外图谱基本相似，最大吸收峰均在276nm处，但是复合物中的吸光度要比前两种要小，表明磷脂复合物中阿司匹林的发色基团的结构未发生变化，证明没有新的化合物的形成，但是可能由于大豆磷脂的极性键与阿司匹林发生了相互作用，从而导致即吸光度减小。
4.2.X射线衍射分析
工作电压为40kV；测试条件为Cu靶，工作电流为40mA；扫描范围2θ为0°～80°，扫描速度为4°/min。分别对阿司匹林原料药、大豆磷脂、阿司匹林与大豆磷脂的物理混合物(质量比1:3)以及阿司匹林磷脂复合物进行X射线衍射分析[10]，分析结果如图2。由X射线衍射图可见，阿司匹林6°～40°之间有明显的结晶峰，表明阿司匹林主要以结晶形式存在。而大豆磷脂在10°以后表现出无定型的特征，衍射图上仅仅为一宽带。在阿司匹林以大豆磷脂的物理混合物的图谱当中，仍然出现了阿司匹林结晶的衍射峰，但是有部分衍射峰已经被大豆磷脂的宽带掩盖，且强度有所减弱。在阿司匹林磷脂复合物的图谱当中，其他阿司匹林晶体衍射峰均消失，仅仅在2θ为15.721°附近仍然有结晶峰存在，复合物基本上保持大豆磷脂的无定型特征，这可能是在复合物当中，阿司匹林与磷脂的极性端之间的相互作用，从而使得处于一种高度分散的状态，使其自身的部分晶体特征被抑制。
4.3红外光谱分析
分别取阿司匹林原料药、大豆磷脂、阿司匹林与大豆磷脂的物理混合物(质量比1:3)以及阿司匹林磷脂复合物适量，以KBr为参比进行IR分析，波长范围400～4000cm-1，结果如图3。红外图谱分析可知，图3当中B显示了大豆磷脂的特征吸收峰：CH2，2922cm-1；C＝O，1733cm-1；CH3，1463cm-1；P＝O，1234cm-1；P-O-C，1054cm-1；OH，2921cm-1。A为阿司匹林原料药的特征吸收峰：1696cm-1为环上COOH羰基伸缩振动；1758cm-1为接苯环CH3CO中的酯羰基伸缩；1610，1570，1480cm-1分别为苯环的C骨架伸缩。在物理混合物的图谱C中，大豆磷脂的几个特征峰如1733cm-1等特征峰依然存在，在混合物的图谱中也可以看出，相应的峰的峰体有变宽，但波数仍保持不变。2921cm-1附近的三个峰与大豆磷脂相应位置上的峰基本相同，1733cm-1附近的吸收峰也相同，可以看出混合物的图谱就是阿司匹林与大豆磷脂的简单加和。而在阿司匹林磷脂复合物的图谱D当中，复合物的图谱当中不再保持-COOH基团的特征峰，其吸收峰的形状和宽度发生了变化，这可能是阿司匹林当中的某个官能团与大豆磷脂分子的某些部位发生了相互作用。复合物图谱当中保留了大豆磷脂1733cm-1的特征吸收峰，但是其宽度以及峰的强度发生了一定的变化，这说明大豆磷脂的结构受到了阿司匹林的影响。
4.4热重分析
将阿司匹林原料药、大豆磷脂、阿司匹林与大豆磷脂物理混合物(质量比1:3)以及阿司匹林磷脂复合物进行热重分析，温度范围0～300℃。结果如图4。由热重分析可以看出，图4A阿司匹林在89.15°之前质量几乎没有太大的变化，在89.15°～218.99°之间质量减小的程度非常大，在218.99°之后质量没有太大变化。而对于图B大豆磷脂，在110.71°之前质量减小的趋势较小，在110.71°之后质量较小的程度很大，可能由于磷脂易吸水不耐高温，在加热过程中氧化分解，失去水分，质量减少。图C物理混合物当中从122.94°之后质量下降的幅度开始增大，而对于磷脂复合物在整个温程范围内质量有小幅度的减小，几乎没有变化。推测可能是阿司匹林与大豆磷脂极性端结合使得熔点较原来的化合物有所提升。
Claims (2)
1.一种阿司匹林磷脂复合物的制备方法，其特征在于：称取阿司匹林0.5 g和大豆磷脂1.5 g，将其溶解于50 mL的四氢呋喃中，在58℃的磁力搅拌器上水浴恒温搅拌冷凝回流3h，然后减压回收四氢呋喃，加入石油醚充分溶解磷脂和磷脂复合物，过0.22 µm的微孔滤膜，将滤液干燥即得磷脂复合物。
2.根据权利要求1所述的阿司匹林磷脂复合物的制备方法，其特征在于：所述的大豆磷脂的磷脂酰胆碱含量为90%以上。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610539582.XA CN106177976B (zh) | 2016-07-11 | 2016-07-11 | 一种阿司匹林磷脂复合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610539582.XA CN106177976B (zh) | 2016-07-11 | 2016-07-11 | 一种阿司匹林磷脂复合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106177976A CN106177976A (zh) | 2016-12-07 |
| CN106177976B true CN106177976B (zh) | 2019-06-21 |
Family
ID=57473205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610539582.XA Active CN106177976B (zh) | 2016-07-11 | 2016-07-11 | 一种阿司匹林磷脂复合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106177976B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1634040A (zh) * | 2004-11-19 | 2005-07-06 | 中国药科大学 | 靛玉红磷脂复合物及其制备方法 |
| CN1852702A (zh) * | 2003-07-31 | 2006-10-25 | 得克萨斯大学体系董事会 | 磷脂与抗炎药物的无菌制剂及其制备和使用方法 |
| CN1852721A (zh) * | 2003-07-31 | 2006-10-25 | 得克萨斯大学体系董事会 | 用于治疗、预防和/或改善癌症、癌症发病或癌症症状的组合物和方法 |
| CN101065108A (zh) * | 2004-10-12 | 2007-10-31 | 得克萨斯大学体系董事会 | 纯化的磷脂－非甾体抗炎药缔合组合物及其制备和使用方法 |
-
2016
