CN106166149B - 银杏双黄酮的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种双黄酮类化合物的应用。双黄酮类化合物(尤其是银杏双黄酮)具有防治肺癌(尤其是非小细胞肺癌)的作用。实验结果显示：银杏双黄酮对A549非小细胞肺癌具有较强的细胞毒性作用，能显著增加线粒体膜电位的降低率和活性氧簇的产生，增加凋亡相关蛋白及自噬关键蛋白的表达，诱导A549非小细胞肺癌的凋亡；可以显著抑制A549荷瘤裸鼠的肿瘤生长，对A549肺癌荷瘤裸小鼠具有较好的抗肿瘤活性，并无明显毒性；银杏双黄酮与临床常用治疗肺癌的药物顺铂合用，可增加顺铂和银杏双黄酮单用的抗癌效应并减少顺铂的毒性。双黄酮类化合物(尤其是银杏双黄酮)可以用于制备预防和治疗肺癌(尤其是非小细胞肺癌)的药物或保健品。

Description

银杏双黄酮的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及银杏双黄酮在制备防治非小细胞肺癌的药物中的应用。
背景技术
肺癌的高发病率和高死亡率使其成为肿瘤疾病死亡的主要影响因素，由于环境污染及人们快节奏的生活方式，肺癌的发病率及死亡率呈现逐年增长趋势。根据IACR预计，直至2030年，每年将有一千万人死于肺癌，相当于每日有2700个人死于肺癌。肺癌主要分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞癌(SCLC)，其中非小细胞肺癌占据了肺癌种类的80％以上。非小细胞肺癌根据病理组织学特性又可分为腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌，其中腺癌为NSCLC的主要类型。目前，治疗NSCLC的临床一线用药主要为顺铂和酪氨酸激酶抑制剂。
顺铂自二十世纪70年代被美国FDA批准上市以来，其产生的耐药性及毒性反应一直是围绕临床的难题，严重影响了五年生存率的提高。虽然酪氨酸激酶抑制剂的应用给肺癌的治疗带来了突破性进展，但其药效高度依赖于EGFR的基因型，对于EGFR基因型不明确以及明确具有野生型EGFR的NSCLC患者，疗效较差，再者，与顺铂一样会不可避免得产生耐药性。因此，寻找低毒高效的治疗非小细胞肺癌的药物亦是肿瘤药物领域研究的热点。
黄酮类化合物，在自然界广泛存在，有着广泛的生物活性和较少的毒副作用，双黄酮类化合物是由二分子黄酮衍生物通过C-C键或C-O-C键聚合而成的二聚物。银杏中有着较为丰富的双黄酮物质，其中银杏双黄酮(式I)为银杏科植物银杏Ginkgo biloba L.的干燥叶提取物，一直以来其功效主要被关注在治疗冠心病、心绞痛、脑动脉硬化、老年性痴呆、高血压，对银杏双黄酮抗肿瘤药效的研究很少，尤其对于非小细胞肺癌疗效的研究未见到报道。
发明内容
基于此，本发明提供了一种双黄酮类化合物的新应用。
具体技术方案如下：
双黄酮类化合物在制备防治肺癌的药物或保健品中的应用。
在其中一些实施例中，所述双黄酮类化合物为银杏双黄酮。
在其中一些实施例中，所述所述药物或保健品中还包括有顺铂。将银杏双黄酮与治疗肺癌常用的药物顺铂合用作为防治非小细胞肺癌的药物时，可起到协同增效的作用而且可以减少顺铂的毒性作用。
在其中一些实施例中，所述银杏双黄酮和顺铂的摩尔比为1:0.1-4。
在其中一些实施例中，所述银杏双黄酮和顺铂的摩尔比为1:0.9-1.1。
在其中一些实施例中，所述肺癌为非小细胞肺癌。
本发明还提供了一种防治肺癌的药物组合物或保健品。
具体技术方案如下：
一种防治肺癌的药物组合物或保健品，其活性成分包括有银杏双黄酮，或者其活性成分包括有银杏双黄酮和顺铂的组合物。
在其中一些实施例中，所述银杏双黄酮和顺铂的摩尔比为1:0.1-4。
在其中一些实施例中，所述银杏双黄酮和顺铂的摩尔比为1:0.9-1.1。
在其中一些实施例中，所述药物或保健品的剂型为片剂、口服液、颗粒剂、喷雾剂、注射液、粉针剂或胶囊剂。将双黄酮类化合物(尤其是银杏双黄酮)加药学上可接受的辅料可以制备成包括片剂、口服液、注射剂、胶囊剂等临床可接受的剂型，均具有较好的防治肺癌(尤其是非小细胞肺癌)的作用。
发明人经过大量实验研究发现，双黄酮类化合物(尤其是银杏双黄酮)具有防治肺癌(尤其是非小细胞肺癌)的作用。大量实验结果显示：银杏双黄酮对A549非小细胞肺癌具有较强的细胞毒性作用，能显著增加线粒体膜电位的降低率和活性氧簇的产生，增加凋亡相关蛋白及自噬关键蛋白的表达，诱导A549非小细胞肺癌的凋亡；在动物模型中，银杏双黄酮可以显著抑制A549荷瘤裸鼠的肿瘤生长，对A549肺癌荷瘤裸小鼠具有较好的抗肿瘤活性，并无明显毒性；银杏双黄酮与临床常用治疗肺癌的药物顺铂合用，可增加顺铂单用或银杏双黄酮单用的抗癌效应并减少顺铂的毒性。双黄酮类化合物(尤其是银杏双黄酮)可以用于制备预防和治疗肺癌(尤其是非小细胞肺癌)的药物或保健品。
附图说明
图1为实施例1的银杏双黄酮对A549非小细胞肺癌细胞的抑制作用结果示意图；
图2为实施例2的银杏双黄酮对A549非小细胞肺癌细胞的线粒体膜电位影响示意图；
图3为实施例3的银杏双黄酮对A549非小细胞肺癌细胞的活性氧影响示意图；
图4实施例4的银杏双黄酮诱导A549细胞凋亡的效果对比图；
图5为实施例5的银杏双黄酮对A549细胞凋亡及自噬相关蛋白的影响示意图；
图6为实施例6的银杏双黄酮对A549荷瘤裸小鼠的抗肿瘤活性效果图；
图7为实施例6的银杏双黄酮对A549荷瘤裸小鼠的体重影响示意图；
图8为实施例7的银杏双黄酮和顺铂合用对A549非小细胞肺癌细胞的抑制作用示意图；
图1-图8中，Ginkgetin为银杏双黄酮，DDP为顺铂，G5与G10分别为浓度为5μM和10μM的银杏双黄酮，D5与D10分别为浓度为5μM和10μM的顺铂。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1：银杏双黄酮对A549非小细胞肺癌细胞的毒性作用
1.细胞培养
取A549细胞在1640培养基中培养，该1640培养基含10％胎牛血清、青酶素100U/ml、庆大酶素100ug/ml、1mM氨基酸和0.1mM丙酮酸钠，培养箱温度为37℃,含5％CO2。
2.细胞毒性测定
将A549细胞种于96孔板，每孔细胞密度约3×103个细胞，24h细胞贴壁后，给予不同浓度的银杏双黄酮和顺铂，24h、48h、及72h后加入MTT染色，染色4h后，舍弃原有培养液，加入DMSO溶解，放入酶标仪，使用570nm检测波长测定吸光度。
对照结果参见附图1以及表1。结果显示银杏双黄酮对A549非小细胞肺癌细胞具有较强的细胞毒性作用，24、48、72小时的IC50值显著低于非小细胞肺癌一线用药顺铂。
表1银杏双黄酮对A549非小细胞肺癌细胞的抑制作用
实施例2：银杏双黄酮增加A549细胞的线粒体膜电位
A549细胞种于6孔板上，每孔细胞密度约5×104个细胞，过夜让细胞贴壁，加入不同浓度的银杏双黄酮(5，10μM)，加药之前更换培养液。加药24小时后，弃培养基，PBS洗两遍，消化收集细胞，加入含有终浓度为5μg/μL的JC-1的无血清培养基于37℃荧光标记0.5小时，离心弃培养基，PBS洗两遍，重悬后用流式细胞仪进行检测，激发波长为488nm及561nm。
对照结果参见附图2。结果显示：银杏双黄酮可以显著升高A549细胞的线粒体膜电位的降低率，且显著高于同浓度的顺铂。与肿瘤相关的各种信号通路、基因突变以及微环境等似乎都倾向于靶向线粒体功能的调节来参与肿瘤的发生进程。线粒体作为细胞凋亡内源途径中心位置，其膜的稳定性在凋亡过程中扮演着重要的角色。抗肿瘤药通过降低线粒体膜电位，使得线粒体外膜的通透性增加，随之释放出线粒体内的凋亡因子包括细胞色素C及其他蛋白因子，凋亡因子一旦进入细胞质就会和其他的衔接分子作用启动凋亡，导致PARP的切割。
实施例3：银杏双黄酮增加A549细胞活性氧簇(ROS)的产生
A549细胞种于6孔板上，每孔细胞密度约5×104个细胞，过夜让细胞贴壁，加入不同浓度的银杏双黄酮(5，10μM)，加药之前更换培养液。加药24小时后，加入含有终浓度为15μM的DCFH-DA的无血清培养基于37℃荧光标记0.5小时，然后弃培养基，PBS洗两遍，消化收集细胞，用流式细胞仪进行检测，检测激发波长为488nm。实验结果取三次实验的平均值，每次平行做三个孔。
对照结果参见附图3，结果显示：银杏双黄酮可以显著增加A549细胞ROS的产生，且显著高于同浓度的顺铂。ROS在肿瘤的形成及发展过程中起着十分重要的作用，细胞中氧化-还原状态的调节对于肿瘤形成是一个重要因素。诱导ROS的产生能增加线粒体膜电位的降低率，诱导线粒体通路凋亡以及DNA损伤。增加ROS亦是许多抗肿瘤药的重要机制之一，例如顺铂，拮抗ROS的产生将逆转其抗肿瘤作用。
实施例4：银杏双黄酮诱导A549细胞凋亡的作用
A549细胞种于6孔板上，每孔细胞密度约5×104个细胞，过夜让细胞贴壁，加入不同浓度的银杏双黄酮(5，10μM)，加药之前更换培养液。加药24小时后，弃培养基，PBS洗两遍，消化收集细胞，重悬于binding buffer，然后用PI及Annexin V染色，用流式细胞仪检测，激发波长561nm及488nm。
对照结果见附图4，结果显示：银杏双黄酮能显著增加A549细胞的凋亡，与同浓度的顺铂相比，其诱导凋亡的作用强于顺铂。
实施例5：银杏双黄酮对凋亡及自噬关键蛋白的影响
A549细胞种板贴壁后，加入不同浓度的银杏双黄酮(5，10μM)，加药之前更换培养液。加药48小时后，连同上清液一起收集细胞，加入细胞裂解液，震荡15min，12000rcf离心10min，弃去沉淀。用考马斯亮蓝法测定蛋白浓度，然后稀释至同一浓度。然后用westernblot法测定凋亡相关蛋白cleaved PARP,c-JUN及自噬相关蛋白LC3的表达。
对照结果见附图5，结果显示：银杏双黄酮能显著增加凋亡蛋白cleaved PARP及c-JUN的表达，其表达量显著高于同浓度的顺铂。同样，银杏双黄酮可以显著增加自噬标致物LC3的表达，且LC3II与LC3I的比值显著增加，其增加量显著高于同浓度的顺铂。
实施例6：银杏双黄酮对A549荷瘤裸小鼠的抗肿瘤活性
将1×107个A549细胞注射入裸小鼠的腋下，传代后取瘤块，切成约1.5mm3大小瘤块，种植于40只试验裸小鼠的腋下，待肿瘤生长至80mm3左右后，采用随机区组分组方法将动物随机分为四组，阴性对照组，顺铂剂量组，银杏双黄酮组，银杏双黄酮与顺铂合用组，给药量均为0.1ml/10g。顺铂组(3mg/kg)每周两到三次注射给药，银杏双黄酮(30mg/kg)每日腹腔注射给药，银杏双黄酮与顺铂合用组为两者分开给药，给药剂量分别与两者单用组相同，阴性对照组每日注射相同剂量的生理盐水。连续给药40天。每周测量肿瘤体积三次，并称裸小鼠体重。实验最后一天，称量裸小鼠体重，测定瘤块体积，并处死裸小鼠，取瘤拍照。肿瘤体积计算公式：V＝ab2/2，其中a为肿瘤直径，b为肿瘤横径。
肿瘤生长的对照结果见附图6，结果显示：银杏双黄酮可以显著抑制A549荷瘤裸鼠的肿瘤生长，对A549肺癌荷瘤裸小鼠具有较好的抗肿瘤活性，且银杏双黄酮与顺铂合用的抗肿瘤活性更好。
裸小鼠体重结果参见附图7，结果显示：银杏双黄酮对小鼠体重影响不大，与对照相比无显著性差异，而顺铂给药组体重显著下降，自给药第9天开始与对照组相比，显著性降低。此结果说明，银杏双黄酮以30mg/kg腹腔注射40日对裸鼠无明显毒性作用。
实施例7
将A549细胞种于96孔板，每孔细胞密度约3×103个细胞，24h细胞贴壁后，给予不同浓度的银杏双黄酮和顺铂，24h、48h、及72h后加入MTT染色，染色4h后，舍弃原有培养液，加入DMSO溶解，放入酶标仪，使用570nm检测波长测定吸光度。
结果参见附图8，结果显示，当银杏双黄酮5μM与顺铂(1.25,2.5,5,10,20μM)合用后对A549细胞的抑制率均显著高于两者单用。两药合用的协同效应可以用协同指数来说明，当协同指数计算小于0.9说明两药合用有协同作用。对五个合用结果计算协同指数(CI)，其值均低于0.9，其中银杏双黄酮5μM与顺铂5μM合用的协同指数最低，说明当银杏双黄酮与顺铂在摩尔比为1：1(质量比1.89：1)时有较强的协同作用。
实施例8
将银杏双黄酮与辅料混合，辅料的用量为1-10％，过筛后，按照制备胶囊剂的常规工艺制成胶囊剂，作为防治和预防肺癌的药物和保健品。辅料可以为：淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶。
实施例9
将银杏双黄酮用少量非极性溶剂及表面活性剂超声溶解，再加入生理盐水，装于盐水瓶中，密封，沸水加热灭菌，调节pH至5，抽滤至溶液澄明，即得注射液。
实施例10
取银杏双黄酮提取物浸膏，喷雾制粒，干燥，整粒，即得颗粒剂，作为防治和预防肺癌的药物和保健品。
实施例11
将PEG6000加热熔融，用适量无水乙醇加热溶解银杏双黄酮，然后与熔融的PEG6000混合，高温挥去无水乙醇，然后迅速倾倒入板上，制备薄层，低温下冷却固化，干燥后研细，过筛，再加入淀粉、微晶纤维素，糊精制粒，烘干，加入硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得片剂，作为防治和预防肺癌的药物和保健品。
实施例12
陈皮、柠檬酸与白糖加热煮沸制备成糖浆液，银杏双黄酮用甘油超声溶解，然后与糖浆液合并，加入谷氨酸钠，蒸汽灭菌，制备成口服液，作为防治和预防肺癌的药物和保健品。
实施例13
将实施例9中制得的注射液经环糊精环化处理后，进行喷雾干燥。将干燥后的粉末用气流式粉碎机粉碎成10um以下的粉末，将药物与助悬剂SPan-85加入乳匀机中研匀后加入四氟乙烷，研匀成为浆料。所得浆料过尼龙筛网，装于铝厅瓶中，压盖，通过盖上阀体充入一定量二氯二氟甲烷，制备成喷雾剂，作为防治肺癌的药物。
实施例14
将银杏双黄酮或其衍生物用DMSO溶解，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例15
取银杏双黄酮或其衍生物按常规加注射用水溶解，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例16
将银杏双黄酮或其衍生物，用少量乙醇、甲醇或蒸馏水溶解后，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例17
取银杏双黄酮或其衍生物，按制剂需要的比例加入赋形剂，制成粉剂。
实施例18
取银杏双黄酮或其衍生物，按制剂需要的比例加入赋形剂，制粒压片制成片剂。
实施例19
取银杏双黄酮或其衍生物，按常规口服液制法制成口服液。
实施例20
取银杏双黄酮或其衍生物，按制剂需要的比例加入赋形剂，制成胶囊、或颗粒剂、或冲剂。
实施例21
取银杏双黄酮或其衍生物，按产品需要的比例加入食品或其它载体，制成保健品或其它功能性用品。
实施例22
将银杏双黄酮及与顺铂按比例(质量比＝1.89：1)混合，使用丙二醇、聚山梨酯80、甘油等辅料制成注射粉针剂，形成联合抗肿瘤药物组合物。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.银杏双黄酮和顺铂的组合物在制备防治非小细胞肺癌的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述银杏双黄酮和顺铂的摩尔比为1:0.1-4。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述银杏双黄酮和顺铂的摩尔比为1:0.9-1.1。
4.一种防治非小细胞肺癌的药物组合物，其特征在于，其活性成分包括有银杏双黄酮和顺铂的组合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述银杏双黄酮和顺铂的摩尔比为1:0.1-4。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述银杏双黄酮和顺铂的摩尔比为1:0.9-1.1。
7.根据权利要求4-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、口服液、颗粒剂、喷雾剂、注射液、粉针剂、粉剂或胶囊剂。
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