- 2016-07-11 CN CN201610539582.XA patent/CN106177976B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1852702A (zh) * | 2003-07-31 | 2006-10-25 | 得克萨斯大学体系董事会 | 磷脂与抗炎药物的无菌制剂及其制备和使用方法 |
| CN1852721A (zh) * | 2003-07-31 | 2006-10-25 | 得克萨斯大学体系董事会 | 用于治疗、预防和/或改善癌症、癌症发病或癌症症状的组合物和方法 |
| CN101065108A (zh) * | 2004-10-12 | 2007-10-31 | 得克萨斯大学体系董事会 | 纯化的磷脂－非甾体抗炎药缔合组合物及其制备和使用方法 |
| CN1634040A (zh) * | 2004-11-19 | 2005-07-06 | 中国药科大学 | 靛玉红磷脂复合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106177976A (zh) | 2016-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chu et al. | Proliposomes for oral delivery of dehydrosilymarin: preparation and evaluation in vitro and in vivo | |
| Gautam et al. | Cocrystal of 5-fluorouracil: characterization and evaluation of biopharmaceutical parameters | |
| Shayanfar et al. | Solubility and dissolution rate of a carbamazepine–cinnamic acid cocrystal | |
| CN108472269A (zh) | 具有改进的性质药学上可接受的β-胍基丙酸盐及其用途 | |
| Hein et al. | Simple and rapid quantification of phospholipids for supramolecular membrane transport assays | |
| He et al. | Polymorphism observed in dapsone–flavone cocrystals that present pronounced differences in solubility and stability | |
| Lv et al. | A 5-fluorouracil–kaempferol drug–drug cocrystal: a ternary phase diagram, characterization and property evaluation | |
| Budiman et al. | Enhancement of solubility and dissolution rate of glibenclamide by cocrystal approach with solvent drop grinding method | |
| Renier et al. | Transmembrane transport of copper (i) by imidazole-functionalised calix [4] arenes | |
| Pang et al. | Modification of hygroscopicity and tabletability of l-carnitine by a cocrystallization technique | |
| CN106177976B (zh) | 一种阿司匹林磷脂复合物及其制备方法 | |
| Culeddu et al. | 31P NMR analysis of phospholipids in crude extracts from different sources: improved efficiency of the solvent system | |
| CN105440082B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
| Gao et al. | Novel palladium (II) complexes containing a sulfur ligand: structure and biological activity on HeLa cells | |
| CN107417708B (zh) | 一种水溶性铜(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN110522726A (zh) | 一种盐酸苯海索脂质体的制备方法以及盐酸苯海索脂质体 | |
| CN105440083B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
| CN105198933B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
| CN105330702B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
| CN110615891B (zh) | 一类茄呢基硫代水杨酸化合物、其制备方法及应用 | |
| CN103804366B (zh) | 一种拉呋替丁晶型化合物 | |
| CN105732702A (zh) | 一种氢化大豆卵磷脂及其制备方法和用途 | |
| CN111747947A (zh) | 美洛昔康-尿素共晶及其制备方法 | |
| Trzeciak et al. | Unexpected factors affecting the kinetics of guest molecule release from investigation of binary chemical systems trapped in a single void of mesoporous silica particles | |
| CN112641728A (zh) | 一种色胺酮纳米脂质体及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |