CN106133521A - 用于治疗异质肿瘤的病患特异性的免疫疗法 - Google Patents

用于治疗异质肿瘤的病患特异性的免疫疗法 Download PDF

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Abstract

本发明提供多种改良的癌症治疗模式，用于治疗领域，具体而言用于提供病患特异性的癌症免疫疗法的领域。根据所述个别病患的情况、疾病和/或治疗进展来决定并动态调整所述被给药的抗肿瘤抗体的特性与剂量，从而提供特别有利治疗异质性肿瘤的抗癌治疗。

Description

用于治疗异质肿瘤的病患特异性的免疫疗法
相关申请案
此申请案主张根据第35号美国法典第119(e)条于2013年10月2日提交申请的美国临时专利申请案第61/885,511号的优先权，其内容通过引用的方式并入本文整体中。
技术领域
本发明在其一些实施方案中涉及癌症治疗领域，并且更具体地涉及病患特异性癌症免疫治疗。
背景技术
免疫系统包括两个不同的部分：先天系统(innate system)和适应系统(adaptivesystem)。先天系统包括提供宿主立即对抗感染的通用(generic)防御的细胞和机制。适应系统被先天系统激活，并由高度特异化的(specialized)细胞构成，其提供宿主辨识特定病原体，并保留或记忆此重要信息以防止未来的攻击，其主要是通过使用B细胞和T细胞的记忆性。
B细胞是参与抗体产生的(体液免疫,humoral immunity)淋巴细胞。对肿瘤细胞抗原特异性的单克隆抗体(mAb)是有潜力有用的治疗剂；无论是作为标靶药剂(targetingagents)，或作为重要的生物相互作用的抑制剂(inhibitors)。细胞毒性T细胞(cytotoxicT cells)是T淋巴细胞中的子群组，其识别及攻击病毒，并将之摧毁。这些细胞的体外扩增是独立的T细胞疗法的基础。
利用免疫系统以消除肿瘤的尝试已经被描述(Dudley等人,2003；Finn等人,2003)，包括利用疫苗接种以增加对肿瘤特异的T细胞的频率，或是利用助手T细胞(effector T cells)的过继转移(adoptive transfer)，以促进肿瘤消退。然而，尽管在临床前研究中获得相当大的成功，将免疫疗法转移到临床实践中遇到困难而难以成功实现。
现有的治疗性抗体是针对很多种恶性细胞的共同特性的非常特异目标而开发。那些共通特性随着时间遍布在整个族群，从而混淆特异疾病事件的详细信息。例如，赫赛汀(herceptin)是一种被核准的类人化(humanized)鼠类单克隆抗体，以作为治疗病患的转移性(metastatic)乳腺癌，其肿瘤过度表达HER2蛋白质，并且所述病患也接受其转移性疾病的一或多个化疗方案。又例如，利妥昔(rituximab)是一种类人化的单克隆抗体，其选择性地结合CD20，一种发现于正常的和恶性的B细胞的表面的蛋白质，用于在具有B细胞非霍奇金淋巴瘤(B cell non-Hodgkin's lymphoma)的病患中，以减少循环系统的B细胞数目。
现有的免疫治疗的失败原因来自于至少两个问题。首先，人对人的肿瘤多态性(person-to-person tumor polymorphism)导致不同的抗体灵敏度(sensitivity)和特异性(specificity)，使得治疗功效降低。第二，通过将单一肿瘤抗原做为目标，具有其它抗原变体(varients)的癌细胞为选择性地优选的。大多数癌症不是一固定的基因突变引起的，而是由一系列的遗传变体所引起，无论质或量上不同于其正常的对应体(counterparts)。
分离可辨识肿瘤细胞特异抗原的单克隆抗体，通常是通过使小鼠对一目标人类细胞系产生免疫反应(immunization)而进行，随后筛选大量的杂交瘤(hybridomas)。虽然这个过程会产生细胞反应的抗体，但这对于发现组织或疾病特异性的人类抗原并是不理想的，因为许多广泛表达的人类抗原会被小鼠免疫系统识别为外来物。人体免疫组库(immunerepertoire)与小鼠不同；并且人类的免疫系统对大部分正常的人类抗原具有耐受性。出于这个原因，提出特定疾病的细胞表面抗原可通过利用产生在体内(in-vivo)的人类单克隆抗体(mAbs)筛选而更容易被识别。
以前的研究已经证明，通过从血清、肿瘤引流淋巴结(tumor-draining lymph)和肿瘤组织本身分离出成熟B细胞，在癌症病患的免疫反应以及对肿瘤反应的单克隆抗体已经可被辨识(Aoki等人,2005；Imahayashi等人,2000；Rothe等人,2004；Brandlein等人,2002)。
此研究表明，癌症病患会针对他们肿瘤所表达的抗原自然发展出免疫反应，然而其癌症却仍然会继续发展。此原因是因为肿瘤的微环境能力(tumor microenvironmentalability)通过展现各种免疫抑制策略限制了抗肿瘤反映的有效性(Drake等人,2006)。肿瘤可通过许多机制以避免被免疫系统摧毁，应该克服这些因子以产生治疗性的肿瘤免疫(Rabinovich等人,2007；Disis等人,2005)。
大量的研究是关于分离和使用自然的人类抗体做为实验、诊断和治疗的目的，包括从癌症病患分离的抗体(Vollmers and2002；Vollmers and2007；Vollmers and2008；Vollmers and 2009；Schwartz-Albiez et al.,2008,Schwartz-Albiez et al.,2009)。被分离的抗体被用来辨识肿瘤衍生的抗原(标靶)，其在以后将成为新广义的抗癌药物发展的关键，并且其特征为属于免疫球蛋白M(IgM)类型以及在转译后修饰(post-translationally modified)的细胞表面受体上的碳水化合物。
欧洲专利公开号EP0222360(被转让给生物治疗公司Biotherapeutics Inc.)关于一种产生病患特异性细胞毒性试剂的方法，以用于治疗恶性肿瘤，包括：处理和扩增来自于肿瘤的细胞以提供一肿瘤细胞制备物，使B淋巴细胞对所述肿瘤细胞制备物产生免疫反应，以产生针对肿瘤细胞具有选择性的抗体，将所述免疫B淋巴细胞与融合伴侣细胞(fusionpartner cells)进行融合，以形成多个杂交瘤，测试所述多个杂交瘤的各者，以产生对所述肿瘤细胞具有选择性的抗体，增殖所述多个杂交瘤而分离出可产生所述选择性抗体的多个杂交瘤，组合所述单克隆抗体，以产生单克隆抗体的组合物(cocktail)，其本质上将与所有所述肿瘤细胞反应，并将在所述单克隆抗体组合物中的各单克隆抗体与一物质连接，所述物质对于肿瘤细胞具有毒性，以产生免疫耦接物试剂(conjugate)，用于治疗肿瘤。并揭露一种生物学上治疗癌性肿瘤的方法，其还可包括以下步骤:测试所述免疫耦接物溶液针对肿瘤细胞的定位和有效性，并且将所述免疫耦接物溶液于治疗剂量施用于所述肿瘤。
生物治疗公司(Biotherapeutics Inc.)尝试产生病患特异性免疫治疗被描述为不成功的，因为被选定进行治疗的病患不是去逝就是并未显示缩小肿瘤大小或其他显著临床反应(McIntosh,1990,Marantz Henig,1986)。进一步公开所述治疗可能不适于患有侵袭性肿瘤的患者，由于所述过程长度冗长，报告指出需花费约一年的时间才能发展及产生所述抗体。(Marantz Henig,1986)
美国专利号US6180357(转让给阿里乌斯研究公司,Arius Research Inc.)是针对一种选择独立客制化的抗癌抗体的方法，其用于治疗癌性疾病是有效的，并由以下步骤组成：从一个别病患获得一癌性组织样品；直接将所述被制造的抗体进行一细胞毒性分析，所述细胞毒性分析被设计以辨识出一抗体子群组，其对癌性细胞表达增强程度的细胞毒性，同时对所述独立患者的组织样品中非癌性细胞表达相度无毒性；从而所述抗体子集限定了一独立客制化的抗癌抗体，其特征为对所述癌性细胞具有细胞毒性，而对正常细胞本质上为良性。
发明内容
根据本发明的一些实施例的原理，病患的肿瘤特异性性抗体的组谱(repertoire)被辨识，而抗体被扩增并被量产，而给药回相同病患。
在本发明的一些实施方案中，提供了多个治疗方法，其中决定所述给药的抗肿瘤抗体的组合物和剂量，并依个别病患的病情、疾病和治疗进展动态地调整。关于潜在优势，本发明的实施方式包括使用数学算法和/或计算机程序来设计和调整给药治疗中各成分的性质和用量，从而产生有效的病患特异性和疾病特异性癌症治疗，并将在疾病的各个阶段侵害病患的各种肿瘤克隆做为标靶。
在一些实施方案中，提供了一种治疗方法，用于临床上及/或在工业规模上，在一缩短的时间内并以增加的肿瘤特异性和选择性，为病患准备合适的癌症治疗。本发明的具体实施方式包括用于提供无限繁殖的抗体产生用细胞的多个克隆的方法，所述无限繁殖的抗体产生用细胞分泌适用于药物的制备物的抗体以及可用于本发明的多种方法的抗体。
根据本发明的一些实施例提供一种适应地生产一药物组合物以用于在一有需要的病患而治疗一疾病的方法，所述方法包括以下步骤
根据一疾病状态的多个因子间的量测区分，决定一模型，包括：对应于所述病患的疾病的所述目前疾病状态，以及对于所述疾病状态具有多个治疗效果的多个药物成分；
计算出作用于所述目前疾病状态的所述多个药物成分的一组合物，以产生一目标疾病状态；
根据所述计算出的组合物为所述病患配制一治疗组合物；以及
在所述配制物的给药之后，根据所述病患的所述目标疾病状态与一新疾病状态之间的多个差异来调整所述模型；以及
重复所述计算与配制。
在一些示例性实施例中，所述重复的步骤包括：重复所述计算和配制以便至少重复四次配制以及所述配制的后续治疗。
在一些示例性实施例中，所述调整的步骤包括：改善所述疾病对所述多个组合物的一反应的一生物学正确性。
在一些示例性实施例中，所述疾病状态包括多个组合物，并且所述模型相对于多个疾病组成因子对多个药物成分的一反应的一准确性为至少20％的不准确。
在一些示例性实施例中，所述调整的步骤包括：调整在所述模型中多个疾病组成因子。
在一些示例性实施例中，所述重复的步骤包括：重复所述调整的步骤。
在一些示例性实施例中，所述方法包括：提供所述治疗组合物给所述病患。
在一些示例性实施例中，所述计算的步骤包括：计算一治疗成份，而非一组合物的一制备物。
在一些示例性实施例中，所述计算的步骤将所述组合物的治疗所引起的一病患健康变化列入考虑。
在一些示例性实施例中，所述方法包括：由一使用者选择所述病患对治疗反应出的一健康状态与一疾病状态之间的一取舍，并且所述计算的步骤使用所述被选择的取舍。
在一些示例性实施例中，所述计算将病患状态、疾病状态和所述治疗之间的相互作用列入考虑。
在一些示例性实施例中，所述计算步骤包括矩阵-矢量或矩阵-矩阵乘法。
在一些示例性实施例中，所述疾病状态被存储为一矢量。
在一些示例性实施例中，所述计算的步骤使用具有多个输入以产生多个相互依赖的输出的一多输入多输出模型。
在一些示例性实施例中，所述计算的步骤包括：在对所述治疗以及所述治疗所引起的细胞死亡与抑制的一反应之后，预测所述疾病的一未来状态。
在一些示例性实施例中，所述计算的步骤包括：搜寻一状态空间以使一状态至少趋近所述目标状态。
在一些示例性实施例中，所述调整的步骤包括：调整疾病和治疗之间的相互作用的一模型。
在一些示例性实施例中，所述调整包括：改变所述模型的一疾病状态部分。
根据本发明的一些示例性实施例例，所述多种药物成分包括用于治疗癌症的多种免疫化合物。
在一些示例性实施例中，所述模型设定在所述癌症中具有多个不同的细胞型族群，其对治疗具有不同的易感性。可选择地或可替代地，所述模型包括少于20个的不同族群类型。可选择地或可替代地，所述模型包括至少4个的不同的族体类型。
在一些示例性实施例中，所述多种免疫化合物具有多种结合选择性，对应于从所述病患获得的B细胞所产生的多种抗体的多种结合选择性。可选择地，所述多种免疫化合物通过多种无限繁殖的抗体产生用细胞克隆而产生。可选择地，所述方法包括：筛选所述多种抗体产生用细胞克隆以辨识出产生多种抗体的多个克隆，其中所述多种抗体选择性结合从所述病患获得的肿瘤细胞，并以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合。可选择地，所述方法包括：将所述多个独立的抗体产生用细胞克隆合并，以获得多个汇集的克隆，各汇集的克隆包括一或多个独立的抗体产生用细胞克隆，其与在所述汇集的克隆中的所述抗体产生用细胞，相对于选自于在免疫球蛋白可变区域的基因同源性以及所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的所述多种抗体的抗原特异性所组成的一群组的至少一参数而言，本质上具相似性。可选择地，各个所述独立的抗体产生用细胞克隆与在所述汇集的克隆中的所述抗体产生用细胞，相对于选自于所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的多个抗体对其各自抗原的结合灵敏度与结合选择性所组成的一群组的至少一参数而言，本质上具相似性。可选择地，各个所述独立的抗体产生用细胞克隆与在所述汇集的克隆中的所述抗体产生用细胞，相对于选自于所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的多个抗体亚型、所述多个抗体产生细胞克隆的生长速率以及所述多个抗体产生用细胞克隆的抗体分泌速率所组成的一群组的至少一参数来说，本质上具相似性。
在一些示例性实施例中，所述方法包括：
分别从各汇集的克隆产生多种抗体，以获得对应多个汇集的克隆的多个抗体制备物，以及
分析所述多个抗体制备物，以辨识以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合并且选择性地与从所述病患得到的肿瘤细胞结合的多个抗体制备物。
在一些示例性实施例中，所述方法包括：决定所述癌症的易感性，包括：分析所述多种免疫化合物的被辨识的多种制备物，以选择能定位到所述病患体内的肿瘤处的多种免疫化合物的制备物。可选择地，所述易感性的决定包括：决定所述多种免疫化合物的被辨识的多种制备物的相对肿瘤定位分数。可选择地括可替代地，对应于所述多种免疫化合物的被辨识的多种制备物，通过评估在所述病患中多个独立的肿瘤克隆的相对量及可选择地恶性程度而决定一目前生命状态。
在一些示例性实施例中，所述选择的步骤：包括提供一药物组合物，其包括被辨识的多个免疫化合物的制备物在多个预定的计量，其中在所述组合物中所述多个不同制备物的剂量比率与所述多个细胞型族群的相对生命状态相关联。可选择地，所述多个细胞类型族群包括在所述病患中的多个独立的肿瘤克隆族群。可选择地，所述生命状态是所述独立的肿瘤克隆的相对数目。可选择地，所述生命状态是各肿瘤克隆的相对恶性程度。
在一些示例性实施例中，所述剂量比率与所述各免疫化合物制备物的相对肿瘤定位分数成反比。
在一些示例性实施例中，所述多个细胞类型群组包括多种癌性细胞类型。
在一些示例性实施例中，所述细胞类型族群包括在一癌症肿瘤的部位中发现的多种非癌性细胞类型。
在一些示例性实施例中，所述选择一组合物包括：决定多个所述免疫化合物之间的一剂量比率。
在一些示例性实施例中，所述目标疾病状态被选择以防止所述多个细胞类型的一第一细胞类型的一生命状态被降低至低于相对于所述多个细胞类型的一第二细胞类型的一生命状态的一预定水平。
在一些示例性实施例中，所述多个免疫化合物在给药于所述病患之前耦接一抗癌物质。
根据本发明的一些实施例提供一种校正用于一治疗目标的一治疗组合物的方法，所述治疗目标包括多种细胞类型，其特征在于，所述方法包括：
当所述治疗目标的一第二细胞类型减少，决定减弱所述治疗目标的一第一细胞类型的治疗；
调整所述治疗组合物的一成分，以降低所述第二细胞类型相对于所述第一类型的减少。可选择地，所述方法包括：在重复所述决定的步骤之前，将所述组合物给药至所述病患。可选择地或可替代地，所述决定的步骤和所述调整的步骤包括：决定多于一种类型的第一细胞类型和/或多于一种类型的第二细胞类型。
根据本发明的一些实施例提供一种如本文所述的方法而生产的药物组合物。
根据本发明的一些实施例提供一种计算机可读媒体，其上存储有包括多种给药的一治疗方案，各给药使用一种如本文所述的方法而生产出的药物组合物。
根据本发明的一些实施例提供一种装置被配置以执行根据权利要求1所述的计算，以用于执行如本文所述的方法。
根据本发明的一些实施例提供一种适应地生产一药物组合以用于在一有需要的病患而治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：
决定所述病患的多个细胞类型族群中的每一个的：
一目前生命状态；以及
针对源自于所述病患的免疫系统的多种免疫化合物的每一个的一易感性；
选择根据所述决定的步骤计算出的所述多种免疫化合物中的一种组合物，给药于所述病患以改变所述目前生命状态至相应的目标生命状态；并且
重复地：
将所述被选择的组合物给药于所述病患；
再次决定所述生命状态；
在所述给药之后，根据所述生命状态的变化调整所述被决定的易感性
再次选择所述免疫化合物的组合物；所述再次选择包括：根据所述再次决定与调整来计算所述组合物，给药于所述病患以改变所述被再次决定的生命状态至相应的目标生命状态。可选择地，所述多个是指介于4至10个之间的细胞类型。可选择地或可替代地，所述再次选择包括：估计改变多个细胞类型族群特性在一进一步治疗和/或一未来的健康或疾病状态的一影响。
根据本发明的一些实施例提供一种适应地生产一药物组合物以用于在一有需要的病患而治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：
根据所述病患的一变化中的健康状态和一变化中的疾病状态的一或两者调整一动态模型的多种预测；
其中所述模型的多种预测是呈一药物组合物描述，以及在给药于所述病人时所述药物组合物所产生的一新的健康状态以及一新的疾病状态的一或两者的形式；并且
其中所述模型也被调整成将所描述的药物组合物给药时能产生所述改变中的健康状态和所述改变中的疾病状态的一或两者。
根据本发明的一些实施例提供一种通过一免疫系统适应地增强抗体产生的方法，包括以下步骤：
决定针对一抗原特异的多个抗体的有效量的一修改；以及
根据所述决定的步骤，提供针对所述抗原特异的多个抗体。可选择地，所述方法包括：因应于所述决定步骤，提供针对所述抗原的多个抗体至少为所述有效量100倍的量。可选择地或可替代地，所述方法包括：因应于所述决定步骤，提供针对多个抗原的多个抗体。可选择地或可替代地，所述提供步骤包括：补偿所述免疫系统的一增加的反应时间。
根据本发明的一些实施例提供一种生产一药物组合物以用于在一有需要的病患而治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)从所述病患获得一肿瘤细胞的样品；
(b)从所述病患获得B细胞；
(c)提供多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆，其中所述产生的多个抗体具有多个结合选择性对应于从所述病患获得的B细胞所产生的多个抗体的多个结合选择性；
(d)筛选所述多个抗体产生用细胞克隆以辨识出产生多种抗体的多个克隆，其中所述多种抗体选择性结合从所述病患获得的肿瘤细胞，并以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合；
(e)将所述在步骤(d)辨识出的多个独立的抗体产生用细胞克隆合并，以获得多个汇集的克隆，各汇集的克隆包括一或多个独立的抗体产生用细胞克隆，其与在所述汇集的克隆中的所述抗体产生用细胞，相对于群组(i)中的多个参数的至少一者而言，以及可选择地进一步相对于群组(ii)与群组(iii)中的多个参数的至少一者而言，本质上具有相似性；
(f)分别从各汇集的克隆产生多种抗体，以获得对应多个汇集的克隆的多个抗体制备物；
(g)分析所述多个抗体制备物，以辨识以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合并且选择性地与从所述病患得到的肿瘤细胞结合的多个抗体制备物；
(h)分析所述在步骤(g)被辨识的多种抗体制备物，以选择能定位到所述病患体内肿瘤处的多种免疫化合物的制备物，并且可选择地决定各抗体制备物的相对肿瘤定位分数；
(i)对应各抗体制备物，评估在所述病患中多个独立的肿瘤克隆的相对量及可选择地恶性程度；以及
(j)提供一药物组合物，其包括所述在步骤(h)被辨识的多个制备物在多个预定的计量，其中在所述组合物中所述多个不同制备物的剂量比率与所述病患中所述多个独立的肿瘤克隆的相对量相关联，可选择地进一步与各抗体制备物的所述相对肿瘤定位分数成反比；
其中所述多个抗体在给药于所述病患之前耦接一抗癌物质；
所述群组(i)中的多个参数选自于在免疫球蛋白可变区域的基因同源性以及所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的所述多种抗体的抗原特异性所组成的一群组；
所述群组(ii)中的多个参数选自于所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的多个抗体对其各自抗原的结合灵敏度与结合选择性所组成的一群组；及
所述群组(iii)中的多个参数选自于所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的多个抗体亚型、所述多个抗体产生用细胞克隆的生长速率以及所述多个抗体产生用细胞克隆的抗体分泌速率所组成的一群组。可选择地，所述无限繁殖的抗体产生用细胞是杂交瘤细胞。可选择地或可替代地，在一些示例性实施例中，步骤(c)是通过将步骤(b)中获得的所述B细胞与无限繁殖的细胞融合以产生多个杂交瘤而实现。
在一些示例性实施例中，步骤(a)至步骤(j)的期间长达约三个月。
在一些示例性实施例中，在步骤(c)之前，在步骤(b)中获得的所述B细胞与在步骤(a)获得的所述肿瘤细胞在可使得所述B细胞对于所述肿瘤细胞被免疫致敏的条件下共培养。
在一些示例性实施例中，所述肿瘤细胞在步骤(d)及/或步骤(g)之前不在培养基中增殖超过一周。
在一些示例性实施例中，提供一种用于在一有需要的病患治疗癌症的方法，其包括如本文所描述的生产用于治疗癌症的一药物组合物，所述方法包括以下步骤：
(k)将所述组合物给药于所述病患；
(l)决定在所述病患中所述独立的肿瘤克隆的量及可选择地恶性程度；及
(m)以多个预定间隔至少重复步骤(k)至步骤(l)，根据所述多个独立的肿瘤克隆的量及/或恶性程度的一变化，调整各抗体制备物的所述给药剂量。可选择地，使用一适应性控制演算法执行剂量调整。可选择地或可替代地，所述预定间隔是2至5周。可选择地或可替代地，在步骤(k)后执行步骤(l)。可选择地或可替代地，在步骤(k)后执行步骤(l)2至5周。
根据本发明的一些实施例提供一种提供多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆以分泌适用于制备治疗癌症的一药物的多种抗体的方法，所述方法包括：
(a)筛选所述多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆，以辨识出产生多种抗体的多个独立的抗体产生用细胞克隆，其中所述多种抗体选择性结合从所述病患获得的肿瘤细胞，而以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合；
(b)将所述在步骤(a)辨识出的多个独立的抗体产生用细胞克隆合并，以获得多个汇集的克隆，各汇集的克隆包括一或多个独立的抗体产生用细胞克隆，其与在所述汇集的克隆中的所述抗体产生用细胞，相对于群组(i)中的多个参数的至少一者而言，以及可选择地进一步相对于群组(ii)与群组(iii)中的多个参数的至少一者而言，本质上具有相似性。可选择地，各汇集的克隆中的所述独立的多个抗体产生用细胞克隆与在其他汇集的克隆中的抗体产生用细胞，相对于群组(i)中的多个参数而言，以及可选择地进一步相对于群组(ii)中的多个参数的至少一者而言，本质上不具有相似性。可选择地，各汇集的克隆中的所述独立的多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆与在其他汇集的克隆中的抗体产生用细胞，进一步相对于群组(iii)中的多个参数而言，本质上不具有相似性。可选择地或可替代地，所述无限繁殖的抗体产生用细胞是杂交瘤细胞。
根据本发明的一些实施例提供一种用于制备治疗癌症的一药物组合物的方法，包括根据权利要求68所述的提供多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆的方法，所述方法进一步包括以下步骤：
(c)分别从各汇集的克隆产生多种抗体，以获得对应多个汇集的克隆的多个抗体制备物；以及
(d)提供一药物组合物，其包含多个预定剂量的所述多个抗体制备物，其中在所述组合物中的所述不同制备物的剂量比率对应于相对一需要的病患中各抗体制备物的多个肿瘤克隆的相对比例，并且可选择地对应于各肿瘤克隆的相对恶性程度。
根据本发明的一些实施例提供一种如本文所述的任何方法生产的药物组合物。
根据本发明的一些实施例提供一种存储有一治疗方案的计算机可读媒体，所述治疗方案用于使用如本文所述的任何方法生产出的一药物组合物。
根据本发明的一些实施例提供一种生产一药物组合物以用于在一有需要的病患而治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：(a)从所述病患获得一肿瘤细胞的样品；(b)从所述病患获得B细胞；(c)提供多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆，其中所述产生的多个抗体具有多个结合选择性对应于从所述病患获得的B细胞所产生的多个抗体的多个结合选择性；(d)筛选所述多个抗体产生用细胞克隆以辨识出产生多种抗体的多个克隆，其中所述多种抗体选择性结合从所述病患获得的肿瘤细胞，并以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合；(e)将所述在步骤(d)辨识出的多个独立的抗体产生用细胞克隆合并，以获得多个汇集的克隆，各汇集的克隆包括一或多个独立的抗体产生用细胞克隆，其与在所述汇集的克隆中的所述抗体产生用细胞，相对于群组(i)中的多个参数的至少一者而言，以及可选择地进一步相对于群组(ii)与群组(iii)中的多个参数的至少一者而言，本质上具有相似性；(f)分别从各汇集的克隆产生多种抗体，以获得对应多个汇集的克隆的多个抗体制备物；(g)分析所述多个抗体制备物，以辨识以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合并且选择性地与从所述病患得到的肿瘤细胞结合的多个抗体制备物；(h)分析所述在步骤(g)被辨识的多种抗体制备物，以选择能定位到所述病患体内肿瘤处的多种免疫化合物的制备物，并且可选择地决定各抗体制备物的相对肿瘤定位分数；(i)对应各抗体制备物，评估在所述病患中多个独立的肿瘤克隆的相对量及可选择地恶性程度；以及(j)提供一药物组合物，其包括所述在步骤(h)被辨识的多个制备物在多个预定的计量，其中在所述组合物中所述多个不同制备物的剂量比率与所述病患中所述多个独立的肿瘤克隆的相对量相关联，可选择地进一步与各抗体制备物的所述相对肿瘤定位分数成反比；其中所述多个抗体在给药于所述病患之前耦接一抗癌物质；所述群组(i)中的多个参数选自于在免疫球蛋白可变区域的基因同源性以及所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的所述多种抗体的抗原特异性所组成的一群组；所述群组(ii)中的多个参数选自于所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的多个抗体对其各自抗原的结合灵敏度与结合选择性所组成的一群组；及所述群组(iii)中的多个参数选自于所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的多个抗体亚型、所述多个抗体产生用细胞克隆的生长速率以及所述多个抗体产生用细胞克隆的抗体分泌速率所组成的一群组。
根据本发明的一些实施例，所述无限繁殖的抗体产生用细胞是杂交瘤细胞。
根据本发明的一些实施例，在一些示例性实施例中，步骤(c)是通过将步骤(b)中获得的所述B细胞与无限繁殖的细胞融合以产生多个杂交瘤而实现。
根据本发明的一些实施例，步骤(a)至步骤(j)的期间长达约三个月。
根据本发明的一些实施例，在一些示例性实施例中，在步骤(c)之前，在步骤(b)中获得的所述B细胞与在步骤(a)获得的所述肿瘤细胞在可使得所述B细胞对于所述肿瘤细胞被免疫致敏的条件下共培养。
根据本发明的一些实施例，所述肿瘤细胞在步骤(d)及/或步骤(g)之前不在培养基中增殖超过一周。
根据本发明的一些实施例的一方面，提供一种用于在一有需要的病患治疗癌症的方法，其包括如本文所描述的生产用于治疗癌症的一药物组合物，所述方法包括以下步骤：(k)将所述组合物给药于所述病患；(l)决定在所述病患中所述独立的肿瘤克隆的量及可选择地恶性程度；及(m)以多个预定间隔至少重复步骤(k)至步骤(l)，根据所述多个独立的肿瘤克隆的量及/或恶性程度的一变化，调整各抗体制备物的所述给药剂量。
根据本发明的一些实施例，使用一适应性控制演算法执行剂量调整。
根据本发明的一些实施例，所述预定间隔是2至5周。
根据本发明的一些实施例，在步骤(k)后执行步骤(l)。可选择地或可替代地，在步骤(k)后执行步骤(l)2至5周。
根据本发明的一些实施例的一方面提供一种提供多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆以分泌适用于制备治疗癌症的一药物的多种抗体的方法，所述方法包括：(a)筛选所述多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆，以辨识出产生多种抗体的多个独立的抗体产生用细胞克隆，其中所述多种抗体选择性结合从所述病患获得的肿瘤细胞，而以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合；(b)将所述在步骤(a)辨识出的多个独立的抗体产生用细胞克隆合并，以获得多个汇集的克隆，各汇集的克隆包括一或多个独立的抗体产生用细胞克隆，其与在所述汇集的克隆中的所述抗体产生用细胞，相对于群组(i)中的多个参数的至少一者而言，以及可选择地进一步相对于群组(ii)与群组(iii)中的多个参数的至少一者而言，本质上具有相似性。
根据本发明的一些实施例，各汇集的克隆中的所述独立的多个抗体产生用细胞克隆与在其他汇集的克隆中的抗体产生用细胞，相对于群组(i)中的多个参数而言，以及可选择地进一步相对于群组(ii)中的多个参数的至少一者而言，本质上不具有相似性。
根据本发明的一些实施例，各汇集的克隆中的所述独立的多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆与在其他汇集的克隆中的抗体产生用细胞，进一步相对于群组(iii)中的多个参数而言，本质上不具有相似性。
根据本发明的一些实施例，所述无限繁殖的抗体产生用细胞是杂交瘤细胞。
根据本发明的一些实施例的一方面提供一种用于制备治疗癌症的一药物组合物的方法，包括根据权利要求12所述的提供多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆的方法，所述方法进一步包括以下步骤：(c)分别从各汇集的克隆产生多种抗体，以获得对应多个汇集的克隆的多个抗体制备物；以及(d)提供一药物组合物，其包含多个预定剂量的所述多个抗体制备物，其中在所述组合物中的所述不同制备物的剂量比率对应于相对一需要的病患中各抗体制备物的多个肿瘤克隆的相对比例，并且可选择地对应于各肿瘤克隆的相对恶性程度。
根据本发明的一些实施方案的一个方面，提供一种通过所述方法和16所生产的药物组合物。
除非另有定义，否则所有本文使用的技术和/或科学术语与本发明所属领域的通常技术人员所理解的具有相同含义。尽管与本文所描述的类似或相同的方法或材料可以用于实践或测试本发明的实施例，但是仍将示例性的方法和/或材料描述如下。在冲突的情况下，以专利说明书所包含的定义为主。此外材料、方法和实施例仅是用于说明，而非旨在必然性地限制各自实施例。
如被本领域技术人员可以理解的，本发明的各方面可以实现为系统、方法或计算机程序产品。因此本发明的多个方面可采用一种完全硬件(hardware)实施例的形式，一种完全软件(software)实施例的形式(包括固件firmware、驻留软件resident software，微代码microcode等)、或者结合软件和硬件实施例的形式，在本文中可以全部被普遍地称为「电路(circuit)」、「模块(module)」或「系统(system)」。此外，本发明的各方面可以采取一电脑程序产品的形式，其以一或多个电脑可读的媒体而实施，并具有电脑可读的编码实施于其上。本发明实施例的方法和/或系统的实施可以以手动、自动或两者结合的方式执行或完成所选择的工作。此外，根据本发明的方法和/或系统的实施例的实际仪器和设备，若干所选择的任务可以通过硬件、软件或固件或者其组合使用一操作系统实现。
例如，根据本发明的实施例中用于执行所选择的任务的硬件可以被实现为芯片(chips)或电路(circuit)。至于软件，根据本发明的实施例中所选择的任务可以实施为多个软件指令，通过使用任何适当操作系统的计算机执行。在本发明的一示例性实施例中，通过一数据处理器执行根据本文中所描述的示例性方法和/或系统的一或多个任务，诸如一用于执行多个指令的计算平台。可选地，数据处理器包括用于存储指令和/或数据的易失性记忆体(volatile memoery)和/或非易失性存储器(non-volatile storage)，例如磁性硬盘和/或可移动媒体，用于存储指令和/或数据。可选择地，也提供网络连接。也提供一显示器和/或使用者输入装置，诸如键盘或滑鼠
可以使用一或多个计算机可读媒体(medium)的任何组合。计算机可读介媒体可以是计算机可读信号媒体或计算机可读存储媒体。一种计算机可读存储媒体例如可以是(但不限于)电子、磁、光、电磁、红外光或半导体系统、装置或设备，或上述者的任何适当的组合。计算机可读存储媒体的更具体的例子(非限制性列表)将包括以下例子：一具有一或多条导线的电性连接、一携式计算机磁盘、一硬盘、一随机存取存储器(random accessmemory,RAM)，一只读存储器(read-only memory,ROM)、一可清除可编程只读存储器(erasable programmable read-only,EPROM或闪存flash memory)、一光纤(opticalfiber)、一便携式光盘只读存储器(portable compact disc read-only memory,CD-ROM)，一光学存储设备(optical storage device)，一磁性存储设备，或者任何前述例子的合适组合。在本文上下文中，计算机可读存储媒体可以是任何有形媒体，能够包含或存储一程序，以用于与指令执行系统、装置或设备结合。
计算机可读信号媒体可以包括一增殖数据信号，具有计算机可读程序编码的实现于其中，例如，在基带(baseband)中或作为载波(carrier wave)的一部分。这种增殖的信号可采用任何各式各样的形式，包括(但不限于)电磁、光学、或其任何合适的组合。计算机可读信号媒体可以是任何计算机可读媒体，而非一计算机可读的储存媒体，并且可以进行通信、增殖、传输一程序，以用于与指令执行系统、装置或设备结合。
实施在一计算机可读媒体上的程序编码可以使用任何适当的媒体进行传输，包括但不限于无线、有线、光纤、射频等，或上述任何适当的组合。
用于执行本发明的各方面操作的电脑程序码，可以以一或多种程序语言的组合被写入，包括一面向对象的程序语言(object oriented programming language)，例如Java、Smalltalk、C++或类似语言及传统的过程程序语言，例如在“C”程序语言或类似的程序语言。所述程序码可以在使用者的计算机上完全执行、部分在使用者的计算机上执行、作为独立的软件包、部分在使用者的计算机上且部分在远端计算机上执行、或完全在远端计算机或服务器上执行。在后一种情况下，远端计算机可以通过任何类型的网络连接到使用者的计算机，包括局域网路(LAN)或广域网路(WAN)，或者连接到外部计算机(例如，使用互连网服务提供器通过互连网Internet)。
本发明的各方面描述将参考下文根据本发明的实施例的方法、装置(系统)和计算机程序产品的流程图和/或方块图。应当理解，流程图和/或方块图中的各方框以及流程图和/或方块图中的各方框组合，可以由计算机程序指令来实现。这些计算机程序指令可被提供给通用计算机、专用计算机、或者其他可编程数据处理设备的处理器，以产生一机器，使得所述指令(其经由计算机或其它可编程数据处理设备的处理器执行)可实现在流程图和/或方块图中一或多个方块所述的功能/动作。
这些计算机程序指令还可以存储一可以引导计算机、其它可编程数据处理装置或其他装置以特定方式起作用的一计算机可读媒体中，使得存储在计算机可读媒体产生包括多个指另的一制品，其实现在流程图和/或方块图中一或多个方块所述的功能/动作。
所述计算机程序指令还可以被加载到计算机、其它可编程数据处理设备或其他装置上，使得一系列操作步骤可在计算机、其它可编程数据处理设备或其他装置上执行，而产生一计算机实现的过程，以致所述在计算机、其它可编程数据处理设备或其他装置上执行的多个指令提供多个过程，用以实现在流程图和/或方块图中一或多个方块所述的功能/动作。
附图说明
本发明的一些实施例在本文中仅以示例性的方式描述，并参考附图。现在具体详细地参照附图，重要的是其所显示的细节是通过示例的方式，用于说明及讨论本发明的实施例。在这点上，描述并结合附图使得本领域技术人员能够明了本发明的实施例如何被实施。
图1A根据本发明的一些示例性实施例示意性地显示周期的发展、调整和适应性的应用与病患特异性治疗方案；
图1B根据本发明的一些示例性实施例示意性地显示周期的发展中的子循环、调整和适应性的应用与病患特异性治疗方案；
图2根据本发明的一些示例性实施例在初始决定治疗组合物的步骤中示意性地将数学条件与对应的实验室操作连接；
图3根据本发明的一些示例性实施例示意性地显示一治疗组合物的不同分支在不同的疾病细胞系、支持细胞类型，和/或其它病患细胞的作用；
图4A-4B根据本发明的一些示例性实施例示在初始决定治疗组合物的步骤中示意性地将模型条件估计与可获得的实验室数据连接；
图5是根据本发明的一些示例性实施例数据输入(包括治疗有效性和/负面作用量测、疾病状态、病患表现状态)与治疗决定/调整步骤相互作用的一示意性流程图；
图6根据本发明的一些示例性实施例示意性地显示在重复控制治疗的一示例性时间-过程中，治疗、疾病和病患的事件和状态；
图7根据本发明的一些示例性实施例示意性地显示在重复控制治疗的一示例性时间-过程中，为了回应克隆细胞型的族群普遍程度，调整和增加多个治疗成分；
图8根据本发明的一些示例性实施例示意性地显示在重复控制治疗的一示例性时间-过程中，为了利用克隆细胞型相互抑制，调整和增加多个治疗成分；以及
图9根据本发明的一些示例性实施例示意性地显示适应地控制决定步骤以及治疗成分给药的一示意性流程图示例，其包括选择用于特异性结合癌细胞系的抗体。
具体实施方式
本发明在其一些实施方案中涉及癌症治疗领域，并且更具体地涉及病患特异性癌症免疫治疗。
概论：
癌症的免疫治疗(immunotherapy)明显地仍有未满足的医疗需求，其特别适合于一个别病患的肿瘤特征状态，并在足够的时间中证明其有效性。在本发明的一些实施方案中，此需求通过一动态治疗而提供，在部分或所有完整治疗过程中允许准确和有效的治疗重新调整，例如在包括多个肿瘤克隆的异质肿瘤(heterougeneous)治疗中。
本发明的一些实施例中的一广泛方面涉及根据控制逻辑(例如，反馈回路)合并疾病治疗计划和递送的多个方面(包括一或多个发展、组合物和/或剂量)，从而动态调整所述治疗。在一些实施例中，根据基于病患和/或疾病特定的作用、特异性和/或治疗进展而调整，。
在一些实施例中，动态调节的作用是通过外部手段增强和/或取代反应特性，例如免疫系统的反应特性，以达到治疗效果。在一些实施方案中，控制和/或修饰免疫系统的元素(例如且不限于病患的B细胞和/或IgM抗体)，以作为所述增强和/或替换作用的一部分。在一些实施例中，通过增加包括有控制逻辑的方法和/或装置，其允许免疫系统现有特异性的选择性增强(selective augmentation)，而延长相同病患免疫系统的治疗。举例而言，增强包括，增加一可用的特异性抗体的浓度(剂量)，且/或增加与特异性相关的治疗功效，例如通过特异性抗体耦接至一额外的治疗剂。任选地，选择性增强可“强化”免疫活动，其中虽然在先天免疫系统中被发现，但却(例如)被其自身正常调节所抑制，及/或由于疾病(特别是癌症)本身的免疫回避特性。
本发明的一些实施例的特定特征中，所述外部手段包括一控制器，其可计算所期望的免疫增强。
潜在地，这种方法非常适合于癌症治疗，特别是多克隆(clone，或称细胞株)癌症。在一些实施方案中，多克隆癌症的各克隆系包括明显的治疗目标。可选择地，治疗调整包含为了集中治疗、为了相对于一可用治疗选项的目标特异性于一特定水平的治疗、和/或为了相对于其他目标治疗于一特定水平的治疗，选择一或多种治疗。
潜在地，免疫系统的增强可将治疗蓄意控制，以供应(抗体、任何其他治疗以及特别是具有一可决定的成本/利益取舍的治疗)至合适的情况，特别是威胁生命的紧急恶性疾病。这样的控制可能赋予的优势，例如加速治疗产的能力，处理治疗过程中更快速对变化反应的能力，及/或风险/利益取舍的明智选择的能力。
在一些实施例中，药物的特异性(例如免疫特异性)是在病患体外对来自病患的目标做测试，包括疾病的细胞(癌细胞和/或癌支撑细胞)，目标被锁定于其上，并且/或者通常减少和/或避免体细胞被作为目标。体外(ex-vivo)筛选分潜在的加速治疗，通过并行病患治疗方案的多个探索部分。
选择的病患/疾病情况在培养基复制，以预先制定多种场景，一实际递送的治疗是为了复制、合并和/或建立于其上。所述被复制的情况对于所述病患/疾病系统的特异性，且特别是对于所述系统的当前状态可能是十分重要的。在一些实施例中，这使得将抗原表位(epitopes)设为目标(targeting)可适应在不断演化的癌细胞族群中的改变及/或在细胞本身的演化。不稳定抗原表位(epitopes)的问题可能通过动态调整治疗和/或治疗概要(profile)而被满足。
潜在的，一体外(ex vivo)趋近治疗的筛选可同时找出广泛的免疫特异性或其他治疗的特征。可选择地，这包括筛选找出多个特异性间的相互作用的特征，而实际上建立新的特异性(例如通过将独立的免疫特异性汇集)。潜在地，这可控制的引入多个治疗成分之间的非线性相互作用，所述多个治疗成分瞄准特定疾病目标，所述相互作用特别被选择增强在治疗目标的作用。
一方面动态地决定治疗特异性，另一方面选择特异性的非线性组合的选项，有可能减少用于癌症本身以提供一或两个「好的目标」的需求(和/或用于这些待发现的目标的需求)例如稳定的、非常高度特异性和/或目标普及度的要求。在本发明中的一些实施例中，一足够量的目标，其特异性结合活性可被辨识，(即使在治疗的选择性压力之下所述目标随着时间改变)通过治疗特异性的一动态适应性图谱的控制应用，而潜在地可有效的治疗。
在目标通过动态地适应频谱的控制应用随时间变化和/或在治疗潜在地允许有效治疗的选择压力目标的足够数量的一些实施例治疗特异性。
对于免疫系统的能量需求功能参与一外部系统的至少一部份是一潜在的优点，特别是在一虚弱病患的情况下。在一些实施例中，病患的自然免疫系统本身会被治疗元素的组合直接伤害(例如化学疗法和放射疗法)；人工地弥补这些损坏的能力，且/或改变治疗副作用和利益之间可接受的平衡是一潜在优势。
本发明的一些实施例的一广泛方面涉及一种用于计算一种多种成分治疗的组合物的方法和系统。
在一些实施方案中，(治疗化合物的目标和/或非目标)的特异性、(细胞类型和/或病患的整个有机体)的敏感性和/或它们之间的相互作用的体外测定包括一组数据，计算出的选择是从所述组实验数据，以提供潜在可能有效的治疗。
在一些实施例中，计算是根据所述疾病/病患系统的一模型所进行。在一些实施例中，建立模型(modeling)包括将权重(weights)、函数(function)和/或动态指派至模型条件，其明确对应于实际疾病/病患系统的元素。例如癌症动态(例如其生长倾向)、病患动态(例如对抗癌症生长的能力)，癌症状态(例如其细胞类型分布)，及/或治疗成分的作用(例如其特异于何种细胞类型，在何浓度、以何递送动态)各自分配至模型的具体条件。在一些实施方案中，模型包括不基于这样的条件图谱(term mappings)所决定的关联。例如，使用机器学习技术。可选择地，使用机器学习技术以找出这些被递送/分析的治疗与达成的结果之间的关联性，而没有明显的描述所述治疗操作发生在其中的系统的多个部件。
在一些实施方案中，治疗过程的引导程序(bootstrapping)发生。可选择地，一些模型参数被治疗前所收集的数据而被初始地决定。例如，一癌症活体组织检查(biopsy)的分析潜在地可建构一癌症描述矢量(cancer-describing vector)，所述矢量包括多个矢量组成因子(vector components)相应于在所述癌症中发现的多个细胞类型的多个方面。各肿瘤细胞类型的灵敏度(可选择地，与癌症相关的或不相关的体细胞类型的灵敏度)在体外(ex vivo)被确定，在一些实施例中，是在多个治疗成分的分离和筛选过程中(特别是多个免疫化合物被发现选择性地结合肿瘤目标及/或其对免疫系统具有其他效果)。
其他数据是在一或多个回合的治疗中被发展。例如虽然多个分析可决定多个免疫化合物优选的相对浓度，但是递送的治疗剂量与(在肿瘤和/或在非目标组织)获得的有效剂量之间的关系可能还未决定(且/或通过无数的未知因素而被修改)。可选择地，一模型初始估算这一因素，例如是根据类似化合物治疗的有效剂量的一般知识。因为对于过量给药(以负面作用的形式)和不足给药(以耗费时间、失去的机会和/或缺乏可测量的反应的形式)具有潜在的成本，早期计算是可选择地导向快速但安全地“定位”出实际治疗反应，相对于已知数据。例如，提供一或多个初始治疗，通过使用具有和/或不具有较低水平的毒性耦接的免疫化合物，并具有较低的整体剂量，且/或优先以标记物标记免疫化合物(例如金属和/或放射性标记)使其可在诊断成像中被辨识。可选择地，在一定范围的浓度中被决定的体外(in vitro)结合数据之后可以匹配到体内(in vivo)的调查结果，以快速地决定的调整因子(scaling factors)。
另一类型可选择地在治疗过程中被改良的信息是关于待治疗疾病的系统的动态。体外测定的特异性和/或体外测定的毒性，潜在地通过多种因素(包括实际在癌症中的细胞生长状态(例如其生命力)和/或病患内有机体的状态)而找出关于降低癌症的效果。在一些实施例中，一递送的治疗可选择地视为通过癌症和病患动态的一矩阵施加到癌症矢量的一矢量，所述矢量的权重是从体外数据以及初始估计的动态所决定。此结果的一输出可选择地做为一种新癌症状态，根据新的测量结果(通过活检biopsy、成像，或以其他方式决定)。预期(或估计)的结果和所达到的结果之间的误差本身是一矢量。
在一些实施例，误差矢量的意义本身受到进一步的计算处理。可选择地，所述矢量的被选定的组成因子的出现与提高增长(其它组成因子已经如预期被普遍反应)，表示一种新癌细胞亚型的产生。在一些实施例中，分离和筛选劳动朝向选择这种亚型的治疗的辨识，以作为此治疗的初始阶段而进行。可选择地，对于大量偏离数个组成因子中预期变化的解释可以从关于所述病患的状态的其他数剧来寻找。例如，在病患表现状态中一明显恶化可能解释了如预期降低癌症的失败。可替代地，加速生长的癌症情况的变化，然而可能掩盖了一亚型变化的产生。
另外或替代地，特别是在一系列治疗周期的开始，对于变化的解释可能是初始时高估或低估计剂量的作用、病患动态和/或癌症动态。可选择地，一或多个这些条件被相应地校正以增加在未来更多周期的治疗中治疗效果预测的准确性。
在多个治疗周期过程中，越来越准确的治疗效果预测提供了临床情况的显著变化的早期检测的一潜在优势。对于治疗效果预测则有更多的信心，更有意义的是治疗中任何意外的结果，因为这意外更有可能是癌症/病患系统的实际变化的基础。在本发明的一些实施例中，偏离计算结果而被检测到的特定相关的变化例如包括，癌性细胞亚型水平的上升和/或意外高水平的负面作用。应当强调的是，这样的改变甚至可相对一背景发生，使得所述绝对效果是中性的，甚至可提高。因此，在本发明的一些实施例中，一整体似乎是在良好控制下的临床情况，在检验期望和现实之间的差异时，能被理解在未来的恶化风险。可选择地，治疗选项可根据预测被校正而调整，而没有必要等到一绝对负面的趋势出现。
在本发明的一些实施方案中，潜在地根据对一病患的治疗效果中一降低的精确度测量(如至少20％或40％的不精确，至少对部分治疗周期)，可决定(潜在地估计或预测)一降低的质量。
本发明的一些实施例的特定特征是所述模型的适应性补偿了在一治疗初始时所缺乏的精确性。
所述癌症模型不需精确，例如相对一细胞类型治疗的正确反应(例如时间、程度)至少10％、20％、40％或中间或更大百分比的犯错率。而重复的使用使得治疗整体趋于收敛(converge)。，当其可能是不准确且/或是在决定多个不同细胞的一汇集的易感性(Susceptibilities)为单一易感性时，或者，能更快的决定易感性。
在本发明的一些实施例中，计算包括测定治疗的非线性效果。在一些实施例中，计算是“湿(wet)”的计算，在筛选过程中进行。为一特定癌性细胞克隆品系找出并选择一产生抗体的克隆(例如杂交瘤克隆)，并可选择地并入一单一治疗选项。由于汇集(pooling)是目标选择性所驱使，这潜在的优点在于发现，N个合并类型的治疗克隆对于他们共同的目标可以具有一超线性效果(super-linear effect)。例如，多个不同药物选择性结合以驱动一细胞型低于一可行的阈值，其中任何一者单独具有一亚阈值效果。非目标(non-targets)至少部分独立于与汇集的选择性结合的(多个)抗原表位(epitopes)，并潜在经历降低的非线性效果(non-linear effect)，而达成一更有效的选择性结果。只要所述治疗计算将此汇集治疗当作为单一治疗，非线性效果在剂量的计算上是隐性的。然而在一些实施例中，为了目标和/或非目标的非线性效果而结合的至少两个治疗分别被维持和计算剂量。例如非线性效果是潜在的在初始无法被观测的，并在治疗过程中发现的。例如在治疗过程中此效果的发现可能包括，观察到一共同的目标细胞亚型被降低超过预期。可选择地，这样的观测引发体外(in vitro)筛选的新顺序，以确定相互作用是否存并可被利用。
在使用非线性效果的另一示例中，在一些实施例中，多种治疗包括有某程度非重迭选择性的竞争特异性，所述治疗具有不同的毒性水平，例如通过在一者使用耦接剂(conjugating agent)，而在另一者不使用。可选择地，在竞争中提供两种治疗方法，以使得低毒性治疗在非目标位置能有效地与高毒性治疗竞争，降低来自这些位置的负面作用的净产生。可选择地，在目标景象竞争有利于高毒性的治疗。潜在地，通过增加目标和非目标位置之间的有效特异性差异，使得增加高毒性特异性的浓度结合在治疗位置。
本发明的一些实施例的一方面涉及一种用于建立并且重复更新治疗的系统和方法，所述治疗根据多个治疗成分的多个特异性以及所述疾病本身所呈现的动态改变的治疗目标而决定。在一些实施例中，根据治疗概要提供多种处理，所述概要包括在多个可能的治疗目标的各者和/或负面作用的接收者治疗成分效果的决定(多种治疗成分的各者)。在一些实施例中，根据病情的变化的情况以及其呈现的目标的特定易感性，所述概要被重复改变和/或重生。
在本发明的一些实施例的一些概述特点中，是参照癌症、癌症治疗、肿瘤等，本发明的一些实施例对疾病的一些示例为潜在有利的，并且疾病例子的更概括概念和原理嵌入在本发明中。然而应该理解的是，在一些实施例中，所述治疗可以应用于一免疫反应对其反应的疾病，如流行性感冒和/或HIV感染或自身免疫疾病和/或负面作用于免疫系统的疾病。特别是本发明的实施例相对于抗原表位(epitopes)/特异性目标是(随时间一病患内和/或一族群内)多变化的疾病是潜在有益的。在本发明的一些示例性实施例中，通过使用已经直接暴露在所述疾病变体或起作用的变体的多种特异性的一来源，所述方法潜在地提供了特定价值。
在一些实施例中，根据提供独立治疗成分性质的测量的样品和/或测试，初始地产生治疗选择概要。例如病患样品(包括健康的和/或癌性细胞)暴露于候选治疗成分，并测量所述暴露的效果。在一些实施例中，所述概要并入处理特性及其他已知的和/或决定的特性；例如根据作用在先前治疗过病患的族群的已知效果。多种治疗成分包括，例如来自于所述病患的抗体和/或来自于另一抗体库，及具有或不有耦接治疗(conjugation)。在一些实施例中，非免疫化合物的治疗也包括在治疗选择概要中。在一些实施例中，非免疫化合物的治疗例如包括放射疗法、抗生素、激素(hormone)和/或激素促进剂(hormone agonists)或拮抗剂(antagonists)、化疗剂、抗病毒药物和/或包含另一种治疗类型的疗法。
在本发明的一些实施例中，一概要的产生包括治疗成分本身的产生。在一些实施例中，来自于病患的抗体；例如来自病患的B细胞。在本发明的一些实施例中，T细胞被用作为抗体来源和/或抗体特异性。例如抗体根据抗体产生用细胞族群从杂交瘤获得。在一些实施例中，产生的抗体对疾病标定(targeting)效果做评估，并增殖至治疗功效/负面作用的评估阶段。在一些实施例中，评估由所述疾病的初始状态所引导。例如，特异于最突出的癌性细胞类型/克隆的杂交瘤及/或抗体优先增殖至一进一步评估阶段。在一些实施例中，开发抗体治疗成分，其特异于非癌性的细胞类型，但对癌症生长是被需要的(支持细胞)。
在一些实施例中，根据所述治疗概要提供给一病患的治疗效果，第一版本的治疗概要被更新，而提供提供重复治疗。在一治疗周期之后获得/进行病患的样品和/或测试。当最后一版本的概要形成，所述测试结果/采样结果与预期的结果进行比较。以形成有轮廓的最后版本时预期的结果。在一些实施例中，特别是在初始应用中，预期的结果广泛地计算：例如，根据在体外分析的结果。相对广泛的计算的预期例如包含，预期一特定克隆族群应该被一治疗成分缩小，并且期待具有最小的负面副作用，虽然尚未在体内(in vivo)中测试。一治疗的设计包括这样的一成分，并潜在地包括其于一可测量有效但保守的水平，这样的期望是根据在体外试验中观察到的结合和/或其它特性而计算。
在随后一循环的治疗给药之前，在一些实施例中，所述治疗概要被更新，而包括关于之前治疗给药结果中实际上发生的事件的资讯，例如，负面作用，肿瘤克隆细胞族群的变化，和/或治疗(抗体)在病患中的分布，是在和/或远离肿瘤位置。在一些实施例中，根据此讯息，更新治疗剂量本身。一相对简单的情况，例如包括提高一成分剂量，所述成分发现是部分有效的，而没有观察到负面作用的风险。可选择地，其中一治疗效果和观察到的负面作用的风险都被发现，优化一剂量水平以达成治疗效果和副作用之间的平衡。可选择地，例如根据病患表现状态，决定平衡和/或一可以接受的平衡的一边界条件。
在一些实施例中，通过重复(iterative)方法发现一剂量(可选择地，可平衡负面功效和治疗效果的一剂量)。在一些实施例中，体内(in vivo)抗体分布数据可以使用(例如通过成像)。可选择地，在目标/非目标组织中所见的抗体相对浓度被用来定位在体外(invitro)观察到的一范围内的功效于体内(in vivo)的效果。依序选择地使用所述定位，以确定有多少增加剂量可能是可穿透的和/或越来越有效的。例如如果可获得目标的(例如肿瘤细胞)和非目标的(例如部分结合的体细胞)的体外结合曲线，在体内(in vivo)可见的分布比率可选择地与结合曲线上发现具有相似比率的一点相比。可选择地设定剂量给药的上限，使得在非目标组织中超过预估结合最大值的一些预定分数(fraction)不会发生，例如不超过5％、10％、15％、或其他更大的、更小的，或中间值。另外地或可替代地，为一目标组织设定一阈值，例如减少过量的风险并/或控制目标细胞被移除的速率。可选择地，阈值相对于结合最大值，例如为80％、85％、90％，或其他更多或更少的阈值。
在一些实施例中，剂量的调整是根据另一规则。例如应用一因子规则(factorrule)，使得剂量在各治疗周期之间在以25％、50％、75％、100％的因子增加，或另一种更大、更小、或中间因子增加，只要没有禁忌症状(contraindication)被观察到。可选择地，当不再观察到结合效应(binding efficacy)增加到目标(和/或减少其)；或是当一基于剂量的效应低于一先前治疗一特定相对水平，例如相对于之前效应低于20％、15％、10％、5％或另一种更大、更小、或中间因子，则停止增加治疗。额外地或可替代地，只要在肿瘤组织的抗体分布的增加超过在非肿瘤组织，则持续增加剂量。额外地或替代地，当一治疗抗体的分布于非肿瘤组织发现高于最小灵敏度、初始侦测、非选择性分布或一些因子所选择的其她水平，停止增加剂量。可选择地，所述的因子例如是2倍、4倍、8倍或另一种更大、更小、或中间的因子。
在一些实施例中，当观察到病患的负面作用、或预负面作用(虽然可能本身非负面的，但是这些变化表示在一负面作用的方向上的变化)停止增加剂量。特别是如果这样的作用被定位在至少一部份的组织区域，而所述给药治疗已知是选择用于所述组织区域，则停止增加剂量。
在一些实施例中，对于所述病患的治疗效应与潜在的负面作用根据数学建模方法的一或多个技术(并可选择地最佳化)而建模(modeling)。例如，根据病患模型并限制包括限制负面作用的标准，治疗效应被选择为一量而最大化。另外地或替代地，根据病患的模型并限制包括一规定的最低水平效应的标准，病患的负面作用被选择为一量而最小化。
在一些实施例中，通过探测而学习所述系统状态(例如癌症和或病患状态)。例如，在探测(probing)到治疗“脉冲”之后，治疗的一起始高水平迅速降低。
在某些情况下，通过使用超过一次脉冲的治疗而学习所述系统状态。例如一系列治疗和/或介入(intervention)可应用于决定所述病患/疾病系统的模型和/或决定一或多个参数(根据针对它的反应)。(基于各种假设，如线性)估计系统的各种方法在本领域中是已知的，并且其它方法也可以被使用。可选择地，当一系列介入(intervention)的被试用，根据病患安全与在所述模型中和/或疾病进展的时间线所缺少的识别和信息量，选择和/或决定(多个)介入。
在一个示例中，一系列脉冲可用于描述一系统的特征，例如y＝A*x；A＝[y_1|y_2|…y_n]*[x_1|x_2|…x_n]^-1，其中y_i是多个观察矢量而x_i是传输矢量-探测治疗的“脉冲”(robing treatment“pulses”)。可选择地，{x_i}是线性独立的，并且所述矩阵是可逆的(虽然这些约束可以使用其他公式/方法放宽)。例如，可能存在的一正交基(orthogonalbasis)；更具体地，{x_i}可以是各种单元脉冲的脉冲(pulses of various unitimpulses)，如x_i＝(0,0,0,...1,...0)(1在第i个坐标)。它们也可以选择为其他线性独立组元素，如余弦函数(cosine functions)，或者任何其它合适的组合。在一些情况下，实际上正交治疗(orthogonal treatments)不能被选择且/或可以延迟治疗过长，所以非正交治疗(non-orthogonal treatments)可以选择用于“探测(probing)”。
在另一种控制制度(control regime)，调整治疗剂量而对细胞系对另一者产生滴定效果(titrate effects)。可选择地，校准滴定以缩减两种同步中(synchrony)的细胞系，即使在技术上可能减少至少一细胞系更迅速。潜在地，对于两种细胞系是竞争关系的癌症是更有优势的，一种或两者抑制另一者。同步缩减(synchronous reduction)潜在地防止多个细胞系的一者从竞争效果中释放。
在一些实施例中，治疗和/或负面功效被线性地建模。在本发明的一些实施例中，例如通过治疗类型的联合分析(co-assays)和/或当治疗成分发生变化，使得其独立与相互作用的效果可能被统计分析和/或非线性模型辨识，可通过体内(in vivo)所得的效果分析，以测量非线性效果。
在一些实施例中，各成分的效果的决定对一或多个共同度量(scale)被标准化；例如：细胞和/或细胞类型的杀伤力，对一细胞族群的效果，对生理的测量和/或对病患表现状态的效果(舒适性和/或生活质量)的影响。在一些实施例中，根据一随意度量，公共的度量表示相对有效性/负面性。例如，一治疗可获得的肿瘤缩小率是毫米/周，以及一治疗可获得的培养细胞死亡速率为LD50％，其根据适合各测量的换算公式被标准化以补偿一共同“有校性”度量。在一些实施例中，此校准是根据他们所观察的精确性调整，调整后的校准施加后续的再处理，使得适当治疗剂量更精确地被决定。
在一些实施例，在适应性治疗循环的过程继续开发/筛选治疗成分(例如新的抗体)。这是对付癌症发展的一潜在优势，特别是对治疗特异性的高度目标组反应的急迫癌症。潜在地治疗过程的定量和半连续性质允许癌细胞族群变化的早期迹象可被检测到，而在癌症失去控制之前，有足够长准备时间来开发和放大有效的对策。
在本发明的一些实施例中，用于执行本文描述的方法部分的系统包括一计算机，例如通过编程而实现本文中所描述的多个模型的处理和/或算法而被构造。
在一些实施例中，实现本发明的多个方面的系统包括：用于接收免疫化合物筛选数据的一处理模块，所述免疫化合物筛选数据包括用于多种细胞和/或组织类型的选择性资讯，并将其转换为一数据库(所述据库存储为一阵列(array)，关系数据库，电子表格文件或其他适当的格式)，其将治疗成分的选择性和/或其它结合信息与待治疗病患的细胞/组织类型连接。可选择地，多个被分类的治疗成分为多个免疫化合物。可选择地，所述免疫化合物具有多种选择性，对应由病患自体免疫系统产生的抗体选择性；例如，B细胞，或其他抗体产生免疫细胞。
筛选数据例如包括，多个被分离的免疫化合物制备物及/或在培样细胞的免疫画合物产生培养基(可选择地从病患采取细胞)、免疫化合物在组织制备物的结合分布、免疫化合物分布的体内显像所决定的免疫化合物分布的数据描述效果，或另一种形式的数剧筛选，其描述治疗成分结合和/或毒性特性而做为目标类型的一函数。
在一些实施例中，一种系统，其实现本发明的多个方面包括治疗选择模块。选择的模块被配置为接受一疾病状态的初始和/或目前配置，以及所述治疗选择数据库。可选择地，治疗的一目标状态和/或目前的治疗周期被接受作为“输入(input)”且/或被索数模块的配置具体阐明。可选择地，趋近目标状态的可允许的路径上的一或多个限制可被所述治疗选择模块所配置和/或接受。可选择地，治疗选择模块接收并/或实现非治疗模块的多个描述或模型，例如病患的动态与/或癌症动态。在一些实施例中，所述治疗选择模块寻求与目前的癌症状态一致的一状态、可用的治疗及其作用、限制和/或动力学，且可以通过可用的治疗成分的一组合给药而达成。
在一些实施例中，一种系统，其实现本发明的多个方面包括一模型调整模块(model adjustment module)。所述模型调整模块包括计算之前给药治疗计划的一预期(模型)结果以及后续观察/测量的实际结果之间的差异的功能。在一些实施例中，所述模型调整模块接受描述更新的疾病状态的输入(可选择地，更新的疾病状态被格式化为被所述治疗选择模块所使用的一疾病状态结构)，并且还接受模型的、测量的和/或分析的数据结构，其可用于系统的其它模块。可选择地，调整模型数据结构，例如调整估计动态、校准因子，或其他信息，从而更紧密地将模型的疾病/病患状态与临床情况的可观测的方面结合。
在一些实施例中，所述模型调整模块被配置以辨识特定形式差异，传送在病患/疾病系统内一急迫变化的信号并相应地产生警报。例如，之前未治疗(或被治疗，但发现所述治疗意外的无效)的特定细胞类型的上升，提高所述癌症脱离其目前状态的可能性，潜在地需要额外的筛选劳动并/或调整治疗数据库，以调整落入的已经可得的可能性范围之外的所述治疗。
在本发明的一些实施例中，提供外部处理器，其实现作为疾病状态的预测器。可选择地，所述疾病状态的预测器接收关于一目前疾病状态的数据，并产生疾病状态的新的预测，其根据将提供特定的治疗组合物的假设。在一些实施例中，所述预测包含特定治疗组合物一描述。在一些实施例中，一预测的疾病状态和实际测量疾病状态之间的差异包括一基础，用于调整所述多个预测所根据的疾病状态预测器的多个参数。
在本发明的一些实施例的一方面涉及一种用于辅助支持天然免疫系统的方法和系统。
在本发明的一些实施例中，一病患的免疫系统通过多种免疫化合物的补给与/或从体外递送的免疫细胞而增强。例如利用免疫系统的感测能力和外部提供免疫化合物产生。在另一式例中，外部提供感测并且根据需要产生免疫化合物刺激免疫系统。可选择地或可替代地，增加免疫系统的反应性(reactiveness)。可选择地或可替代地，免疫系统的反应类型通过使用外部逻辑而增强，例如其可以根据疾病和/或健康状态随时间和/或对治疗反应的变化的预测，选择多个免疫化合物的一所需水平和/或类型。
在一些实施例中，在一或更多个时间点对一病患的所述免疫系统的目前状态进行采样，例如通过抽取淋巴液或血液和/或通过白血球分离(leukapheresis，或通过其它方法，例如下文所描述的关于病患细胞采样)，以及针对对一或多种疾病抗原分析，例如如下所描述对多个杂交瘤、汇集的(pooled)杂交瘤和/或抗体筛选。
可选择地，在样品中存在的一或多种对于病患的主要抗体特异性在外部产生(以抗体或另一种免疫化合物的形式)，例如关于病患细胞采样的描述，抗体产生用细胞的形成和抗体产生，如下文所述。
在一些实施例中，将外部产生的免疫化合物供给病患。可选择地，对两个采样时间点之间测得的相应的抗体特异性的浓度差成比例地选择所述病患供给剂量。可选择地，通过在至少两个时间点之间所表达的一上升速率差异决定所述比例。可选择地或可替代地，使用所述多个点的一差异函数决定所述比例，例如使用比例-积分-微分控制器(proportional-integral-derivative controller，PID控制器)。
可选择地，所述比例是通过细胞族群变化的另一种标记物确定，例如细胞摄入的一追踪剂(tracker)和/或在其生命周期的一特定阶段的细胞计数(例如通过关于表达所述最近完成的细胞分裂的多个因子而决定)。设定所述决定再补充的量的因子，例如使所述补充的免疫化合物达到一平均血液浓度，其约为所述在血液(或其他流体和/或身体区域)中先存在的相应抗体特异性的目前平均血液(或其他流体和/或身体区域)浓度的50％。在一些实施例中，所述补充浓度比率为约10％-20％、15-30％、25％-50％、40％-60％、50％-80％、75％-100％或在另一范围之内具有相同的、更大、更小和/或中间界限的浓度。在一些实施例中，所述配置包括用于免疫化合物浓度的前馈控制逻辑(feed-forward controllogic)的一形式。在本发明的一示例性实施例，所提供量为一因子，例如3、10、50、100、1000、10,000、100,000或免疫化合物的一量的更多或中间因子(例如不同免疫化合物和/或免疫化合物所指定的多个不同目标的1、2、4、5、10、20或中间或更大数目)。在某些情况下，所述供应补偿了身体的增加的反应时间和/或程度的，例如补偿被削弱的免疫系统或减少一有效反应时间(多快体内具有足够的免疫化合物)，例如通过至少10、5、2的因子或中间或更大的因子。
在一些实施例中，本身的(控制的)抗体族群与所述被提供的(输入的)免疫化合物浓度化学上有所差异。例如，所述输入的免疫化合物与一标记(tag)耦接(conjugate)，或以其他方式包含增强本身特异性的一修饰形式。可选择地，这种差异性被用于检测本身产生的信号状态对照所述被引入的免疫化合物的背景。例如，所述被引入的免疫化合物在一结合处潜在地被阻挡，在一分析中一免疫标示化合物结合所述结合处用于决定免疫特异性的目前水平。
潜在地，根据至少部分被所述免疫反应本身控制的一抗体，外源补充抗体协助了所述病患的一持续免疫反应的活动。由于外源发展所需反应的一部份，外源供应的一潜在优势为降低在免疫系统活动中所述病患的能量投资。另一个潜在优势是，补充被疾病和/或治疗减弱免疫系统的功能。其为依靠自身免疫系统的控制信号，以利用免疫系统的自动调节能力，同时仍然增大其反应性的一潜在优势。
可选择地，除了和/或代替反馈控制的依赖，使用前馈(feed-forward)机制进行控制。在一些实施例中，例如在相对急性的免疫事件期间，如感染发生在一虚弱病患，一免疫细胞族群从一病患抽取，例如通过白血球分离(leukapheresis)抽取。可选择地，在所述病患潜在地受益于所述协助的一期间，培养细胞以在体外产生抗体以及所述再次被引入的细胞的多种免疫产物。可选择地，所抽取的细胞族群的一部分被重新储存至病患以作为协助治疗的一部分。
在一些实施例中，例如用于具有特定型抗原表现的疾病，可以提供从先前任何安全来源所产生的抗体。然而，其为提供本质上为病患自身抗体的复制品的抗体，以减少的负面作用的可能性的一潜在优势。个人化的前馈免疫疗法可能对一范围的疾病时程最有用，其中有效的免疫治疗可在初始培养所需的期间之后，在初始的抗原结合活性可被分离之后而开始。
在一些实施例中，免疫化合物的增强的供应是根据自体白血球分离。可选择地，暂时收集的免疫细胞在体外培养，并且随后以一被量测的变化所决定的比例返回体内。
在本发明的一些实施例中，免疫反应是通过刺激免疫系统而增强，例如通过注入死亡的肿瘤细胞和/或在体内杀死(或以其他方式破坏)它们。可选择地，选择何细胞注入和/或在体内杀死是根据如本文所描述，而不是根据肿瘤的统一消融(ablation)的方法。
同时治疗不同的肿瘤细胞的数量被假定为相对低的，这是本发明的一些实施例的一特定特征。在本发明的一示例性实施例中，这种假设是根据不同类型的肿瘤细胞占据一肿瘤的不同部分的一假设，并因此几何地限制在2至50之间的类型，例如介于7至20之间、介于6至15之间、5至10或10至13之间，或中间或更多数量(Anderson AR,Weaver AM,CummingsPT,Quaranta V.进化通过微环境选择压力所驱动的所著的肿瘤形态学和表型Tumormorphology and phenotypic evolution driven by selective pressure from themicroenvironment.Cell.期刊2006 Dec 1；127(5):905-15；Gonzalez-Garcia I,Sole RV,Costa J.所著的集合族群动态及癌症空间异质性Metapopulation dynamics and spatialheterogeneity in cancer；Proc Natl Acad Sci USA.期刊2002Oct 1；99(20):13085-9；Maley CC,Galipeau PC,Finley JC,Wongsurawat VJ,Li X,Sanchez CA,等人所著的遗传克隆多样性预测食管腺癌的发展Genetic clonal diversity predicts progression toesophageal adenocarcinoma.Nat Genet.期刊2006 Apr；38(4):468-73；及/或Shibata D.所著的肿瘤发展的克隆多样性Clonal diversity in tumor progression.Nat Genet.期刊2006Apr；38(4):402-3)。
应当注意的是肿瘤可能包含许多类型的细胞。然而，对于具有显著不同功能的、行为的、细胞膜的、(对治疗的)灵敏度的特性的细胞，可选择地使用上述数字(例如对于建模、预测和/或追踪效果)。在本发明的一示例性实施例中，随着肿瘤的演化，新的细胞类型可来到治疗的前线。
在本发明的一示例性实施例中，上面的假设使得以关于疾病标量(scalar)或小矢量假设(例如1-3个组成因子)作为开始，并增加矢量大小以及应用治疗和对治疗反应行评估成为可行的。
应当指出的是，状态矢量(或多个矢量)可以包括多个(例如1、2-20、4-15、6-10、8-30或更小，中间或更大数目)非疾病组成因子，例如病患健康/生命力组成因子、风险组成因子(例如积累某些发生的事件，如肾衰竭)，和/或成本组因子。
本发明的一些实施例的一方面涉及适应治疗，其快于肿瘤表型可演化的速度。例如，多个主要癌症类型同时被攻击，使得它们没有可以出现作为一主要类型。本发明的一些实施例的一特征是适应所述治疗比所述肿瘤基因型的适应更快，例如比新的癌症类型细胞可对抵抗治疗的演化更快。在本发明的一示范性实施例中，通过分析所述存在的细胞类型和/或使用特定病患和/或疾病的演化模型，决定所述时机。
本发明的一示例性实施例中，根据所述概要，所提供的是用于分离病患肿瘤的抗原概要，并用于产生相应的寡克隆(oligo-clone)治疗。根除异质(heterogeneous)肿瘤可选择地为以下过程：
a.直接从病患所获得的所述肿瘤抗原概要并产生抗体的一匹配汇集。
b.通过施用一较小的抗体群组，检测所述新的概要，并且对抗其作用，以将所述多个抗体施用以对抗所有目标或依序对抗所述目标，从而产生对抗多种抗原概要的免疫反应。
在此方面，评估可居住于一恶性肿瘤的克隆的数量是可选择地期望的。虽然理论上具有无穷的遗传变异，由于微环境限制和演化压力，在实践中通常只发现有限的克隆数量(例如10-13)。
通过在衍生于抗原的病患肿瘤执行所述“完整”的药品开发周期，从而产生匹配所述病患肿瘤事件的一客制设计的药物，以可选择地提供可确保最大的抗原敏感度和治疗效率。
在本发明的一示例性实施例中，从各病患外周血液分离出成熟的B细胞。然后通过融合至人类骨髓瘤细胞(myeloma)，以形成一杂交细胞(杂交瘤)，而将这些细胞成为无限繁殖的，对于病患自身的肿瘤细胞具有特异性的人类抗体的分泌，培养与筛选所述杂交细胞。在本发明的一些示例性实施例中，发现对癌细胞具有良好反应而建立的杂交瘤品系被培养，并且其分泌的抗体被收集并纯化。
在本发明的一示例性实施例中，减少来自于单一病患的克隆数量可通过将相似的克隆合并为一主克隆(master clone)而实现，然后针对一特定的目标。
在本发明的一些示例性实施例中，所述主克隆包括一些固有的可变性，并且优选地可以覆盖自然存在的抗原变异性。可选择地，根据基因同源性将克隆汇集在一起，例如从所述多个抗体的可变区域的序列进行分析。
在本发明的一示例性实施例中，以一或一个以上的多种方法分析，对所述病患肿瘤细胞有特异性而被纯化的单克隆抗体，例如一种或多种：
1.交叉反应(cross reactivity)-对人体组织芯片(human tissue chips)测试抗体(一FDA批准的方案)。
2.肿瘤活检(tumor biopsy)-针对病患自身肿瘤活检检测所述抗体的特异性。
3.体内(in vivo)-将抗体耦接(conjugate)至磁性粒子或放射性标记，并以低剂量给药至所述病患并且监测它们的生物分布和积累。
在本发明的一示例性实施例中，所述病患的抗肿瘤治疗是一连续的过程：
在一第一治疗中(例如第1次重复)建立一抗体克隆混合物(cocktail)，例如根据如上所获得的信息和给药于所述病患的初始治疗剂量。下列部分或全部的重复可选择地根据先前收集的信息，并且可包括与磁性纳米颗粒、放射性或细胞毒性分子耦接(conjugated)的抗体。
在本发明的一示例性实施例中，搜寻一治疗方案时，搜寻一将所期望的目标列入考虑的最佳治疗方案。在一些情况下，无法发现最好的治疗方案和/或不能合理地证明是最好的，而是使用一令人满意的或“迄今最佳”的方法。在一些实施例中，建议多个目标(例如2-5或更多)，建议所述要达到的成本和/或能力为1(例如小于50％死亡率的治疗vs.6个月超过80％的确定性)。各种用于搜索数学/系统空间的方法在本领域中是已知的并且可以使用。在本发明的一示例性实施例中，将风险建模为一被治疗影响的组成因子等等。
在说细实明本发明的至少一种详施例之前，应当理解的是，本发明非必需限于将其应用到下面的说明中所阐述的和/或图式阐明的结构细节以及多个组成因子的配置以及/或是方法。本发明能够实施成为其它的实施例或以各种方式被实践。
重复标靶治疗(Iterative Treatment Targeting)：
现在参考图1A，其根据本发明的一些示例性实施例示意性地显示周期的发展、调整和适应性的应用与病患特异性治疗方案。
在本发明的一些实施例中，具有疾病101的一接受治疗的病患102(例如一种恶性肿瘤)进行测试和/或取样。
在一些实施例中，获得样品104以在实验室操作中使用。在一些实施例中，获得疾病样品104A用于决定疾病本身的多个方面。例如，获得一肿瘤样品，所述肿瘤的克隆概要从所述肿瘤样品决定。克隆概要的测定包括，例如分离和/或辨识不同克隆类型所构成肿瘤。在一些实施例中，克隆概要的决定包括决定所述多种克隆类型的发生率。其它样品例如包括病患在肿瘤位置附近的组织样品，其被已被重组和/或招募为肿瘤的支持组织和/或健康组织。在一些实施例中，肿瘤、支持和/或健康的细胞的样品被指定用于测定潜在治疗候选物。
在一些实施例中，治疗源样品104B额外地或可替代地包括，潜在的治疗所来自的细胞。例如，样品104B包括一病患的免疫球蛋白产生用细胞，尤是指B细胞。在一些实施例中，B细胞被指定用在抗体产生杂交瘤的产生，作为
结合潜力的一来源，直接和/或修饰的使用在潜在治疗的递送。
在一些实施例中，状态样品104C和状态测试104D包括额外地或可替代地其它采样和测试，这可能有助于决定病患的当前状态和/或病患的疾病。状态样品例如包括体液，如血液、尿液和/或淋巴液；以及可能包括组织活检的样品(samples of tissue biopsy)，其被采集用于治疗目标评估和/或治疗发展。
状态测试104D例如还包括关于整体健康的样品测试，例如以决定是否有目前缺乏性和/或器官衰竭，其是被样品所指示的。在一些实施例中，所述测试包括病患舒适性的测试，例如对应压力的测试。在一些实施例中，试验包括找出病患报告的和/或医师观察的参数，例如日常活动水平、反应性或类似物。在一些实施例中，尤其是在疾病特异性的治疗成分的初始发展后，测试104D包括多种测试，例如标识分布影像学检查(tag distributionimaging tests)，从而决定(可选择地标识磁性和/或放射性可检测的试剂)达到治疗目标的抗体浓度。可选择地，显像测试抗体的记录浓度，所述抗体达到并结合非治疗目标，在此抗体可能导致负面作用。
本发明的一些实施例依赖免疫分析法，而其他实施例使用其评估方法，例如(但不限于)DNA定序、蛋白质分析和/或mRNA的分析。
在一些实施例中，样品和测试104包括用于实验室108处理的输入(input)。在一些实施例，实验室处理包括可被辨识的处理流程-并行(parallel)和/或依序(sequentially)进行-治疗产生、治疗评估以及决定何治疗成分被递送到所述病患，与其剂量。
现在参考图1B，其根据本发明的一些示例性实施例示意性地显示周期的发展中的子循环、调整和适应性的应用与病患特异性治疗方案；
在一些实施例中，实验室处理的一流程包括根据接收到的物质的潜在治疗的发展(方块513)。在一些实施例中，这包括免疫细胞样品物质(尤其是B细胞)转换(conversion)/转化(transformation)以产生用于治疗潜在有用的抗体。潜在治疗的开发可选择地包含将抗体与其它试剂耦接(conjugate)，如标识试剂和/或毒性剂。方框513所包括的示例性操作被描述，例如关于在下文描述「抗体产生用细胞和抗体」的部分。方框513所包括的示例性操作在一些实施例中，也对应于在下文本发明的「方法」的「示例性操作」(c)-(f)所描述的部分。
实验室处理的第二流程，在一些实施例中，包括(方块514)分析所述发展的治疗和/或其他可用的治疗对于可用的疾病目标和/或病患涉及治疗的组织的结合性和/或其它功效/负面作用的特性。方框514所包括的示例性操作被描述，例如关于在下文描述「筛远与克隆汇集」的部分。方框514所包括的示例性操作在一些实施例中，也对应于在下文本发明的「方法」的「示例性操作」(g)-(h)所描述的部分。
处理的第三流程，在一些实施例中，包括(方块520、522)将有关病患和疾病状态有关的信息与有关可用的治疗即其效应/负面作用的信息整合，以决定治疗疗法的目前过程信息：包括组合物、剂量、递送手段、时程和/或被递送的疗法的其它方面。在一些实施例中，这些方块包括，在下文「建模与适应性控制特异性癌症疗法」的部分描述的操作。在一些实施例中，方框520包括计算在下文本发明的「方法」的「示例性操作」(i)与(l)的操作。在一些实施例中，方框522包括计算在下文本发明的「方法」的「示例性操作」(j)的操作。处理的流程彼此交互作用，并且根据治疗状态同步或非同步地提供的结果。在初始循环中，当根据治疗评估与病患/疾病状态的评估的结果(方块520)，治疗需要发展(方块513)、评估(方块514)，并且被地送地治疗的质量需要被决定时(方块522)，所述流程很容易同步进行。应当注意的是，治疗可以包括多个免疫化合物。可选择地或可替代地，可使用其它治疗方法。如同描述或以其他方式提供而配制多个免疫化合物，可选择地使用如本文描述的重复和/或建模的方法以进行治疗。
在随后的重复中，可选择地通过方块520和522无需从包括方块513或514的循环的一侧额外输入，或是只有当新验证处理和体外评估变得可获得时，当这样的输入变成可获得时，才具有此输入(例如来自方块514)。在一些实施例中，被决定的治疗结果在方块520递送到方块514。例如，一克隆品系被观察到将兴起，而影响所述克隆品系的部分未开发的治疗接受更密集分析劳动，以判断应该被引入到循环的浓度。在一些实施例中，来自于新类型抗体的B细胞系周期性地接受进入方块513。例如如果出现一新的肿瘤细胞系，对于合适地选择抗体而重新筛选所述病患的B细胞是有优势的。
在一些实施例中，处理的第三个流程的方块522特别包括决定被递送的治疗的预测效，以及与更特别的是期待在一第二或进一步循环的治疗递送、再采样以及再测试中发生的预测效果。在一些实施例中，被递送的治疗，使用在方块104(首次或后续处循环)搜集的特定基于病患的信息，以决定治疗取舍(trade-offs)。
治疗取舍例如包括，一治疗的有益的疾病特异性效果对所述治疗的负面和/或非特异性效果之间的平衡。例如，发现一抗体具有对于一种癌性克隆品系具有一选择性大于其对一类型体细胞的最大选择性，这是有用的，但是会导致副作用。抗体的结合(和/耦接(conjugate)所述抗体的一药剂的效果)杀死癌细胞，但若结合到体细胞类型也潜在地导致不期望的细胞损伤和/或死亡。
然而，一般理解，给予剂量要足量以杀死癌细胞，而不会过度损害病患，可能是不足以决定一正确剂量。
这对于任何试剂可能是真的，因为易感性的平衡可以是病患特异性的。然而，一公知药剂具有一定程度的治疗经验而指导其应用。一选择性结合剂(binding agent)即使公知的，可能仍难以正确地滴定到一最佳剂量，因为所述抗原表位的环境(无论定位或意外结合)不一定在各病患皆相同。
最后，剂量判定在之前没有治疗经验的情况下尤其困难：例如，因为它是新从正被治疗的所述病患的抗体库中所取得的。然而在本发明的一些实施例中，在方块514中所决定的体外分析结果使得期望影响与负面影响的平衡可被知晓，而对于具有一有效浓度的剂量可以被安全地递送具有足够的信心。
在一些实施例中，一安全的(即使可能有些负面作用)初始剂量是可被决定的，但是其超出最佳效果的程度在初始是未知的。在一些实施例中，所作的取舍可以允许提供一初始剂量，其具有在方块514的分析所预测的一效果，潜在地期望所述剂量不可能为对疾病的最佳治疗。在一些实施例中，定量监测剂量的效果(例如，通过测量肿瘤细胞族群变化的样本/测试10，和/或成像分析体内结合)，以及剂量增加或减少对治疗效果和副面作用的平衡的冲击。这样的剂量变化具有潜在风险。本发明的方法的使用允许快速调整浓度(例如在一或两个治疗周期中)，同时提供一潜在的优势以减少此风险。
在一示例中：抗体对一主要疾病目标(细胞系)以及对一最具危险性的体细胞类型的结合曲线可从体外实验劳动中得知，所述体外实验工作是在治疗的制备物的早期阶段期间实施，但是初始地导致有效递送的浓度则未被得知。例如药物半衰期和传输速率可能在体内(in vivo)环境与在体内(体内)分析完全不同，并且可能甚至在病患身体内不同递送位置之间而有不同。
可选择地，递送一初始假定安全剂量，使得实际抗体递送被测量。潜在地，这依序允许在所述被决定的结合曲线定位体内治疗效果。根据此信息，可决定在允许的治疗剂量内更大/更迅速增加，并潜在地在一少量次数的额外治疗周期即达到，例如只需一额外的循环。
但是应当理解的是，其他体外试验结果可以用于取代“结合曲线”，例如LD 50％、代谢物产生的减少、或分析所述治疗效果的另一测量。此外，在一些实施例中，一负面作用包括慢性暴露于治疗的作用，而非急性危险的危险。在本发明的一些实施例中，提供一初始剂量其被认为潜在地高于一可持续的水平，而后在多个循环中向下调整所述剂量，所述循环被病患特异性体外分析以及体内分析结果的合并应用缩短。
在一些实施例中，所述取舍例如包括治疗资源成本的平衡。例如在一些实施例中，根据针对最显著重要性目标的有效性的初步迹象(例如包括培养中、分析和/或递送)，为所述发展选择治疗。例如，一多克隆肿瘤包括80％的一第一细胞类型，10％的一第二细胞类型，混合的细胞类型分布于剩余的分数。将主要劳动集中在所述第一类型以及可选择地在第二细胞类型是有优势的，即使可能发现对较少族群类型具有特异性的抗体的存在。这潜在地有助于处理实验室劳动的成本。潜在地，所选择的目标的减少在测试期间也提供优势，所述测试不仅可能是资源密集的，但也有可能对于病患本身的利益是繁重。例如测试和/或取样可能涉及放射性物质的给药和/或以其他方式施加压力于病患，所述病患已经在疾病和治疗效果的双重风险之下。
本发明方法的更直接相关的有效利用：选择性设定主要(prevalent)族群为目标，有助于限制被评估的变量数目。例如其中各个克隆类型是由两个或三个抗体设定为目标，指出所出现的副面作用的引发剂可能更容易(当克隆类型目标被有意地受限制)，从而可以选择性地作出调整。但是应当理解的是，相反的可能也是如此：当多个治疗将相同的细胞系设为目标，只使用其中一子集，以允许更容易地分指出任何负面作用的来源是有潜在优势。
在本发明的一些实施例中，所做的另一种取舍是维持在肿瘤和/或支撑肿瘤的细胞之内的细胞族群平衡。例如两个主要克隆类型的一者是潜在的恶性程度较低(例如不太可能转移)，并且也与其它克隆类型竞争(抑制)，而帮助将其控制住。在一些实施例中，抑制性克隆的治疗是有意地平衡，比更危险克隆的治疗不激进。在一些实施例中，例如通过共培养多种细胞类型的结果确定抑制效果。在一些实施例中，治疗应用所观察到的体内效果表示潜在抑制性相互作用。
现在回到图1A：在一些实施例中，治疗106包括所述治疗组合物的各种重复到被递送到病患102。在适当的时间，对病患102和疾病本体(癌症)101采样/再测试，产生新的样品的/测试104周期。在一些实施例中，样品返回实验室108处理。在一些实施例中，样品被用来在疾病/治疗/病患相互作用的原始模型中确认和/或侦测错误(例如在图1B的方框520)。可选择地，相应地调整所述模型(例如方框522)。
潜在地，观察到疾病过程进行一质量(qualitative)变化，需要更激进地调整治疗。例如将出现一新的优势克隆出现，和/或病患表现状态发生突然变化，可能与治疗本身无关-可能与一非预期的负面作用相关。在此观察下，在一些实施例中，使用来自新样本的材料，再次开始开发和/或分析疾病的实验室过程。
在一些实施例中，根据初始实验室分析结果和/或治疗产生量设计初步治疗，随后并行于更快速重复的治疗周期，以一较慢周期进行培养/分析/产生。在一些实施例中，并行实验室工作结果导致新的治疗选项和/或关于预期效应/副面作用的新的结果，其潜在地影响治疗效果的设计。
在任何情况下，根据校正数据和/或变成可用的治疗，可选择地将结果输入新的治疗方案的设计。
在一些实施例中，所述过程继续额外的周期，直到到达一合适的终点。所述终点例如是全部移除肿瘤或癌症缓解至足够的水平。在一些实施例中，持续治疗，但重新制定为维持水平的治疗，其中加长循环时间且/或降低治疗水平。
建模和特异性癌症治疗的适应性控制：
初始建模与适应性建模：
根据本发明的一些实施例中，提供了一种方法，其用于为癌性克隆(和/或其它疾病，特别是多个和/或发展中的抗原表位(epitopes)被呈现给免疫系统的疾病)建模，以及根据此建模决定一适应性治疗方案(treatment protocol)。可选择地，适应性治疗增强一病患的本身免疫系统。所述建模过程可选择地以分析来自于病患的癌细胞的多种特性而开始。所述模型可选择地以癌细胞行为的简单线性模型为开始；例如对于已知的生物标识。生物标标识例如包括，癌细胞对激素以及其他外部刺激是敏感或是不敏感，各种致癌基因、生命力、增殖率、迁移等的活性存在或不存在。
在一些实施例中，一旦对各种克隆的抗体可用和已经被筛选，改良所述模型。可选择地，癌细胞对这些抗体的反应被认考量：例如所述抗体是否诱导雕亡(apoptosis)、快速细胞死亡(rapid cell death)或细胞静止(quiescence)(本文中定义为返回到一非增殖状态)。可选择地，所述反应对应抗体，其与一配置用于诱导毒性反应的试剂耦接(conjugated)，无论是本身的或是应用一触发的刺激。
然后优选地使用所述模型来选择所述受试者的治疗的抗体组合。也如下文中描述：在所选择的耦接抗体治疗后，抗体(可选择地以及一或多种额外的治疗方式)，评估病患的治疗功效。评估后，治疗可选择地调整。可选择地，持续重复所述方法，以致模型的适应导致治疗的适应，因此治疗效果被更紧密地调整至所述特定临床状况和病患的要求。
在一些实施例中，根据通常被称为「适应性控制」(或「适应性信号处理」)原则执行所述适应。适应性控制通常被定义为一种用于控制一特定动态系统的方法，通过不断应对和补偿时间的变化，这可能涉及大量的不确定性。
适应性控制在成功的特异性治疗个别病患的癌症是潜在有优势。选择一目标状态；例如病患的健康状态，或在诊断后的早期状态，减去癌症的存在。在一简化的式例中，从癌细胞活动所产生的此状态变化，应周期性地反复测量和治疗，最佳地直到所述病患回到初始健康状态。在一些实施例中，还测量因为其他原因所发生的变化(例如病患表现状态变化，可能是由于治疗本身造成)并在适应性治疗计划中说明。
一典型的癌症包括一多面性克隆(multi-faceted)群组的细胞，也就是说，所述细胞根据表现型和/或基因型差异，包括多个有区别的(虽然是相关的)细胞系。在一些实施例中，此克隆群组是根据其结构而称呼，例如通过其族群的普遍度和动态而被表达，以决定一合适的治疗。
在一些实施例中，克隆群组中细胞系的相互作用也被测量并在治疗决定中考虑。例如，取消一特定变体(variant)可能导致不同的和/或毒性更强的变体(variant)急遽增长。在一些实施例中，通过精确的分析和相关的癌症群组的不同成员、其普遍度、活性和/或任何这些因素改变的决定，而决定这种相互作用。
在一些实施例中，执行适应性控制和数学模型的其他方面包括病患自身的动态和对这些动态的治疗作用。在一些实施例中，这些病患的动态被认为结合病患整体状态的动态(例如但不限于，大致对应所述病患表现状态)及其他正常病患组织的动态，所述组织与癌症成长所依赖的支撑功能相关。
癌症的一观点是，原来正常细胞生长动态的不同模式。在癌症中，病患(被视为一动态系统)已从稳定变为不稳定。在一些实施例中，此动态系统以数学表示，并且寻求至一稳定解的一最佳路径(在所表示的假设框架之内)。一已经成长不稳定的系统可通过额外控制机制而被稳定。潜在地，增加的控制系统甚至避免所述解决不稳定的根源的需求。
总结：在本发明的一些实施例中，病患、癌症和治疗的联合分析将其描述为三个或更多个相互作用的超(meta)群组。分析相互作用，并控制引入，以将系统(病患)恢复到稳定情况。
临床和实验室实体表现为模型的条件
在一些实施例中，用来处理这种复杂性的工具包括矩阵代数(matrix algebra)和稳定性分析。癌性克隆和其他疾病参数可选择地描述为一(癌症的、病患的及治疗的)状态矢量以及各种动态，描述为一或多个状态矩阵。
在一些实施例中，建立病患/疾病特征的适应性的病患特异性模型(线性或可选择地包括非线性条件)，及(通过测量)周期性地更新并且将抗体和/或其他根据模型的复合治疗定期给药。调整所述模型直到到达治愈、缓解、本质稳定的终点，或另一选择的终点。在一些实施例中，也没有正式的「终点」；相反的，当观察到稳定性增加，采样/治疗的时间间隔增加至新扰动的维持和/或监测的一限制，而不是积极地调整外部控制。
如上述所描述的建模过程开始于一阶段，在所述阶段中，如根据所提供的初始数据建立癌性克隆的初始模型。癌症的时间演化以以下功式表达：
[通式1A]
其中为一表示在时刻n癌性克隆状态的矢量。例如根据本文所述的筛选和分析示例，决定所述状态。初始地，在一些实施例中，这些方法涉及在没有特异于各癌性克隆的抗体的情况下分析癌细胞。在本发明的一些实施例中，存在用于病患的相应方程，例如：
[通式1B]
可选择地，决定各肿瘤克隆的恶性程度，例如根据各肿瘤克隆细胞的增殖和/或侵入邻近组织的能力。因此在一些实施例中，分离并测试各种肿瘤克隆的细胞的特性，例如包括生命力、增殖率、迁移和/或其他生物标志物，例如如上所述。
在一些实施例中，在抗体变得可用之后，使用筛选和分析技术，所述筛选和分析技术需要针对克隆的抗体作为工具；例如，决定被标识的抗体的生物分布和积累，用于构造/调节矢量及/或其他与治疗功效相关的估计，如下所述。
但是应该理解的是，在一矢量中各克隆可以有一个以上的输入(entry)；例如所述克隆矢量包括{普遍度(prevalence),恶性程度,生命力}。生命力例如定义为一种类的坏死细胞对所述类型的所有细胞的比率。其他可测量的数量或质量是有可能的。为了说明简单起见，下面的讨论假定一单一标量(scalar)，以其细胞数目代表一克隆。
可选择地，将所述公式线性化如下：
[通式2]
其中A是代表病患动态的一矩阵，例如根据多个参数决定，如病患大小、体重、年龄、性别、生命力(例如通过测量生命体征，如血压、心率、温度、体重减少/增加)，疾病严重程度和/或本质和/或同时对所述病患给药至或施用的其他药物治疗的剂量。
在一些实施例中，矩阵A是同时描述病患动态和癌性克隆动态。在组合动态的情况下，所述矩阵可被划分成两者，例如A＝P|C，其中P是病患动态，而C是癌性克隆动态。可选择地或可替代地，xn+1＝A|xn+P|patientn，或使用动态贡献(dynamic contribution)的其他分解(deposition)。假定合适的初始条件是从一第一测量。可选择地或可替代地，初始条件可以例如根据病患信息、疾病和/或一基线而估计和/或进一步改良，作为模型的一部分。
但是应当理解，表达这些公式的矢量-矩阵、矩阵-矩阵、矢量-(任何介入处理(intervening process))-矩阵和/或其他条件和/或操作者形式为本发明的各种实施例的实现。本文所讨论的模型形式的具体选择是其所讨论的原理的示例，而不是旨在限制。例如，可以选择一模型，其具有不同假设和/或具有一假设使得计算更容易和/或对感测和/或治疗选项有更好的匹配。至少在某些实施例中，一非线性模型是优选的，因为它可能更精确。在其他实施例中，一线性模型可以是优选的，因为潜在地更容易确保稳定性和/或分析所述模型。
在一些实施例中，测量癌性克隆及明确辨识其性质、计数和/或类似参数，例如如本文所述。在一些实施例中，使用不根据所获得的抗体的方法。然而一旦辨识癌性克隆的抗体，其他估计方法是有可能的，例如如：
1.多频耦接磁珠(multi-frequency conjugate magnetic beads)，以在MRI影像显像。
2.穿刺活检(need biopsy)并估计癌症状态，通过标准的体外技术。
监测时间刻度可以通过矩阵的特征值(eigenvalues)的分析或通过其他标准控制和系统理论技术进而进行估算。根据以下示例可选择地进行
粗估计(gross estimation)：
在一示范性实施例中，选择6个月用于一大时间尺度。例如在约3个月后，治疗是可用的，和/或在本质上发生进一步的进展之前，以治疗本质上相同的被采样的癌性克隆。在一个月的时间刻度之后进行包括独立给药的重复治疗周期。优选地，以奈奎斯特准则(Nyquist criterion)执行测量，至少以操作的时间刻度的两倍快速，以便本质上完全决定相关癌症的进展。因此，应每两周进行测量，通过上述任一种方法。这些时间刻度协助理解刻度彼此之间的关系。可选择地，所描述的时间刻度根据一主要时间刻度，例如3个月、4个月、6个月、8个月、10个月、12个月或另一更大、更小、或中间的时间刻度成比例调整。在一些实施例中，所描述的时间刻度根据测量而调整(例如变化速率、变化的频率和/或变化速率的一频率组成因子)。在一些实施例中，一模型包括一或更多个时间刻度的校准因子，以估计和/或根据测量而调整。
所述空间采样分辨率(resolution)需求，即在一单一取样期间所采的样品数目，在一些实施例中被所述肿瘤状态所定义。例如一实体肿瘤具有较少方差(variance)，因此要求较少的样品。在来自克隆群落中的方差模型的某些实施例中，及/或通过考虑被采样的克隆的致死力(lethality)，获得对于样品数目的停止标准。例如，如果通过攻击少量数目(例如2-3)的高度优势克隆，以足够高的概率可减轻病患情况，则可选择地停止采样。
线性病患特异性治疗可形式化如下：
[通式3]
其中为所述控制矢量，这里解释为治疗，即抗体的混合物(cocktail)成分(cocktail)，具有或不具有耦接，而B是病患和/或癌症对于治疗的反应。矩阵B中的“负号”反映其组成因子预计是正的，并且所述癌性克隆的动态预期被所述混合物(cocktail)的影响所抵消。
初始模型状态对实验室数据的关系，
现在参考图2，其根据本发明的一些示例性实施例在初始决定治疗组合物的步骤中示意性地将数学条件与对应的实验室操作连接。在本发明的一些实施例中，通式3的条件(与图2的通式200重复)与刚描述的可用数据相关且/或如在图2中的总结中描述。可以理解，矩阵和矢量的语言和代表是为了论述方便而选择，以描述一概念，所述概念更普遍作为癌症动态和控制的建模的基础。在一些实施例中，使用在下文中描述的代表癌症状态、病患状态、治疗效果和其它条件的其它形式。例如在一些实施例中，一模型包括由机器学习技术所提取的关系，而没有明确矩阵模型。在一些实施例中，以列表、阵列(array)、数据库表(database tablets)或适于计算操作的其它结构的形式来表示和/或操作模型的元素。在本发明的一些实施例中，矩阵的一般情况可简化(reducible)成一更加数学上易于处理的矩阵亚型(例如对角矩阵)、标量(scalar)、矢量或另一种形式。潜在地，这允许更方便的简化一般方法的实践。在下文提供此替代例子，以及其潜在理由。
矩阵A 204可被视为代表自然(未治疗的)不断发展的病程倾向。可选择地，其为疾病动态的时间局部线性近似；例如最初为A0，通过随后状态A1...An动态地变化。在其初始状态下，如已经提及的疾病过程中本身可以被分区，依其方便，进入癌症本身的动态C0 212和病患的动态P0 214。在图2中，与矩阵标识使用的「+」和「-」前缀上标(prefixedsuperscripts)分别指示矩阵式倾向导致癌症增长，或是抑制它。癌症动态可被认为是“癌症固有倾向于生长”，而病患动态是“病患防御倾向于抑制癌细胞生长”。各者包括几个未知，而事实上，即使除去所有这些未知，它们之间的线可能是任意的。然而，发现用于某种形式分区的值可使得将变化(如预测或与预测不同)的之后结果指派到特定模型预测。
例如关于图4，其在下文被描述，描述重复n和n+1之间对矩阵调整的应用。
输入的一些示例在指派这些矩阵的初始状态是有用，如上所描述。现在说明相关于显示在图2中的元件的额外示例。
对于癌症动态矩阵212，各种癌细胞的大小和细胞计数232为一种形式，输入其估计中。当癌症检测和治疗开始之间有些延迟，癌症动态的估计可以潜在地通过在多个治疗前时间点测量这些参数来改良。额外地或可替代地，例如根据单时间点癌症矩阵，再加上普遍上所述癌症类型预期生长的相对速度的估计，来估计动态。而治疗的主要目标在一些实施例中是癌症矢量本身，对于降低癌症动态212是有优势的，如方块234所描述，只要其可允许一较大相对程度的控制，例如通过使用治疗矩阵B 202。通常情况下，一缩小中肿瘤矢量也将对应C-0的组成因子的降低幅度。
所述病患动态214的初始估计在一些实施例中，是简单地通过指派一任意初始值，如操作在癌症动态212上的一单位矩阵(identity matrix)。使用这种指派方法，整个动态204初始数学上可归属于癌症。可替代地，使用一些其他的部分(division)；例如，正常健康强度的一假想病患被指派到所述单位矩阵，而一较不健康的病患被分配一弱化幅度的矩阵。在任何情况下，矩阵幅度的初始分配仍然潜在地设置了病患动态214和病患表现状态、生命力或其他病患状态参数236之间的关系。当区分病患动态对矢量组成因子的独立效果的数据不可能可用时，特别是在治疗的早期阶段，P0被建模，在本发明的一些实施例中，作为一标量值(scalar value)修改C-0。尽管是这种简化，考量病患动态214作为模型的一分离条件的一优点是为标准238提供一种焦点：所述病患状态保持在足够高的水平，而治疗则有成功的机会。
在本发明B 202的一些实施例中所使用的一治疗反应矩阵，例如初始是由估计的范应矩阵Z0(负面作用动态206)、T0(治疗动态208)和/或S0(支持细胞治疗动态210)所组成。治疗动态208在一些实施例中代表对于混合物(cocktail)疗法的施用所述癌症描述矢量的组成的直接反应。在一些实施例中，例如根据可用的体外治疗疗法的分析结果，估计这种直接反应：每个癌克隆细胞系对一种治疗(一种或多种抗体类型，例如可选择地耦接一或多种耦接试剂)。
在一些实施例中，所述估计治疗动态208包括所述分析结果224的一版本，所述分析结果从所述分析测量缩放，以转换成对所述用于描述的癌症矩阵和/或癌症动态C的预期的效果水平226。
本发明的某些实施例中，另一治疗动态矩阵组成因子包括负面作用动态206(Z0)，其描述对未与癌症特异性支持相关联的病患体细胞222的治疗效果222，例如根据对体细胞的被分析的治疗效果220来估计。在本发明的一些实施例中，另一治疗动态矩阵组成因子包括支持细胞动态210(S0)，其描述对被招募用于提供癌性细胞支持的非癌性细胞的治疗效果230，例如根据对肿瘤内发现的支持细胞类型的被分析的治疗效果228来估计。
病患生命力的控制
本文中，动态建模的一些描述与控制效果集中在为癌症动态设计控制机制，例如已经脱离控制的病患/疾病系统的一方面。然而本发明的一些实施例中，控制被认为在两个矢量同时执行：疾病(癌症)矢量根据疾病控制矢量(如已经概述的)；和病患表现状态矢量(包括生命力和形式，通式3的治疗通式可以说明如下：
[通式3B]
可选择地，病患状态和疾病状态都根据不同基础被矢量化，有用于B和的不同控制矢量和/或动态矩阵。在一些实施例中，一单一矢量包括疾病状态和病患状态的组成因子。
在一些实施例中，实践通式3和通式3B的简化之间的主要差异为与通式3相关联的目标是最终地将最小化，而与通式3B相关联的目标是防止将最小化，这在极端的情况下对应死亡。对于许多治疗方法，有必要施用可能影响癌细胞和体细胞的治疗。因此可以预料这将在治疗过程中降低；但是要求它不能降低到一水平，所述水平对应生命力不可恢复和/或不可容忍的水平。
可以看出病患动态矩阵P和病患表现状态虽然相关(潜在地来自相同和/或本质上重迭的数据)，但在这样的一个双目标模型中作为正式不同的角色。如可理解的，在一些实施例中，例如有两个以上的目标，也将成本考量作并入为一目标(及多个矢量组成因子)。
矩阵P描述了病患身体对抗癌症的能力；描述病患生命力本身。尽管如此，在一些实施例中，病患生命力的控制(尽管保持生命力本身是治疗成功的明显临界)，不与生命力如何影响癌症的控制分开建模。
相反的，通式3的癌症控制模型被认为包括所述分区A＝P·C或其他分区函数，如xn+1＝A·xn+P·patientn，，可以认为隐含地与病患治疗的风险有关，病患动态矩阵的状态作为一表现状态矢量的替代物。这是合理的，例如，通过留意病患对抗疾病功能的效力，例如病患生命力储存所控制的免疫系病。通常减少将必须要维持P的效果；并且只要P是有效的，则可以认为超过一可接受的下限。
既然如此，在本发明的一些实施例中，以下讨论的控制癌症动态的演算基础是注重在减少癌症矢量。尽管如此，应该理解的是，在一些实施例中，同样的考量可运用在控制病患生命力，并根据需要调整。例如，如下文所描述的处理而设计一治疗，但在给药之前验证对的预测效果。
也应该理解的是，在一些实施例中，决定病患状态，对风险考虑的目的而言，是可选择地不使用模型。另外或可替代地，疾病控制的解决方案模型是针对病患状态的判断而验证，且/或特设(ad hoc)调整疾病控制模型的输入/参数(例如设置一较小目标幅度的控制矢量)，使得所产生的治疗方案与多个允许的治疗剂量的单独决定判断相容。
在本发明的一些实施例中，一治疗策略包括确保病患安全的双重目标，并且根据以下说明随后优化目标治疗强度。
在一治疗的初始循环，递送一相对低剂量的治疗成分(例如抗体或与一治疗剂耦接的抗体)。相对低剂量例如包括一足够低以避免严重的副作用的预期剂量，其根据分析测试的信息，例如初步体外测试结果。优选地，低剂量也要是够高，使得它预期对癌症状态、病患状态/动态或两者产生可测量的效果。可选择地，选择所述低剂量为低于所预测的用于治疗癌症的最有效剂量。可选择地，选择所述低剂量为被预测具有可测量的体内效果的最低剂量，根据可用分析法，如对目标细胞和/或体细胞组织类型的体外分析。
在一些实施例中，根据进一步的取样/测试，决定负面作用和/或治疗效果(在治疗给药之后)，例如对细胞计数、病患生命力的效果或治疗给药效果的其它直接测量。在一些实施例中，将抗体结合的分布成像(为了此目的，可选择地标记一部分被递送的抗体)，并在目标癌症和/或非目标体细胞区域中发现的浓度用作为一可能的治疗效果和/或负面作用的代表值(proxy)。
在本发明的一些实施例中，治疗周期可选择地进入一正反馈期。在正反馈期，增加剂量(以一或多个步骤)至一剂量，其早期结果可预测且仍在给药的安全限制之内。
治疗设计：
一些实施例的方一面涉及提供和决定一过程，其独特地定义在各连续治疗阶段中(公式中各n)。为了简单表达，设计标准的一示例在此描述，在一成功治疗的渐近极限(asymptotic)，癌性克隆的测量值，即应该消失：
在此提供的演算法表示是从更一般的(但是更难以实施的)假设而发展，通过一系列简化导致初始可用的病患/治疗/癌症信息(例如根据在细胞培养分析法和其他病患状态信息)足以提供算法的条件，引导治疗过程。在信息的一些实施例中，当关于治疗、病患和癌症之间的相互作用的日益明确的信息变得可用，演算法在实际实施中反转表示的顺序。
从假定目标的条件
[通式4]
[通式5]
[通式6]
假设稳定性(见下文)，在一些实施例中，用一种按照通式6所组成的混合物(cocktail)治疗病患，所述治疗减少癌症矢量至本值为零。从一控制理论的观点，这是一天真调节设计。在一些实施例中，天真设计的制定理由例如从以下一或多个理由所引起：
稳定性的假设不能在系统中充分维持；
通式的一些条件至少部分在初始并未被观察到；例如需要进一步周期的治疗和/或观察，以实现控制的目标水平；
随机(stochastic)或伪随机(pseudo-stochastic)过程潜在地影响模型方面的一或多个模型条件；
对于1步骤的方法，缺乏足够强大治疗；
辨识初始信息的限制；
需要降低病患风险(防止「最小化」)；和/或
偏好达到或维持癌症组成因子的一优选(例如一相对稳定)平衡，而不是让癌症有风险「逃脱」到一不熟悉和/或潜在毒性更强模式。
根据本发明的一些实施例，以下将讨论A和B的各种结构，但是应当理解的是，本文中所呈现的通式是示例性的，说明如何使用本发明的方法普遍地应用控制理论的某些原理到疾病治疗。应当注意，本发明更普遍表示的一些实施例，不限于特定控制类型或模型类型。相反地，使用模型(例如甚至在机器学习的形式没有明确的先验(priori)模型)与控制代表癌症的多组成因子系统(或其它免疫相关疾病)提供一结构，在所述结构上可草拟模型和/或控制，可适用于所述问题的限制。
在本发明的一些实施例中发现额外的数学特征例如包括随机建模(stochasticmodeling)，例如以被认为是在一包括相关概率的值的范围之内的条件/组成因子/测定值。在本发明的一些实施例中，模型的调整包括调整随机参数，例如一可能的值的范围，一测量的可能的真值，或所述模型的另一特征。
假设A是对角占优(diagonal dominant)，而B是严格对角占优(strictlydiagonal)：
[通式7]
A＝Ad+ε·A0
B＝Bd
其中Ad是对角矩阵，ε是一小参数，并且A0是A的非对角部分，通过适当地缩放，并且Bd是一纯对角矩阵(见下文)。
但是应当理解的是，所给予的近似形式只是一示例，其取自于一范围的潜在近似方法，所述近似构成本发明的一些实施例的元素，例如包括在不同次方使用ε的多种小型参数近似，和/或多种近似，其中一模型包括多个条件，例如A＝Ad+Ak(Ad和Ak可选择地具有类似幅度)，并且被分解(decomposed)例如，根据一转换，如傅立叶转换、余弦变换(cosinetransform)或对于数学近似领域为已知的另一变化。
使用对角矩阵假设对应多个假设，所述多个假设移除或简化在各种组成因子之间的相互作用，并且例如，包括处理效果的增加/减少，由于这种相互作用具有二次和/或分离的可治疗重要性。因此Ad所述结构如下：
[通式8]
A d = α 1 0 . . . 0 0 α 2 . . . 0 | | | | 0 0 . . . α N
其中Ad说明了各癌性克隆单独与本身的相互作用，即一单独的，非相互作用的现象，而A0说明了多个相互作用。
类似的概念可以在B的结构体现：严格对角性意味着各抗体不与其他者相互作用(这里也称作为抗体克隆(抗体株))。
[通式9]
B d = β 1 0 . . . 0 0 β 2 . . . 0 | | | | 0 0 . . . β N
将通式7-9并入通式6
[通式9]
[通式10]
[通式11]
忽略O(ε)条件是类似于较强的线性化要求，例如更短的时间刻度。假设这些更强的要求得到满足，最后的结果是：
[通式12]
或特别是：
[通式13]
u ~ n j = α j β j · x n j
在最后一个通式一简单示范性设计的演算法，用于决定所述抗体混合物(cocktail)：各成分在混合物中的量应与所述克隆重要性对所述抗体有效性的比率。分别测定各成分和各克隆的「重要性」和「有效性」，并因此所述混和物可以是以与所述克隆群落不同的分布而组成。极具致命力的克隆通过较无效的抗体治疗，会导致所述抗体显著高剂量。
应该理解的是，额外的限制/条件可选择地施加在本发明的一些实施例。例如，为了确保两个克隆j和k之间的一特定比率Kj，k的保存，并应满足以下述条件：
[通式13B]
u ~ n j k u ~ n = K j , k
因此：
[通式13C]
K j , k = α j β k β j α k · x n j x n k
另外地或可替代地，只要治疗的体细胞的(负面)作用Z包括对病患动态的全身性效果P，一限制性标准函数可以被定义，例如可确保所述负面作用的(适当计算)累积值不降低低于一阈值。例如：
[通式13D]
||(Pn-Zn)||＞T
对范数(norm)(最大值、欧几里德(Euclidean)，L1或其他)的一些合适定义。
应当理解的是，上面的分析是在时域分析(如上述)或另一适当变换域(transformdomain)分析的更概括分类的一式例，例如通过傅立叶(Fourier)、拉普拉斯(Laplace)，或合适的小波(wavelet)变换；一奇异值分姊(singular value decomposition)和/或另一变换函数。可选择地，一剂量是在一变换空间表示(transform-space representation)中被计算，其例如包括细胞系克隆(和/或其抗原它表位目标和/或结合目标)和抗体(更概括而言和/或免疫化合物，更概阔而言和/或被设为目标的药物)的结合。在变换空间考虑下，治疗可视为针对对病患动态系统的非健康模式设为目标，而不是针对特定克隆来考虑。在本发明的一些实施例中，所述动态情况不降低到一静态比率，而不是一形式，例如以一时间函数于状态振荡。对于这可如何发生的例子，应该注意的是，在所述疾病/病患/治疗系统中可能有相互影响的过程，其延迟和/或彼此相互导致，例如本身免疫反应可能随着所述疾病状态的延迟而发展和衰弱，而本身疾病状态可能与本身免疫反应相反地衰弱和发展。潜在地造成控制系统动态的另一效果是，治疗递送是脉冲的而不是连续的。
如果所有克隆假设同样的致死力(lethal)而所有抗体假设同样有效，这种关系进一步降低而引导比例：
[通式14]
Ad，s＝α·I
Bd，s＝β·I
其中s代表“标量(scalar)”，导致了直观的结果
[通式15]
u ~ n j = α β · x n j
通过举例的方式，考虑一更简单的给药变型：
所述抗体混合物(cocktail)的各成分的量正比于其目标的克隆的量。混合物(cocktail)可以约为克隆菌落的相同分布，乘上(α/β)。
在本发明的一示例性实施例中，当进一步信息变为可用，重新估计初始条件(例如，在不同重复中初始状态被再利用的建模方法)。
在一些实施例中，初始状态是(或者主要根据)在前一状态的终点或其附近的情况，使初始(t＝0时)状态可能较不准确估计。
治疗效果和更新模型
现在参考图3，其根据本发明的一些示例性实施例示意性地显示一治疗组合物的不同分支(具有不同影响的目标的多个成分)在不同的疾病细胞系、支持细胞类型，和/或其它病患细胞的作用。
在一些实施例中，在方块106，治疗(例如初步决定的治疗)显示用于给药至一病患102。在给药时，治疗106A，106B的多个成分，以它们的方式到达身体的各点，在病患的示意图中以分支的箭头表示。从治疗的观点来看，优选的目标包括癌症101本身的细胞和/或具有直接支持癌症101的功能的非癌细胞103。每个隔间内发现的形状表示细胞类型和/或细胞类型量的变化；各隔室中发现的阴影表示对一或多个递送治疗成分的不同易感性。在本发明的一些实施例中，当一治疗成份106B恰好定位至一体细胞类型，例如在区域102B，则可能发生负面作用。
通过后处理测试310，测量治疗的各种效果，例如显像测试和/或生命功能测试；和/或后治疗取样312。特别是，新样品312包含关于癌症中的细胞族群的新的状态的信息。高度易感族群311C，例如可以发现比非易受族群311B数量相对地减少；中度敏感的族群311A受影响程度介于中间。
在一些实施例中，根据这信息，建构一新的癌症矢量，以形成下一周期的治疗决策的基础。在一些实施例中，所述模型的其它条件/表示(representation)对应新的可用的信息而进行调整。
在一般情况下，它是一简单的过程，根据从预期结果的偏差，简单地增加/减小一递送的成分的剂量。然而，癌症情况是潜在地动态的，而且在一些实施例中，通过维持和/或改良所述模型表示之中的区分效果而遵守规则是一潜在优势，以使所述动态状况的变化正确地被诊断并调节。
例如，包括的各种克隆之中的变化可与在治疗前模型的变化不同。至少初始地，信息不够充分而确定，这是否是治疗递送、癌症动态变化、病患动态变化、治疗错误校准/负面作用预测的效果，或另一种效果。然而，合理的归属规则的应用可侦测不寻常的和/或不明确的变化，其潜在地提示进一步调查和/或治疗开发活动。
现在参考图4A-4B，其根据本发明的一些示例性实施例示在初始决定治疗组合物的步骤中示意性地将模型条件估计与可获得的实验室数据连接。
在一些实施例中，癌症动态420代表了在一重复n建模的癌症动态，来决定治疗方案，而癌症动态426代表了在一重复n+1建模的癌症动态，来决定治疗方案。在一些实施例中，对所述调整的输入为所观察到的癌症状态矢量根据是否所述癌症通过一或多个测量434观察到变得「更强」或「更弱」(例如大小、生长速度和/或坏死细胞和存活细胞间的比率)，可选择地调整癌症动态426。在一些实施例中，所述调整就是所述癌症在没有进一步治疗下所经历的一预期的(被建模的)生长速率，并至少经持续一定的时间间隔内。一用于计算无治疗的动态的可选择的辅助方法，更确切为不提供新治疗下做内部循环(intra-cycle)观察，潜在地结合治疗效果衰减时间的外推法(extrapolation)(在某些情况下，治疗效果衰退时间本身直接被测量；例如通过在目标组织中，放射性标记的抗体分布的显像)。
在一些实施例中，直接癌症治疗动态Tn 422和/或支持细胞治疗动态Sn424的模型期望已经具有一特定效果于产生癌症矢量(模型)的变化和/或支持癌症的细胞的状态的变化(同时支持细胞状态可选择地表示为的组成因子，为了讨论的目的这里分别处理)。在比较方块436，只要癌症矢量效果在质量上与预期相似，但幅度(magnitude)不同，尤其是当治疗组合物刚被调整，所述差异可在治疗效应归因于校准问题，并相应调整新的治疗动态矩阵(模型)428。在一些实施例中，类似的道理可能适用于支持细胞440是否与期望匹配，并且在方块438调整被决定为下一个支持细胞动态矩阵430。
然而，应该理解的是，当来自于治疗历史的相关数据恰好是可用的，可能是显而易见的是，相互作用的效果可将变异从矩阵中的预估分区出来。例如，如果所述治疗影响癌细胞(因此矩阵Tn维持稳定，但对治疗所做的一调整期望可选择地影响在同一重复Sn做出的支持细胞，可能观察到对癌细胞系的相应效果。潜在地，这反映了治疗效果矩阵与支持细胞减少(治疗)矩阵和/或模型的一非线性相互作用。
额外地或可替代地，在一些实施例中，变化到癌的最不受影响的癌族群的变化做为癌症的「未处理的动态」的代表值(proxy)，虽然应该理解的是，癌症固有动态，在多种细胞类型间是潜在可变的。
在一些实施例中(图4B)，在一治疗重复期间，调整病患动态402(Pn)和/或负面作用动态404(Zn)的建模。例如，在一些实施例中，病患表现状态和/或其他生命力测量410被决定以反映所述病患相关的癌症动态的状态中的变化。在一些实施例中，所述变化是一潜在被预期的，或至少非意外的变化。根据指出的变化，例如表现状态的增加，决定(在方框414)改变病患动态在408(Pn+1)。
将模型变化校准成观察到的表现变化的任务(也发生在本文所述的几个其它调整的任务)可选择地在多个重复的过程中被处理，其中变化初始是由所引导变化(例如增加/减少)的“迹象”、经验法则(rule of thumb)(例如根据预测误差的相对大小相对及相反地改变模型值)，和/或相似案例的积累经验。随着治疗的进展，可以增加或减少调整，以对应所观察到的控制效果，其多半是直接经验所提供。
在一些实施例中，根据在之前治疗过程中实际观察到的动态，进行调整负面作用动态406(Zn)的估计(例如源自于培养分析的观测和/或体细胞数的观测值、观察到的体细胞的结合水平，或其他数据)。例如，如果一治疗影响白血球计数，负面作用动态406(Zn+1)可选择地调整对应在方块412中的决定，其中实际观察到的细胞计数的分数(fractional)降低与之前的预测值不同。
其他考虑因素和情况也可能建议调整模型参数和/或活动于所述治疗发展水平。在一些实施例中，例如单一治疗成分的离群效应(与其他成分相比，可归因的效应比预期强得多或低得多)被可选择地视为成分依赖性以及对治疗本身的预估的有效性于模组中做调整。然而潜在地，这样的结果表示在克隆族群中一未被侦测的变化(例如之前未被分辨的抗性克隆的产生而替换所述目标克隆)，导致对进一步克隆/治疗筛选作出决定。
对于所有/大部分成分的意想不到的效果所相关程度，错误估计可以通过癌症动态C和病患动态P的一或两者的差异的归因而进行改正。在缺乏之前反馈的情形下(例如在第一周期的治疗后)，所述调整可以主要视为一校准调整，因为应当理解，初始参数是根据部分信息。后来在治疗周期，重新调整的一需求可能随其携带另一潜在意义-癌症和/或病患动态实际上已经改变。通过偏差而检测所述状态的能力尚未被模型解释，且包括在一般而言所述方法的一潜在优势。在它们转化为质的变化之前，例如临床情况上外部清楚的恶化，根据量的变化的早期检测，其允许策略转变。
应当指出的是A、P和C的定义对于本发明的一些实施例只是示例性，如果使用不同的模型可以改变(或免除)。例如，A＝P+C可以与在P和C的对角和交叉条件或其他地方(例如病患-健康和癌症的发展)上具有P和C的一大型矩阵一样有意义。在本实施例中，病患矢量和癌症矢量被组合成一大型矢量，病产生目标函数和约束它的一些(不同的)的功能。
在另一实例中，A＝P*C被用于模型的情况下，其中至少一些矢量组成因子包括一健康维度和一疾病维度。可选择地，所述动态矩阵可分解成两个明确的矩阵乘法。可选择地，目标函数和约束条件不仅使用状态矢量还使用动态矩阵。
在另一实例中，A＝C1*P*C2，其中例如C1是C2的转置，或者其复杂耦接的转置。
模型的重复
现在返回到模型的数学发展，多个模型条件的简化的连续水平反映在以下流程的反转：
1.克隆和抗体辨识和匹配例如对应通式3的线性化。所述条件初始地以简单假设趋近，然后当更多信息可用而增加复杂度。在本发明的一些示例性实施例中，使用测量误差条件和/或本模型领域已知的其它方法的随机模型和包含的一或两者。
2.首先通过有限可用初始数据和其他假设(通式15)的一结合，以通式15的混合物(cocktail)设计进行治疗，然后通过治疗周期改良，而可选择地决定病患动态矩阵A与抗体有效性(治疗)矩阵B。此将简化过程向上移动至通式8和9，通过通式13的分配而治疗，接着充分估计A和B，并利用通式6来设计混合物(cocktail)。
3.当病患/癌症系统不是线性的、完整的、最终治疗本质上不包含在所述模型中：数学上，这是一连续慢性治疗状况的描述。
4.主要系统层面的影响：所述模型需要持续的估计所述反射癌症的状态向量。当提供新的数据，优选地调整所述模型。
总体而言，所述模型和治疗方法可选择地以包括并行循环(parallel loops)作为特征：在一循环中，辨识多个克隆，得到多个抗体，以多个抗体决定并执行治疗，执行病患和癌症状态的状态预估，在其之后再次可选择地执行治疗，在调整被辨识的治疗所提供的剂量之后。在一外部(更慢)的第二循环：在执行治疗之后，所述方法返回到所述第一循环的起始，即辨识克隆并获得抗体。此图也概括的对应图1B的互动循环，如本文之上所述。
现在参考图5，其为根据本发明的一些示例性实施例数据输入(包括治疗有效性和/负面作用量测、疾病状态、病患表现状态)与治疗决定/调整步骤相互作用的一示意性流程图。
图5包括“并行周期(parallel cycles)”的关键部分的另一观点。流程图开始于方块510和511并(例如从方块104)接收病患样品和/或测试结果，其反映在一最近完成的治疗给药之后的治疗状态，或在一第一重复(n＝1时)时，样品/测试提供如初始所呈现的病患和癌症状态。
在一些实施例中，在方块512，所述过程分为二支，或可能叉分为三支，这取决于本治疗周期的特色。在第一循环期间，并且在此后通常大于一个周期的周期间隔，在方块513完成劳动以发展多个治疗选项，例如根据源自病患B细胞样品的抗体产生杂交瘤。在第一周期之后，方块513的新发展是可选的。例如，当观察到在癌性克隆细胞类型改变其先前对可用的治疗所建立的反应性，选择地安排治疗选项的重新发展。
在一些实施例中，治疗筛选在方块514进行。这可包括针对癌性克隆品系的目前组已经使用的再筛选治疗，以验证持续效应。可选择地，进行重新筛选以辨识其中也许几个先前已发展的，但初始不重要的杂交瘤品系，应放回目前的治疗混合物。这可能因为成功消除其他细胞系，专注于一新的“最被需求的”候选物而留有余地。另外或可替代地，之前不重要的细胞开始繁殖，需要对控制做调整。
对于多于第一的重复(n>1)，其他活动可选择地与发展和筛选的劳动并行前进。在一些实施例中，在方块520，测试和采样被视为治疗结果的分析。所述分析是根据规则、理解和演算法，例如如上文所述。在方块522，在一些实施例中，分析被变换成调整治疗模型，使得模型更准确地说明实际获得的治疗结果，相应地所述治疗将可能更加精确地预测下个周期的治疗结果。
在一些实施例中，在方块516，所述调整后的模型被转换成一新的治疗，其根据可用的数据、模型参数和分配目标而「最佳化」，以及被制备以用于给药于病患，根据方块106。
图1B和图5的并行流程的实施例说明对应迅速的治疗发展与适应本发明一些实施例的潜在优势。特别是，根据病患单独的反馈，治疗周期的发展和/或筛选流程允许治疗适应性比重复微调更宽广的方法。在效果上，试验和错误的过程中的一部分被并行。从算法实现的观点来看，这允许重要信息的可用的实际治疗周期的有限数目被使用于评估已经选择的治疗及从多个可替代的治疗和/或剂量之间给予初步的评估。另一个观点是，发展和/或筛选流程可以评估在一粗略水平的许多选项，而实际给药提供于关有前景的选项应如何调整而获取得最佳效果的信息，以进行调整。自然地，可以理解的，以已经预先筛选为可能成功的治疗作为开始有潜在优势。
实际治疗递送的发生与正在进行的治疗递送并行，还提供可能性，用于验证粗评估的假说。有前途的治疗是不具有预测效果的更快速的理解是允许更迅速地把资源转移到另一治疗选项。了解治疗不符合预期的方式(低于假定的目标穿透，高于假定的负面作用)可能引导这一转变。例如，发现低于假定的目标穿透潜在地将注意力集中到剂量水平和/或递送方式。高于假定的负面作用(或其威胁)可能引导注意至具有低交叉反应性的抗体。允许设定和清楚验证这些特性的初始期望的一模型(治疗周期的快速部分之内)具有的优点为使得偏离期待更容易被侦测，并通过将劳动引导在治疗循环的慢速部分之内而潜在地修改。
从另一个角度来看，所述方法的过程可以认为是包括人工地增强正常的免疫过程，包括控制特性。特异性结合剂(抗体)不仅被开发、扩增并潜在地增加(例如通过耦接剂)，它们还被智能筛选，以避免扩增错误的抗体，然后不确定性仍可能存在，根据需要或有效量(availability)随着独立的治疗组成加入和/或离开循环，剂量本身继续适应地调整。适应性控制减轻一些免疫疗法的风险，通过提供免疫系统不能提供的控制功能，或以其他方式在其自身的高度控制系统。
方法变化：
上述介绍的方法可选择地使用一适应性演算法，从而使估计收敛，并设计在本质上零均值测量噪音下运作。适合的演算法适应性可能会允许更快的收敛，或者不同的目标选择。
可以选择简单的收敛/发散标准引导以引导上述循环的连续重复到一期望的目标(即治疗病患，以导致或在恶性细胞的停止或至少淤滞)：由于矢量u是x的函数,线性动态可以减化成x的函数，如通式11所示。应当理解的是，根据关于疾病状态总体可用的信息，非线性的相互作用潜在地被建模且/或选择更复杂的收敛/发散选择的标准。在此给定的模型是一示例，说明一模型是被引导到至本发明的一些实施例中所选目标的原理。
因此，插入[通式11]至[通式3]：
[通式16]
非发散标准：
[通式17]
||A-R||＜1
应当强调的是本实施例涉及一暂时的局部模型。它可以被改变以适应持续的发展，自发性出现新的癌症等。
然而，如果所述未治疗的癌症生长加速，||A||＞1，然后进行有效的治疗，治疗矩阵R必须克服这种情况。例如，化疗可以被看作是直接减少癌症状态矢量以严重损害病患矩阵为代价。在这种情况下，所述处理矩阵R可有时甚至可以是反产生(counter-productive)。
标准的情况下，具有癌症的病患由外科手术、化疗等治疗，在一时间点癌症实际上是治愈的，仅由近不存在再次重新开始，以通式16建模：如果任意的小扰动会生长并发散，导致损害或甚至死亡，即使最初的治疗是成功的。
上面描述的模型在适应性线性控制系统理论的工具之中具有运作良好的概括利益，这是一种有向的方式描述、监测和控制一复杂，非意外的系统。值得注意的是，其它模型，特别是非线性模型和机器学习所产生的模型可在本发明的一些实施例内使用。
例如，在一些实施例中，提供了一种用于特定癌症治疗的方法，所述方法包括：
(a)辨识B细胞，其致力于特征在于所述相关癌症的不同抗原类型；
(b)产生来自于所述被辨识的B细胞的多种杂交瘤；
(c)产生来自于所述杂交瘤的抗体混合物(cocktail)并将所述混合物给药至病患，其中在混合物中各种抗体的量与一比例成正比，所述比例为和抗体有关的癌性克隆的相对量对抗体的一估计有效性；
(d)重复步骤(a)，和
如果辨识到致力于一新的抗原类型的B细胞，重复步骤(b)和(c)；
如果没辨识到致力于一新的抗原类型的B细胞，重复步骤(c)。
在特定实施例中，根据奈奎斯特标准(Nyquist criteria)，在其中执行步骤(a)的频率比执行步骤(c)的频率高两倍。
在一些实施例中所提出另一版本的演算法是包括提供相对于负面做用特别小心。并非试图尽快消灭癌症，初始治疗的目的是取得所需的信息，以作出明智决策，其将负面作用所测量到的水平列入考虑，并预期这将导致一正反馈，而增加治疗水平致一程度，所述程度被决定为安全性和有效性的最佳平衡(根据所建立的标准)。
示例性的疗程
现在参考图6，其根据本发明的一些示例性实施例示意性地显示在重复控制治疗的一示例性时间-过程中，治疗、疾病和病患的事件和状态；
曲线图600表示三个变量的时间过程，为简单起见减化为以1-D的曲线：疾病严重性、治疗强度和表现状态。黑点代表各种评估点，沿着数据可用的时间过程。根据治疗的阶段和/或其他因素，所述评估间隔例如为几天、一周、两周、三周或另一种更大、更小或中间的时间间隔。曲线图600是为了作为本发明的方法所描述的各种考虑因素和机制的操作的一有顺序的例子而提供。
在模型实施例方面已提出：
「疾病严重性」例如对应癌症矢量的幅度，或疾病的生命力/进展的另一项量测。
「处理强度」例如对应治疗矢量的幅度。对于此曲线图目的，假设增加的治疗强度概括地对应于增加的对病患状态的负面作用的水平。
「表现状态」曲线图例如对应概念上或实际上决定的病患状态矢量，其「代表值」、病患动态、病患生命力和/或暴露在治疗风险的其他测量。
先对于所述曲线图所描述特征应概括理解为本发明的一些实施例的特征，包括：
目标治疗类型与其他治疗模式的整合；
根据癌症反应通过低治疗水平，平衡病患表现状态与治疗强度；
监测新的克隆类型的出现；
发展新治疗与退出治疗剂量的持续修改同时并行；和/或
当治疗达到成功的阶段，将一治疗输入维持模式或终止治疗。
时间线开始于采样时间610A，此时疾病严重性高，病患表现状态中等，而治疗尚未开始。在一些实施例中，在间隔610期间，初始治疗发生，例如，传统的治疗方案如手术或放射治疗；这些治疗的强度高，并且对于减弱癌症和病患表现状态的影响强。在采样时间612，病患特异性(抗体来源的)治疗在进行中，而取得初步成功，通过采样时间612A和614A之间疾病严重性的下降，这是显而易见的，并且疾病状态继续下降。然而，关于观察到对于在所述病患表现状态没有返回到一高基准值是有潜在原因。
由于在采样时间614A之后改变治疗，治疗被分级为较不侵略性的。因为发现疾病严重性不断持续下降，尽管降低，通过间隔614进一步计画降低治疗强度，病患表现状态相应增加。然而在采样时间616A，获得的样品/测试表明癌症反弹开始。这可以是一或多个原因，例如：治疗降低低于抑制所需要的水平，一新的癌性克隆正在发展，和/或通过共同发生的癌性克隆品系，一现有的克隆从抑制被释放。
由于治疗一直在缓慢变化，怀疑这种变化代表了一种新的细胞系的突破，通过激活杂交瘤发展和筛选工作而进行调查。在间隔616，目前有效的抗体的给药水平已增加，但目前尚不清楚新的癌症状态的强烈影响。再一次，病患性能状态受到负面影响。在采样时间618A，一种新的治疗成分已被筛选，并提供给病患。所述突破的克隆的进展已被停止，并在间隔618其间，追踪显示一显著下降。为了以减轻病患状态的影响，再次降低处理强度，同时例如通过间隔620继续跟追踪，显示癌症继续朝向完全缓解发展。在曲线图形的终端，疾病严重性已减少到几乎没有，而治疗强度已经达到低水平适于控制残余的癌症和/或用于最终完全消灭残余癌症。病患表现状态已经恢复到一较高水平。
图7根据本发明的一些示例性实施例示意性地显示在重复控制治疗的一示例性时间-过程中，为了回应克隆细胞型的族群普遍程度，调整和增加多个治疗成分。
在本发明的一些实施例中，疾病控制是瞄准在一或两个最普遍的或以其他方式最重要的(例如最恶性的程度)克隆细胞系。潜在的，这节约了资源；因为在任何给定时间较少的变量是有效的，但它也有可能直接有助于达到稳定的控制癌症。通过在治疗期间详细监视癌症状态，使得如果一克隆细胞类型并碰巧“逃离”，可以被决定并做出修正，而不立刻攻击所有细胞的固有潜在风险至少部分被抵销。
相对于曲线图所描述的图形特征和概念应被概括地理解为发明的一些实施例的特征，其中包括以下一或多种个特征：
用于治疗的克隆族群的目标选择；
治疗过程中动态重新确定目标族群的优先次序；
治疗过程中新的克隆选择性治疗的动态发展：对于先前忽略的细胞类型，对于新的细胞类型，和/或改良有效的治疗对于现存的细胞类型；
以维持病患的舒适福祉(well-being)考量递送中的治疗；和/或
在中断之前的治疗前，以治疗转换(therapy transitioning)确认持续的治疗效果。
曲线图702表示克隆普遍度对时间的任意缩放轴；曲线图701表明治疗强度。在曲线图702中，虚线703、实线705和点虚线707分别表示克隆A、B和C的普遍度。在曲线图701中，虚线703、实线705A、705B和点虚线705分别代表特异性于克隆A、B和C的抗体衍生治疗成分的治疗强度。705A和705B代表克隆B的两个不同的抗体治疗
治疗发展和筛选的一预处理期间710之后，初始治疗组合在时间712被递送，包括克隆A和B所引导的抗体成分。在期间713中，治疗克隆A是相对有效的，并且当克隆A的水平下降，治疗703的水平逐渐降低。然而抑制克隆B只有部分成功，可能是由于弱的结合，或可替代地，由于使用被限制，例如为了减少负面作用。
在时间714，之前被治疗忽视的克隆C普遍度开始上升。例如上升是由于从抑制中被释放，通过主要克隆族群的健康下降，和/或具有增加致病力(virulence)的克隆C变体(C')的出现。在克隆C普遍度715的上升期间，注意到族群中的变化，和开始发展一治疗以满足此威胁。
在此期间，在时间719和719A，治疗开始转变成克隆B的新的治疗选项。首先，治疗705A被减少，但非完全停止，而判断治疗705B的效果。一旦证据表明治疗705B具有克隆B持续减少的比重，在时间718递送治疗705A可选择地停止。当克隆B的普遍度降低，治疗705B的有效性允许其减少。
返回到克隆C，治疗最后在时刻716准备好进行递送。例如由于有关此克隆中在族群中迅速增加的担忧，积极地开始治疗。然而治疗的成功，允许显著地减少药物递送，在所描述的治疗期结束时。
现在参考图8，其根据本发明的一些示例性实施例示意性地显示在重复控制治疗的一示例性时间-过程中，为了利用克隆细胞型相互抑制，调整和增加多个治疗成分。
在癌症治疗期间的潜在地产生一情况是一初始初较小的肿瘤克隆被通过与其他克隆类型共存而维持在检查中。例如，肿瘤微环境中潜在地限制一资源(如生长因子或营养物)，而被抑制的克隆类型是较差的竞争者。当从竞争中被释放，被抑制的类型本身可能倍增而成有优势地位，并成为一治疗目标在本发明的一些实施例中，从一或两个的体外和体内(在体内)效果，观察到和/或推断出竞争性抑制的可能情况，并且相应调整治疗剂量，以防止此形式从治疗控制中逃脱。
克隆普遍度对时间的曲线图801包括克隆A的时间过程(实线803)和克隆的B时间过程(虚线805)。相应的治疗强度时间过程显示在图802。
治疗以克隆A在采样点811开始，其比克隆B在采样点820较占有优势地位。可选择地反映在治疗优先顺序中一对应的差异，在时间820开始以一比克隆B的治疗更高的强度治疗克隆A。策略似乎初始是成功的，在采样点813的克隆A和在采样点812的克隆B皆显示普遍度的降低。
然而，克隆的B的采样点814指出此趋势的一逆转，而在样本点815克隆A继续减少。一可能的解释是，通过克隆A从族群中被显著地移除，克隆B已经从竞争中释放。在时间821，决定改变治疗强度：现在克隆B的治疗更加强烈，而克隆A治疗的强度急剧降低。因此，克隆A的族群开始再次上升，通过一段时间导致采样点817。克隆B的族群不会立即减少，但其上升速度减慢，然后通过采样点816而被逆转。
控制参数现在更好的被理解，克隆A治疗强度再次升高。在采样点818和819，显示两个克隆都在控制之下。治疗水平可从时间点823继续降低，当癌症趋近缓解。
病患细胞样品
根据某些实施例，获得病患的淋巴细胞和肿瘤细胞的样品，并在本发明的方法中使用。在一些实施例中，本发明的方法包括从病患获得的B细胞。本文的方法特别相对于B细胞说明。然而应当了解的是对本发明的一些实施例的多个方面(尤其是根据目前模型状态的建模方面，模型更新和治疗设计)也可适用于源自于免疫系统中其他细胞的免疫化合物，例如T细胞。
在某些实施例中，从病患获得的B细胞是例如成熟的记忆或浆细胞。根据一特定实施例，病患可对肿瘤特异性抗原致敏，例如以减活性自体肿瘤细胞引起免疫反应。
在一些实施例中，使用本领域中公知的方法，B细胞可从病患可以从不同的流体或组织样品获得，例如从外周血(peripheral blood)、肿瘤组织或淋巴流体或组织。根据一特定实施例，收集外周血中的淋巴细胞。所获得的B细胞可以被纯化或充实，如本领域中所已知的，例如通过密度梯度、荧光激活细胞分选(fluorescence-activated cell sorting,FACS)或磁性分离。在一些实施例中，B细胞是通过白血球分离(leukapheresis)而获得。
在一些实施例中，免疫系统细胞通过在收集之前发生的一或多个程序而引导更大活性。例如，注射死亡肿瘤细胞可能引起在血液和/或淋巴内特异于疾病抗原表位的抗体浓度。额外地或可替代地，放射治疗潜在地促进免疫系统获得癌细胞抗原表位，也有可能导致增强肿瘤细胞免疫特异性的活性。
在一些实施例中，在与无限繁殖的细胞融合和产生杂交瘤之前，所述B细胞与肿瘤细胞共培养，并且在使得所述B细胞对于所述肿瘤细胞被免疫致敏的条件下。从而，B细胞可以对所述肿瘤细胞被致敏而增殖和/或产生记忆细胞或分泌肿瘤特异性抗体的浆细胞。例如，B细胞可以与肿瘤细胞制备物共培养在如本文详述的适当细胞因子(cytokines)存在下，例如用于体外免疫反应(immunization)的白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、IL-4和/或CpG寡去氧核甘酸(CpG oligodeeoxynucleotides)。通过一非限制性实例的方式，B细胞可以与肿瘤共培养在含有10％热灭活胎牛血清(heat inactivated fetal bovineserum)、MDP(10微克/毫升)、IL-2(10单位/毫升)、IL-4(10毫微克/毫升)、2-巯基乙醇(2-mercaptoethanol,20μM)的培养基5-10天。
根据本发明某些可选实施例，液滴分区选择(droplet compartmentalizedselection,DCS)技术可被用于使用基于液滴的微流体装置分离产生B细胞，其具有所需结合特征抗体(例如见等人所著2008年)。在一些实施例中，肿瘤特异性B细胞可因此被分离(例如本发明的方法的以下的操作(b))，其可以用于随后克隆或杂交瘤的形成，以产生无限繁殖的抗体产生用细胞(操作(c))。
在一些实施例中，本发明的方法包括从所述病患获得肿瘤细胞的一样品。可以保存样品以用于抗体筛选，可选择地所述细胞的至少一部分可以被冷冻保存以供后续使用。根据一些实施例中，肿瘤样品可以从组织活检(tissue biopsies)或流体样品(例如血液或尿液样品)获得并如本领域中公知的保存样品。根据一些实施例中，肿瘤细胞可以使用福尔马林(formalin)、多聚甲醛(paraformaldehyde)或其它合适的固定方法，以在随后的筛选步骤中使用。
在某些实施例中，肿瘤细胞可以从固体、血源性肿瘤、从原发肿瘤或转移灶获得。在各种不同的实施例中，肿瘤可能包括，但不限于、白血病(leukemias)(例如急性白血病(acute leukemia)、急性淋巴细胞性白血病(acute lymphocytic leukemia)、急性髓细胞性白血病(acute myelocytic leukemia)、急性粒细胞性白血病(acute myeloblasticleukemia)、急性早幼粒细胞性白血病(acute promyelocytic leukemia)、急性骨髓性白血病(acute myelomonocytic leukemia)、急性单核细胞白血病(acute monocyticleukemia)、急性红白血病(acute erythroleukemia)、慢性白血病(chronic leukemia)、慢性髓细胞性白血病(chronic myelocytic leukemia)、慢性淋巴细胞性白血病(chroniclymphocytic leukemia))、淋巴瘤(lymphoma)(霍奇金病(Hodgkin's disease)、非霍奇金病(non-Hodgkin's disease))，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)、以及实体肿瘤(solid tumors)、如肉瘤(sarcomas)和癌(carcinomas)(例如纤维肉瘤(fibrosarcoma)、粘液肉瘤(myxosarcoma)、脂肪肉瘤(liposarcoma)、软骨肉瘤(chondrosarcoma)、骨原性肉瘤(osteogenic sarcoma)、脊索瘤(chordoma)、血管肉瘤(angiosarcoma)、内皮肉瘤(endotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤(lymphangiosarcoma)、淋巴管内皮肉瘤(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤(synovioma)、间皮瘤(mesothelioma)、尤因氏瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、结肠癌(colon carcinoma)、胰腺癌(pancreatic cancer)、乳腺癌(breast cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)、基底细胞癌(basal cellcarcinoma)、腺癌(adenocarcinoma)、汗腺癌(sweat gland carcinoma)、乳头状癌(papillary carcinoma)、皮脂腺癌(sebaceous gland carcinoma)、乳头状腺癌(papillary adenocarcinomas)、囊腺癌(cystadenocarcinoma)、髓样癌(medullarycarcinoma)、支气管癌(bronchogenic carcinoma)、肾细胞癌(renal cell carcinoma)、肝细胞瘤(hepatoma)、绒毛膜癌(choriocarcinoma)、精原细胞瘤(seminoma)、胚胎性癌(embryonal carcinoma)、肾母细胞瘤(Wilm's tumor)、子宫颈癌(cervical cancer)、子宫癌(uterine cancer)、睾丸癌(testicular cancer)、肺癌(lung carcinoma)、小细胞肺癌(small cell lung carcinoma)、膀胱癌(bladder carcinoma)、上皮性癌(epithelialcarcinoma)、神经胶质瘤(glioma)、星形细胞瘤(astrocytoma)、髓母细胞瘤(medulloblastoma)、颅咽管瘤(craniopharyngioma)、室管膜瘤(ependymoma)、松果体瘤(pinealoma)、血管母细胞瘤(hemangioblastoma)、听神经瘤(acoustic neuroma)、少突神经胶质瘤(oligodenroglioma)、神经鞘瘤(schwannoma)、脑膜瘤(meningioma)、黑色素瘤(melanoma)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)。根据某些具体实施例中，肿瘤是前列腺癌(prostate cancer)或乳腺癌(breast cancer)。在另一特定实施例中，肿瘤是转移性肿瘤。
有利的是，本发明方法的一些实施例使用新鲜肿瘤细胞样品用于抗体筛选和分离。根据这些实施例，肿瘤细胞不在培养基长时间增殖，而产生体外突变的或遗传改变的肿瘤细胞，而是本质上保持一非变体的肿瘤抗原指纹，其特征与所述被获得肿瘤相同。因此在一些实施例中，肿瘤细胞可以在培养基中生长数天，例如最多两或三天。在一些实施例中，细胞可方便地在收获后或制备肿瘤细胞分离物后不久冷冻，在筛选试验之前解冻。在另一示例性实施例中，固定肿瘤细胞，使用固定的肿瘤细胞，而不是活的肿瘤细胞培养基进行筛选。在一个实施例中，在筛选之前细胞不在培养基增殖超过一周。额外地或可替代地，可将细胞保存在培养基一或数周的期间。
抗体产生用细胞
根据一些实施例中，本发明的方法包括提供多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆，其中所述产生的抗体具有结合选择性，对应于从病患获得的B细胞的抗体。由此产生的细胞被筛选，以辨识、分离和增殖适合的杂交瘤克隆，其产生肿瘤特异性(或肿瘤相关)的抗体。
根据一些实施例中，采用公知的方法，将B细胞与无限繁殖的细胞(例如骨髓瘤或淋巴瘤细胞)融合而产生杂交瘤。根据一些实施例中，采用公知的重组技术，可以通过定序和将免疫球蛋白编码序列克隆进入合适的细胞系，以产生抗体产生用细胞，而进行产生无限繁殖的抗体产生用细胞。根据一些实施例中，如本领域中已知的其它方法，例如也可以使用EBV诱导的B细胞成无限繁殖的。
如本文所用的术语“杂交瘤”是指产生抗体的无限繁殖的细胞。在一些实施例中，所述术语是指通过从免疫源衍生的无限繁殖的细胞与一抗体产生用细胞融合而产生的细胞。用于建立杂交瘤的独立细胞可以来自任何哺乳动物来源，包括但不限于小鼠、大鼠、猪、兔、羊、猪、山羊和人类。但应该理解的是，根据本发明使用为融合伙伴的一无限繁殖的细胞是一种当与一人类B细胞融合适于产生人类抗体的细胞。所述术语也包括三源杂交瘤细胞系(triooma cell lines)，其异质杂交骨髓瘤融合(heterohybrid myeloma fusion)的子代(其为人类细胞和鼠类骨髓瘤细胞系之间的融合的产物)随后与一浆细胞融合。此外，所述术意指包括产生抗体的任何无限繁殖的杂交细胞系，诸如四源杂交瘤(quadroma)。根据本发明的原理，优选的无限繁殖的细胞当与人类B细胞融合时，特别有效产生杂交瘤分泌的人类抗体。根据某些实施例，人类细胞是优选的。例如，在某些实施例中，B细胞与人类骨髓瘤或淋巴瘤细胞融合，例如MFP-20、Karpas 707H和HAB-1细胞。
例如，B细胞可以与合适的无限繁殖的细胞融合，例如使用骨髓瘤细胞(myeloma)，使用合适的融合剂，例如聚乙二醇(polyethylene)，以形成多个杂交瘤。在一些实施例中，也可以使用本领域中已知的其他融合方法，例如电熔(electrofusion)。
因此将制备的杂交瘤细胞种植并培植于一合适的培养基，其优选地含有一或多种物质，抑制未融合的亲代无限繁殖的细胞的生长或存活。例如，如果亲代无限繁殖的细胞缺乏酵素-次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase,HGPRT或HPRT)，用于杂交瘤的培养基通常包括次黄嘌呤(hypoxanthine)、氨基喋呤(aminopterin)和胸腺嘧啶(thymidine)(HAT培养基)，这些物质防止HGPRT缺陷细胞的生长。
示例性无限繁殖的细胞是有效融合的，通过所选择的抗体产生用细胞支持稳定高水平产生的抗体并对一培养基敏感，如HAT培养基。例如，人骨髓瘤和小鼠-人类异源骨髓瘤细胞系，也已经被说明用于人类单克隆抗体的生产。
在杂交瘤细胞被辨识，产生所需特异性、亲和力(affinity)和/或活性的抗体，如下所述，所述克隆可通过限制稀释流程而被亚克隆；本发明的一些实施例涉及组合多个杂交瘤提供汇集的杂交瘤克隆，详述如下。杂交瘤克隆可通过标准方法来生长。用于此目的的合适的培养基例如包括D-MEM或RPMI-1640培养基。此外，以本领域中公知的使用方法，所述杂交瘤细胞可以生长在一动物体内，作为腹水瘤(ascites)，例如当需要大量的抗体。
用于筛选和产生人类抗体的额外方法在本领域中是已知的，例如使用噬菌体展示资料库(phage display libraries)和重组抗体技术。例如，通过体外免疫反应和噬菌体展示法，产生抗原特异性的人类单隆抗体，在Matsumoto等人(2008年)的著作中被描述；通过单一细胞的RT-PCR和表达矢量克隆，从单一人类B细胞生产单株细胞在Tiller等人的著作(2008年)中描述。本发明包括一些实施例，多种替代方法可被本领域技术人员辨识为一些同于技术，其特征在本文中详细描述。
抗体
抗体或免疫球蛋白，在一「Y」形构造中包括通过双硫键连接在一起的两重链；和两条轻链，各轻链通过双硫键被链接到一相应重链。每条重链在一端具有可变区域(VH)，多个恒定区域(CH)在其之后。各条轻链在一端有一可变区域(VL)，并在其另一端有一恒定区域(CL)并对齐所术重炼的第一恒定区域。各对轻链和重链的可变区域形成抗原结合位点。重链的亚型(γ,α,δ,ε或μ)决定了免疫球蛋白种类(分别为IgG、IgA、IgD、IgE或IgM)。在所有的抗体类中的轻链是以下两种亚型的一者(κ或λ)。
各种抗体存在完整抗体的形式，例如多克隆抗体或单克隆抗体(mAb)，以及蛋白水解片段，如Fab或F(ab')2片段。此外嵌合抗体、重组和工程化抗体及其片段是可用的(并且例如可以用于免疫分析的试剂，如本文中详细说明)。
一「抗原」是能够以高度选择性的方式被抗体所结合的一分子或一部分的分子，而不是与可由其它抗原诱发的众多其它抗体结合。抗原的抗体结合部分被称为表位(epitope)。
杂交瘤细胞产生单克隆抗体，从本质上同质的抗体族群所获得的抗体(例如，包含所述族群的独立的抗体本质上是相同的，除了可能天然存在的突变可少量存在)。相反的多克隆抗体制备物通常包括针对多种不同抗原决定部(表位)的多种不同抗体，单克隆抗体针对单个表位是高度特异性的。
根据一些实施例中，抗体制备物根据本发明用于制造抗癌药物，并从汇集杂交瘤克隆产生(或其他无限繁殖的抗体产生用细胞)，而不是从单一杂交瘤克隆，如在此详细描述。相比单一杂交瘤的克隆，这些汇集的克隆可以含有改良的可变性，如下面详细讨论，使得相对于一单克隆抗体制备物，所述抗体制备物可以有更大的可变性。然而，这些抗体制备物对一常见的肿瘤细胞具有特异性，并且通常针对单一抗原或表位，并因此通常具有比于多克隆抗体较低程度可变性。
本发明允许抗体分开从各克隆产生，因此可对在整个治疗的不同阶段的肿瘤状态决定以及调整各抗体给药的量。由杂交瘤克隆或亚克隆分泌的抗体适当地从培养基、腹水或其它来源分离，通过常规免疫球蛋白纯化过程分离，例如，蛋白质A-琼脂糖(A-Sepharose)，羟磷灰石层析(hydroxylapatite chromatography)、胶体电泳(gelelectrophoresis)、透析(dialysis)或亲和层析(affinity chromatography)。例如，选择的杂交瘤可以在两升的旋转摇瓶中生长，以用于抗体纯化。在用蛋白A-琼脂糖(Pharmacia公司,皮斯卡塔韦市Piscataway,NJ)进行亲和层析之前，可过滤和浓缩上清液。洗脱的IgG可通过胶体电泳和高效液相色谱法(HPLC)检查以确保纯度。缓冲溶液可以换成PBS，并且浓度可通过OD280使用1.43的消光系数来决定。所述抗体可等分并储存在-80℃之下。
在各种实施例中，抗体可从不同阶段的杂交瘤或克隆产生与纯化，例如单克隆抗体从各杂交瘤的上清液中纯化，并测试与肿瘤的反应性，且缺乏与正常组织的交叉反应性(本发明方法的操作(d))，也可选择地及抗体的其他特性，所述抗体特性可能与分配克隆汇集有关(步骤(e))。组合杂交瘤以产生所术杂交瘤克隆之后，抗体从各克隆产生，并接受质量保证分析，以确认它们在体外保留期望特性，并在体内具有足够特性(操作(f)-(h))。在将抗体给药至病患之前(操作(h)-(l))抗体的纯化方法允许以增强的量和/或增强的纯度生产抗体，如本领域中所公知。质量保证分析可在整个过程中重复，例如将抗体给药至病患之前。
筛选和克隆汇集
根据进一步实施例，筛选多个杂交瘤(或抗体产生用细胞)，以辨识产生抗体的细胞，所述抗体选择性地结合从所述病患得到的肿瘤细胞，以一选择性方式本质上不和非恶性的人类细胞或组织结合。
术语「选择性结合」、「特异性结合」和/或「特异性结合」是指两个分子(例如抗体和抗原)形成的一复合物在生理条件下是相对稳定。特异性(或选择性)结合的特征在于高度亲和力以及低度到中等的能力分辨非特异性结合，其通常具有低度的亲和力以及中度到高度的能力。当结合常数KA高于106M-1，通常被认为是特异性的结合。本文中所用的术语「选择性地结合」(或“以一选择性方式结合”)可以进一步表明抗体与抗原的结合不会被非相关分子的存在而竞争性地抑制。
有利的是，所述抗体是针对从病患分离出的肿瘤细胞做筛选，其不在培养基增殖以产生体外突变的或遗传改变的肿瘤细胞，如上述所述。因此在一些实施例中，在培养基中以生长在培养基中的肿瘤细胞进行筛选，例如最多两或三天。在另一个实施例中筛选前细胞不在培养基增殖表超过一星期。在一些实施例中，以本质上未在培养基上生长的肿瘤细胞进行筛选，例如在被固定的肿瘤细胞(例如通过福尔马林或多聚甲醛)。
在一些实施例中，可以使用本领域已知的各种免疫分机来执行抗体筛选(例如在本发明的方法的操作(d)或(g))包括但不限于酶联免疫吸附测定(ELISA)、酶联免疫吸附斑点(ELISPOT)，技术放射免疫测定(RIA)和萤光激活细胞分选(FACS)。在一些实施例中，本发明的方法合适于自动化或半自动化分析，并且可使用多个抗体的中或高通量筛选。例如，可以方便地使用自动化的ELISA系统，例如Biotest’sELISA Processor,Maxmat Automated microwell ELISA analyzer(Maxmat S.A.,France),或DSXTMFour-Plate System(Dynex Technologies)。在另一特定实施例中，对于高通量的单克隆抗体筛选，可使用基于液滴的微流体装置的方法(等人，2008)。
根据一些实施例，进一步测试所产生的抗体，辨识出不与正常的人类抗原交叉反应的抗体，即结合病患的肿瘤细胞并本质上不结合非恶性的人类细胞或组织。这可以方便地用组织芯片执行(可向FDA批准的制造商购买)例如根据FDA认可的方案。可以对病患的肿瘤活检(biopsy)和健康细胞样品，例如使用如上详述的免疫分析法，测试抗体。
根据一些实施例，本发明的方法包括在量产抗体之前的一克隆汇集的步骤，其中多个独立的(单克隆)杂交瘤(或抗体产生用细胞)被组合以得到汇集的克隆，各克隆是由一或更多个独立的杂交瘤具有类似性质的寡克隆(oligo-clone)。在各种不同的实施例中，对杂交瘤和/或其分泌的抗体进行额外的测试，以辨识并结合合适的克隆。对于各种测试参数本质上决定为类似的杂交瘤被组合成单一克隆，在随后用于繁殖、筛选和产生抗体，从而提供高效率、低成本和耗时较少的方法。
根据一些实施例，相对于其免疫球蛋白可变区域的基因同源性，各汇集克隆内的独立的杂交瘤具有本质上相似的特性。根据一些实施例，相对于其抗源特异性，各汇集克隆内的独立的杂交瘤具有本质上相似的特性，使得从所述杂交瘤分泌的抗体特异性结合到(共定位到)相同的肿瘤细胞。在一些实施例中，相对于其共定位到相同肿瘤细胞的能力，各汇集克隆内的独立的杂交瘤具有本质上相似的特性。在一些实施例中，相对于决定所述抗体的抗原目标的其他参数(属于群组(ⅰ)的多个参数)，各汇集克隆内的独立的杂交瘤具有本质上相似的特性。
例如，决定从所述杂交瘤分泌的抗体结合相同肿瘤细胞的能力(如一肿瘤克隆或具有共同特征的肿瘤细胞的一选择的族群所表达的抗原)可通过各种上述的免疫分析而执行。便利地，例如通过采用多色流式细胞仪(multi-color flow cytometry)，可测定所述抗体共定位到特定的癌细胞。
在一些实施例中，从免疫球蛋白(Ig)的可变区的序列，例如使用PCR扩增高变异区片段和随后的定序，而决定杂交瘤的基因的同源性。将具有本质上同源的Ig可变区域基因的杂交瘤结合为一单一克隆。使用常规方法(例如通过使用寡核苷酸探针，其能够特异性结合编码单克隆抗体的重和轻链的基因)，容易地分离并定序编码单株抗体的DNA，测序。例如，在各种实施例秒，免疫球蛋白可变区域的基因同源性的本质相似性可以通过至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％免疫球蛋白可变区域的同源性而被确定。在其它具体的实施例中，基因同源性是相对于所述高可变区域决定。在其它具体的实施例中，基因同源性是相对于所述互补决定区域(CDR)决定。
根据一些实施例，相对于从所述杂交瘤分泌的抗体的结合灵敏度和/或结合选择性到各自的抗原(如对相同的肿瘤细胞)，各汇集克隆内的独立的杂交瘤具有本质相似的特性。在一些实施例中，相对于决定抗体对于其抗原的结合特性的其他参数(属于群组(ⅱ)的多个参数)各汇集克隆内的独立的杂交瘤具有本质相似的特性。
在一些实施例中，抗体结合选择性(如上定义)可方便地通过竞争结合分析法决定，例如通过流式细胞仪或荧光显微镜分析。
在一些实施例中，抗体结合灵敏度(亲和力或亲合力)可方便地通过测量在癌细胞的一特定族群上单克隆抗体可被检测到的最小浓度而决定，例如通过流式细胞仪或荧光显微镜分析。
根据进一步实施例，相对于所述杂交瘤分泌的多个抗体亚型、所述杂交瘤克隆的生长速率以及所述杂交瘤的抗体分泌速率，各汇集克隆内的独立的杂交瘤具有本质相似的特性。在一些实施例中，相对于决定抗体产生、抗体的药动学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic)特性和/或它们的效应功能(effector function)(属于群组(ⅲ)的多个参数)，各汇集克隆内的独立的杂交瘤具有本质相似的特性。
这些参数可以通过本领域中已知的方法来测量。根据需要在本发明的方法中可以采用其它分析法，例如组织学，复式流式细胞仪(multiplex)或原位接近粘合测定法(insitu proximity ligation)，如
在另一个实施例中，决定多个克隆群组，使得各克隆内的独立的杂交瘤与其他克隆内的杂交瘤本质上是不相似的。在另一个实施例中，决定多个克隆群组，使得对群组(i)的多个参数而言，各克隆内的独立的杂交瘤与其他克隆内的杂交瘤本质上是不相似的。在另一个实施例中，决定多个克隆群组，使得对群组(ii)的多个参数的至少一者而言，各克隆内的独立的杂交瘤与其他克隆内的杂交瘤本质上是不相似的。在另一个实施例中，决定多个克隆群组，使得对群组(iii)的多个参数而言，各克隆内的独立的杂交瘤与其他克隆内的杂交瘤本质上是不相似的。
在一些实施例中，决定多个克隆群组，使得对群组(i)的多个参数而言，以及可选择地进一步对群组(ii)和(iii)的多个参数的至少一者而言，各克隆内的独立的杂交瘤与其他克隆内的杂交瘤本质上是不相似的。
在一些实施例中，决定多个克隆群组，使得对群组(i)的多个参数而言，以及可选择地进一步对群组(ii)的多个参数的至少一者而言，各克隆内的独立的杂交瘤与其他克隆内的杂交瘤本质上是不相似的。在另一实施例中，决定多个克隆群组，使得对群组(iii)的多个参数而言，，各克隆内的独立的杂交瘤与其他克隆内的杂交瘤本质上是不相似的。
在一些实施例中，结合多个杂交瘤以产生汇集的克隆导致克隆数目减少，进一步用于筛选和制造(例如从约96个孔变成约20个孔)。在某些实施例中，汇集的克隆产生抗体内的固有变异产，相较于单克隆抗体，其允许一改良的抗体治疗效果，而涵盖自然发生的肿瘤抗原差异，同时维持肿瘤克隆特异性的调整并具有足够重复性。在一些实施例中，结合杂交瘤允许产生目标细胞和非目标体细胞之间的改良的选择性差异。例如，杂交瘤免疫产物潜在地相互作用，而产生在活动的一超线性效应。可选择地，选择汇集条件以最大化所述汇集对目标细胞的致死选择性，和/或最小化对非目标的体细胞超线性的负面作用。
决定对于上述所辨识的多个参数而言杂交瘤之间的相似性是否是本质上的，并且克隆群组的结果选择，可以由本领域技术人员来实现，以只从高度相似的克隆中建立克隆群组(寡克隆)，如本文详细描述。在各种不同的具体实施例中，实质上在一测试中参数的相似性可以例如是至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少少95％、至少98％或100％。在某些具体实施例中，演算法可方便地使用于寡克隆选择。例如，在某些实施例中，可方便地使用优化上述模拟的演算法(optimization-above-simulationalgorithms)。
例如在一些实施例中，依序测试不同参数，使得相对于第一参数(例如群组(ⅰ)的一参数)而言，只有相同的或确定本质上相似的多个克隆用于测试一第二参数(例如群组(ii)或(III)的一参数)。这个过程可以重复用于额外参数，以排除不对于所述被测试参数的一者本质上类似的杂交瘤克隆，并包含在所有测试参数本质上相似的剩余被测试的克隆。因此被辨识的杂交瘤被汇集到一寡克隆用于后续的增殖和测试。所述过程可能会在非汇集的杂交瘤被重复以辨识和产生额外的寡克隆。
在一些示范性实施例中，针对各种不同的参数分别测试杂交瘤克隆并虚拟地分配具有最大群组间可变性(inter-group variability)的克隆群组，例如相对于群组(ⅰ)和(ii)的参数。独立的杂交瘤可以从各群组排除，以便获得最小的群组内可变性(intra-group variability)，例如只有保留相对于群组(III)的多个参数本质上类似的杂交瘤在各个此群组中。因此所述被辨识的杂交瘤被汇集到一寡克隆，用于后续的增殖和测试。
药物组合物和治疗最佳化
根据一些实施例，所述被辨识的抗体用于制备癌症治疗的药物。根据进一步实施例，执行额外分析以根据肿瘤、抗体和病患的特征决定组合物中用于各抗体制备物的合适的剂量。
因此，根据一些实施例，本发明的方法包括决定各抗体制备物在所述病患中所对应的独立的肿瘤克隆的相对量，和可选择地恶性程度。在一些实施例中，所述方法包括决定多个抗体制备物的药动学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic)。在一些实施例中，所述方法包括确定病患特异性参数。
在一些实施例中，本发明的方法包括分析所述被辨识的抗体制备物以选择定位在病患体内肿瘤的抗体制备物，其可被包含在组合物中。可选择地，决定抗体制备物的相对肿瘤定位分数(fraction)，并且给药剂量做相应的调整。
例如，来自各克隆的抗体可耦接至显像增强剂(例如磁性、放射性或荧光标记物)并给药至病患。可监测这些被标记的抗体的生物分布和积累，以辨识可适合于治疗的肿瘤定位抗体。在一些实施例中，在低剂量的被标记的抗体可被给药至病患(例如亚治疗剂量)。也可以监测负面作用，以选择抗体制备物具有足够的体内肿瘤定位和适当的体内的安全性。
在某些实施例中，以所述肿瘤定位量的比率(例如相对于其对应的肿瘤内肿瘤克隆的量)对定位在非肿瘤相关的器官和组织的比率来计算各抗体制备物的相对肿瘤定位分数(fraction)。在某些实施例中，所述抗体制备物的对应量被决定为与各抗体制备物的所述相对肿瘤定位分数成反比。
在一些实施例中，当决定剂量和给药方案时，额外的药动学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic)的特性可被测量并列入考虑(例如如下所示的抗体半衰期)。
在一些实施例中，抗体剂量是根据各肿瘤克隆所表征的量、恶性程度和/或其他多种参数而决定和调整。
在一些实施例中，决定在所述病患中独立的肿瘤克隆的相对量对应各抗体制备物可通过各种在体外、离体(in vitro,ex vivo)和/或体内(in vivo)的方法进行。例如，所辨识的抗体可用于各种免疫分析，例如免疫组织化学法(immunohistochemistry)、流式细胞仪(flow cytometry)或通过使用荧光显微镜(fluorescent microscopy)。在一些实施例中，可方便地使用如上所述体内显像的方法决定肿瘤的克隆的相对量。在某些实施例中，在组合物中不同抗体制备物是与独立的肿瘤克的相对量相关的。
各肿瘤克隆的恶性程度可选择地根据各肿瘤克隆细胞的增殖和侵入邻近组织的能力进行评估。因此在某些实施例中，各种肿瘤克隆的细胞可被分离并用于可行性测试(例如通过台盼蓝(trypan blue)或碘化丙啶(propidium iodide)染色或使用膜联蛋白V的试剂套件(Annexin V kint))、增殖率(例如通过测量[3H]胸腺嘧啶(thymidine)掺入)、迁移(例如使用transwellassy)和/或通过根据可接受的分类决定各个克隆的肿瘤阶段或等级。在一具体的实施例，恶性程度是通过测量肿瘤存活和迁移而决定。根据一些实施例中，的组合物中多个不同抗体制备物的剂量比率是与各肿瘤克隆的相对恶性程度相关。
在一些实施例中，根据病患的多个参数，包括但不限于病患的体型大小、重量、年龄、性别、生命状态(例如通过测量生命体征，如血压、心脏速率或温度、体重减轻/增益)，疾病的严重程度和对病患进行给药或实施的其他医学治疗的特性及/或剂量，可以决定多个抗体制备物的量。
例如在一些实施例中，抗体的剂量与病患体重相关。在一些实施例中，这些独立的和/或全部或部分总计的参数用于对病患表现状态的评价。在一些实施例中，病患表现状态包括根据观察到的和/或病患回报的标准测量表现状态，例如情绪、能量水平和/或活性水平。在一些实施例中，表现状况涉及病患舒适福祉(well-being)和/或病患相对于潜在的治疗副作用的风险评估。
在一些实施例中，本发明的方法包括提供一药物组合物，其包括如本文中描述所述被辨识的多个制备物在多个预定的计量，其中在所述组合物中所述多个不同制备物的剂量比率与所述病患中所述多个独立的肿瘤克隆的相对量相关联，可选择地进一步与各种瘤克隆的所述相对恶性程度相关联，可选择地进一步与各抗体制备物的所述相对肿瘤定位分数成反比。便利地，根据这些参数可以使用适应性控制演算法，进行决定抗体剂量，如本文详细描述。在一具体的实施例中，决定所述剂量，使所述组合物本质上与体内所有所述独立肿瘤克隆反应。
一药物组合物可包含一药学可接受的载体，用于抗体给药的。所述载体本身不应引起抗体对接受组合物的个体产生伤害，也不应该是有毒的。术语「载体」是指本发明的一抗体制备物给药所用的稀释剂(excipients)、佐剂或赋形剂。这种药物载体可以是液体，例如水和油，包括石油(petroleum)、动物、植物或合成来源的水或油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。所述载体可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。此外可以使用助剂(auxiliary)、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一实施例中，当给药于一个体时，本发明和其药学上可接受的抗体制备物的载体是无菌的。当本发明的抗体制备物是静脉内给药，水是一优选的载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于注射溶液。合适的药物载体还包括赋形剂(excipients)，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩(chalk)、硅胶、硬脂酸钠(sodiumstearate)、单硬脂酸甘油酯(glycerol monostearate)、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要的话，本组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂(wetting or emulsifying agents)或pH缓冲剂。在一些实施例中，合适的载体可以选自于大的，代谢缓慢的大分子，如蛋白质、多肽、脂质体(liposomes)、多醣、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和非活性病毒颗粒，然而合适的载体是不限于这些实施例。
对于给药的优选形式包括适于肠胃外(parenteral)的给药形式，例如通过注射(injection)或输液(infusion)，例如通过(bolus injection)推注或连续输液。当产物是用于注射或输液时，可采悬浮液、溶液或乳液的形式，在油性或水性媒介物中，并可含有配制剂，如悬浮剂、防腐剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，抗体分子可以是干燥形式，在使用前以一适当的无菌液体重建。一旦配制，本发明的组合物可直接给药至病患。根据本发明的实施例，
组合物适于给药于人类病患是优选的。
本发明的药物组合物可通过任何数量的本领域可接受的路径给药，以用于抗体给药。直接递送组合物一般将通过皮下、腹膜内、静脉内或肌肉内注射完成，或递送到组织的间隙空间。剂量治疗可以是单一剂量方案或多剂量方案。根据当前的优选实施例，静脉内将抗体给药。
当抗体或抗体片段组合物通过一使用胃肠道路径给药，所述组合物可以以含有附加剂，保护抗体免于降解，但其一旦被从胃肠道吸收则释放抗体。这类附加剂是本领域技术人员公知的。
在另一实施例中，抗体是可选择地在给药至所述病患之前耦接至抗癌物质。例如，如果适用以操作(h)或操作(i)或在操作(j)之后，可执行所述耦接于被辨识的抗体上(引用的操作相对于呈现下文的列表中的操作)。
在各种不同的实施例中，抗体可耦接至化疗药物、毒素、放射性同位素，磁性纳米颗粒和/或适合于治疗肿瘤和病患的其它抗癌物质。用于附着抗体到这种作用物的方法在本领域中是公知的。
例如，毒素(或细胞毒性蛋白质)可以包括，但不限于蓖麻毒蛋白A(Ricin-A)、假单胞菌毒素(Pseudomonas toxin)、白喉毒素(Diphtheria toxin)、和肿瘤坏死因子(tumornecrosis factor)。
化疗药物可以干扰关键的细胞过程，包括DNA、RNA和蛋白合成。这类药物的实例包括，但不限于，柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、氨甲蝶呤(methotrexate)、紫杉醇(paclitaxel)、美法仑(melphalan)、长春花生物碱(vincaalkaloids)、依托泊苷(etoposide)和丝裂霉素C(Mitomycin C)。
在一个具体实施例中，抗癌物质可进一步包括用于监测被给药的抗体的定位和分布(例如使用放射性同位素或磁性纳米颗粒)的手段。
放射性同位素的实例包括例如铋(Bi)、碘(I)，铼(Re)和钇(Y)等等。放射性同位素可以通过局部照射导致各种胞内病变的细胞发挥其细胞毒性作用，如放疗领域中是已知的。
磁性纳米粒子，如纳米磁性珠粒可通过计算机断层扫描(CT)和核磁共振成像(MRI)显像或热疗活化。在此治疗过程中，在组合物就是给药并给予足够的时间让抗体结合至肿瘤细胞之后，病患被放置在合适的幅度和频率的一交变磁场，使得肿瘤的温度上升，如果温度高于45℃，通过坏死(necrosis)以杀死肿瘤细胞，或者如果温度约42℃而可以提高化疗的效率。例如，金属颗粒或氧化铁颗粒在本领域中已知的，并根据所接受的方案可以使用在本发明的方法中。
在一些实施例中，测试并选择抗体以发挥直接的抗肿瘤作用，如本领域中公知的。
在一些实施例中，可选择地提供杂交瘤本身。在跨治疗间隔这提供一种允许连续连免疫化合物保护的潜在优势。杂交瘤的无限倍增(unbounded multiplication)的问题可选择地通过使用跨物种(trans-specific)杂交瘤，例如：提供鼠类的杂交瘤而克服，其潜在地随着时间被病患本身的免疫系统清除，所述辅助的免疫系统本身对于宿主本身的免疫系统比癌症更脆弱。
根据一些实施例中，本发明提供有需要治疗的病患包括将本发明的药物组合物给药于所述个体。如本文所使用的，术语“治疗(treatment)”或“疗法(therapy)”是指给药一活性剂，目的是治愈(cure)、愈合(heal)、减轻(alleviate)、缓解(relieve)、改变(alter)、补救(remedy)、改善(ameliorate)、改进(improve)或影响(affect)病症(例如疾病)、所述病症的症状，或预防或延迟症状、并发症、疾病的生物化学标记的发作，或以其他统计学显著方式阻止或抑制疾病、病症(condition)或病况(disorder)的进一步发展。在一些实施例中，本发明的方法用于治疗患有癌症的病患。
一般而言，抗体制备物例如静脉内给药的有效剂量，从0.01毫克/千克至50毫克/千克、优选0.1毫克/千克至20毫克/千克、更优选约1毫克/千克至约15毫克/公斤。组合物可独立地给药至病患或可与其他药剂、药物或激素一并给药。根据一些方面，抗体可与这些药剂耦接。
在一些实施例中，如果抗体分子具有短的半衰期(例如2至10小时)，可能有必要每天给予一或多个剂量。可替代地，如果抗体分子具有长半衰期(例如，2至15天)，它可以只需要每天、每周或甚至每一或两个月给予的剂量一次。
本发明的方法的示例性操作：
在一些实施例中，本发明的方法包括以下一种或多种的：
(a)从所述病患获得一肿瘤细胞的样品；
(b)从所述病患获得B细胞；
(c)提供多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆，其中所述产生的多个抗体具有多个结合选择性对应于从所述病患获得的B细胞所产生的多个抗体的多个结合选择性；
(d)筛选所述多个抗体产生用细胞克隆以辨识出产生多种抗体的多个克隆，其中所述多种抗体选择性结合从所述病患获得的肿瘤细胞，并以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合；
(e)将所述在步骤(d)辨识出的多个独立的抗体产生用细胞克隆合并，以获得多个汇集的克隆，各汇集的克隆包括一或多个独立的抗体产生用细胞克隆，其与在所述汇集的克隆中的所述抗体产生用细胞，相对于群组(i)中的多个参数的至少一者而言，以及可选择地进一步相对于群组(ii)与群组(iii)中的多个参数的至少一者而言，本质上具有相似性；
(f)分别从各汇集的克隆产生多种抗体，以获得对应多个汇集的克隆的多个抗体制备物；
(g)分析所述多个抗体制备物，以辨识以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合并且选择性地与从所述病患得到的肿瘤细胞结合的多个抗体制备物；
(h)分析所述在步骤(g)被辨识的多种抗体制备物，以选择能定位到所述病患体内肿瘤处的多种免疫化合物的制备物，并且可选择地决定各抗体制备物的相对肿瘤定位分数；
(i)对应各抗体制备物，评估在所述病患中多个独立的肿瘤克隆的相对量及可选择地恶性程度；以及
(j)提供一药物组合物，其包括所述在步骤(h)被辨识的多个制备物在多个预定的计量，其中在所述组合物中所述多个不同制备物的剂量比率与所述病患中所述多个独立的肿瘤克隆的相对量相关联，可选择地进一步与各抗体制备物的所述相对肿瘤定位分数成反比；
其中所述多个抗体在给药于所述病患之前耦接一抗癌物质；
所述群组(i)中的多个参数选自于在免疫球蛋白可变区域的基因同源性以及所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的所述多种抗体的抗原特异性所组成的一群组；
所述群组(ii)中的多个参数选自于所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的多个抗体对其各自抗原的结合灵敏度与结合选择性所组成的一群组；及
所述群组(iii)中的多个参数选自于所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的多个抗体亚型、所述多个抗体产生用细胞克隆的生长速率以及所述多个抗体产生用细胞克隆的抗体分泌速率所组成的一群组。可选择地，所述无限繁殖的抗体产生用细胞是杂交瘤细胞。可选择地或可替代地，在一些示例性实施例中，步骤(c)是通过将步骤(b)中获得的所述B细胞与无限繁殖的细胞融合以产生多个杂交瘤而实现。
在一些示例性实施例中，步骤(a)至步骤(j)的期间长达约三个月。
在一些示例性实施例中，在步骤(c)之前，在步骤(b)中获得的所述B细胞与在步骤(a)获得的所述肿瘤细胞在可使得所述B细胞对于所述肿瘤细胞被免疫致敏的条件下共培养。
在一些示例性实施例中，所述肿瘤细胞在步骤(d)及/或步骤(g)之前不在培养基中增殖超过一周。
在一些示例性实施例中，提供一种用于在一有需要的病患治疗癌症的方法，其包括如本文所描述的生产用于治疗癌症的一药物组合物，所述方法包括以下步骤：
(k)将所述组合物给药于所述病患；
(l)决定在所述病患中所述独立的肿瘤克隆的量及可选择地恶性程度；及
(m)以多个预定间隔至少重复步骤(k)至步骤(l)，根据所述多个独立的肿瘤克隆的量及/或恶性程度的一变化，调整各抗体制备物的所述给药剂量。可选择地，使用一适应性控制演算法执行剂量调整。可选择地或可替代地，所述预定间隔是2至5周。可选择地或可替代地，在步骤(k)后执行步骤(l)。可选择地或可替代地，在步骤(k)后执行步骤(l)2至5周。
(a)从所述病患获得一肿瘤细胞的样品；
(b)从所述病患获得B细胞；
(c)提供多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆，其中所述产生的多个抗体具有多个结合选择性对应于从所述病患获得的B细胞所产生的多个抗体的多个结合选择性；
(d)筛选所述多个抗体产生用细胞克隆以辨识出产生多种抗体的多个克隆，其中所述多种抗体选择性结合从所述病患获得的肿瘤细胞，并以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合；
(e)将所述在步骤(d)辨识出的多个独立的抗体产生用细胞克隆合并，以获得多个汇集的克隆，各汇集的克隆包括一或多个独立的抗体产生用细胞克隆，其与在所述汇集的克隆中的所述抗体产生用细胞，相对于群组(i)中的多个参数的至少一者而言，以及可选择地进一步相对于群组(ii)与群组(iii)中的多个参数的至少一者而言，本质上具有相似性；
(f)分别从各汇集的克隆产生多种抗体，以获得对应多个汇集的克隆的多个抗体制备物；
(g)分析所述多个抗体制备物，以辨识以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合并且选择性地与从所述病患得到的肿瘤细胞结合的多个抗体制备物；
(h)分析所述在步骤(g)被辨识的多种抗体制备物，以选择能定位到所述病患体内肿瘤处的多种免疫化合物的制备物，并且可选择地决定各抗体制备物的相对肿瘤定位分数；
(i)对应各抗体制备物，决定在所述病患中多个独立的肿瘤克隆的相对量及可选择地恶性程度；以及
(j)提供一药物组合物，其包括所述在步骤(h)被辨识的多个制备物在多个预定的计量，其中在所述组合物中所述多个不同制备物的剂量比率与所述病患中所述多个独立的肿瘤克隆的相对量相关联，可选择地进一步与各肿瘤克隆的相对恶性程度相关联，可选择地进一步与各抗体制备物的所述相对肿瘤定位分数成反比；其中所述多个抗体在给药于所述病患之前耦接一抗癌物质；
(k)将所述组合物给药于所述病患；
(l)决定在所述病患中所述独立的肿瘤克隆的量及可选择地恶性程度；及
(m)以多个预定间隔至少重复步骤(k)至步骤(l)，根据所述多个独立的肿瘤克隆的量及/或恶性程度的一变化，调整各抗体制备物的所述给药剂量。
可选择地，本发明的方法包括在治疗调整期间辨识额外的肿瘤特异性抗体的操作。例如，在药物组合物给药至病患之后，可重复操作(b)-(d)且决定新辨识的抗体的抗原特异性并与之前给药的抗体的抗原特异性比较。如果辨识一或多种抗体，其选择性结合肿瘤细胞，而以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合，但有不同的抗原特异性，操作(e)-(j)可以被重复。
预计专利从申请至成熟的期间，许多相关的模组、预估、免疫化合物、药物、免疫评估、疾病评估和抗体产生技术将被开发，并且这些相关术语的范围意旨事先包括所有这些新的技术。
如本文所用的术语“约”是指±10％
术语“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“包括(includes)”、“包含(including)”、“具有(having)”及其词形变化是指“包括但不限于”。
术语“由...组成(consisting of)”意指“包括并且限于”。
术语“本质上由......组成”指的是组成或方法可包括额外的成分和/或步骤，但仅当额外的成分和/或步骤不实质上改变所要求保护的组成或方法的基本和新颖特性。
本文所使用的单数形式“一”、“一个”及“所数”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。例如，术语“一化合物”或“至少一种化合物”可以包括多个化合物，包括其混合物。
本文中所用的词汇“示例性(exemplary)”表示“用作为一示例(exemple)，实例(instance)或例证(illustration)”。任何被描述为“示例性”实施例未必被解释为优选或优于其它实施例和/或排除与来自其它实施例的特征结合。
本文中所用的词汇“可选择地(optionally)”表示“在一些实施例中提供，而在其它实施例中不提供”。任何本发明的特定实施例可以包括多个“可选择的”特征，除非此类特征相冲突。
如本文所用的术语“方法(method)”指的是用于完成一特定任务的方式(manner)，手段(means)，技术(technique)和程序(procedures)，包括但不限于，那些方式，手段，技术和程序，其是已知的，或是从已知的方式，手段，技术或程序很容易地被化学，药理，生物，生化及医学领域从业者所开发。
如本文所使用的，术语“治疗”包括消除(abrogate)，本质上地抑制(substantially inhibiting)，减慢或逆转(reversing)一状态的进展，本质上改善(ameliorating)一状态的临床或美学的症状，或本质上预防一状态的临床表现或美学症状。
在整个本申请中，本发明的各种实施例可以以一个范围的形式存在。应当理解，以一范围形式的描述仅仅是因为方便及简洁，不应理解为对本发明范围的硬性限制。因此，应当认为所述的范围描述已经具体公开所有可能的子范围以及所述范围内的单一数值。例如，应当认为从1到6的范围描述已经具体公开子范围，例如从1到3，从1到4，从1到5，从2到4，从2到6，从3到6等，以及所数范围内的单一数字，例如1、2、3、4、5及6，此不管范围为何皆适用。
每当在本文中指出数值范围，是指包括所指范围内的任何引用的数字(分数或整数)。术语，第一指示数字及第二指示数字"之间的范围”及第一指示数字"到”第二指示数字"的范围"在本文中可互换，并指包括第一及第二指示数字，及其间的所有分数及整数。
然本发明结合其具体实施例而被描述，显而易见的是，许多替代、修改及变化对于那些本领域的技术人员将是显而易见的。因此，其意在包括落入所附权利要求书的范围内的所有替代、修改及变化。
在本说明书中提及的所有出版物、专利及专利申请以其整体在此通过引用并入本说明书中。其程度如同各单独的出版物、专利或专利申请被具体及单独地指明而通过引用并入本文中。此外，所引用的或指出的任何参考文献不应被解释为承认这些参考文献可作为本发明的现有技术。本申请中标题部分在本文中用于使本说明书容易理解，而不应被解释为必要的限制。
当引用特定序列表，应被理解所述引用还涵盖本质上对应于其的互补序列，包括小的序列变异，例如定序错误、克隆错误或导致碱基置换、碱基缺失或碱基加成导致的其它的改变所产生；此变化的频率小于50个核苷酸中的1者、可替代地小于100个核苷酸中的1者、可替代地小于200个核苷酸中的1者、可替代地少于500个核苷酸中的1者、可替代地小于1000个核苷酸中的1者，可替代地小于5000个核苷酸中的1者，可替代地小于10,000个核苷酸中的1者。
可以理解，本发明中的特定特征，为清楚起见，在分开的实施例的内文中描述，也可以在单一实施例的组合中提供。相反地，本发明中，为简洁起见，在单一实施例的内文中所描述的各种特征，也可以分开地、或者以任何合适的子组合、或者在适用于本发明的任何其他描述的实施例中提供。在各种实施例的内文中所描述的特定特征，并不被认为是那些实施方案的必要特征，除非该实施例没有那些元素就不起作用。
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Claims (74)

1.一种适应地生产一药物组合物以用于在一有需要的病患而治疗一疾病的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
根据一疾病状态的多个因子间的量测区分，决定一模型，包括：对应于所述病患的疾病的所述目前疾病状态，以及对于所述疾病状态具有多个治疗效果的多个药物成分；
计算出作用于所述目前疾病状态的所述多个药物成分的一组合物，以产生一目标疾病状态；
根据所述计算出的组合物为所述病患配制一治疗组合物；以及
在所述配制物的给药之后，根据所述病患的所述目标疾病状态与一新疾病状态之间的多个差异来调整所述模型；以及
重复所述计算与配制。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述重复的步骤包括：重复所述计算和配制以便至少重复四次配制以及所述配制的后续治疗。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述调整的步骤包括：改善所述疾病对所述多个组合物的一反应的一生物学正确性。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述疾病状态包括多个组合物，并且所述模型相对于多个疾病组成因子对多个药物成分的一反应的一准确性为至少20％的不准确。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述调整的步骤包括：调整在所述模型中多个疾病组成因子。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述重复的步骤包括：重复所述调整的步骤。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法包括：提供所述治疗组合物给所述病患。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述计算的步骤包括：计算一治疗成份，而非一组合物的一制备物。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述计算的步骤将所述组合物的治疗所引起的一病患健康变化列入考虑。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述方法包括：由一使用者选择所述病患对治疗反应出的一健康状态与一疾病状态之间的一取舍，并且所述计算的步骤使用所述被选择的取舍。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述计算将病患状态、疾病状态和所述治疗之间的相互作用列入考虑。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述计算步骤包括矩阵-矢量或矩阵-矩阵乘法。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述疾病状态被存储为一矢量。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述计算的步骤使用具有多个输入以产生多个相互依赖的输出的一多输入多输出模型。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述计算的步骤包括：在对所述治疗以及所述治疗所引起的细胞死亡与抑制的一反应之后，预测所述疾病的一未来状态。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述计算的步骤包括：搜寻一状态空间以使一状态至少趋近所述目标状态。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述调整的步骤包括：调整疾病和治疗之间的相互作用的一模型。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述调整包括：改变所述模型的一疾病状态部分。
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述多种药物成分包括用于治疗癌症的多种免疫化合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于：所述模型设定在所述癌症中具有多个不同的细胞型族群，其对治疗具有不同的易感性。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：所述模型包括少于20个的不同族群类型。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于：所述模型包括至少4个的不同的族体类型。
23.根据权利要求19所述的方法，其特征在于：所述多种免疫化合物具有多种结合选择性，对应于从所述病患获得的B细胞所产生的多种抗体的多种结合选择性。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于：所述多种免疫化合物通过多种无限繁殖的抗体产生用细胞克隆而产生。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于：所述方法包括：筛选所述多种抗体产生用细胞克隆以辨识出产生多种抗体的多个克隆，其中所述多种抗体选择性结合从所述病患获得的肿瘤细胞，并以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于：所述方法包括：将所述多个独立的抗体产生用细胞克隆合并，以获得多个汇集的克隆，各汇集的克隆包括一或多个独立的抗体产生用细胞克隆，其与在所述汇集的克隆中的所述抗体产生用细胞，相对于选自于在免疫球蛋白可变区域的基因同源性以及所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的所述多种抗体的抗原特异性所组成的一群组的至少一参数而言，本质上具相似性。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于：各个所述独立的抗体产生用细胞克隆与在所述汇集的克隆中的所述抗体产生用细胞，相对于选自于所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的多个抗体对其各自抗原的结合灵敏度与结合选择性所组成的一群组的至少一参数而言，本质上具相似性。
28.根据权利要求26所述的方法，其特征在于：各个所述独立的抗体产生用细胞克隆与在所述汇集的克隆中的所述抗体产生用细胞，相对于选自于所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的多个抗体亚型、所述多个抗体产生细胞克隆的生长速率以及所述多个抗体产生用细胞克隆的抗体分泌速率所组成的一群组的至少一参数来说，本质上具相似性。
29.根据权利要求26所述的方法，其特征在于：所述方法包括：
分别从各汇集的克隆产生多种抗体，以获得对应多个汇集的克隆的多个抗体制备物，以及
分析所述多个抗体制备物，以辨识以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合并且选择性地与从所述病患得到的肿瘤细胞结合的多个抗体制备物。
30.根据权利要求19所述的方法，其特征在于：所述方法包括：决定所述癌症的易感性，包括：分析所述多种免疫化合物的被辨识的多种制备物，以选择能定位到所述病患体内的肿瘤处的多种免疫化合物的制备物。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于：所述易感性的决定包括：决定所述多种免疫化合物的被辨识的多种制备物的相对肿瘤定位分数。
32.根据权利要求30所述的方法，其特征在于：所述方法包括：对应于所述多种免疫化合物的被辨识的多种制备物，通过评估在所述病患中多个独立的肿瘤克隆的相对量及可选择地恶性程度而决定一目前生命状态。
33.根据权利要求19所述的方法，其特征在于：所述选择的步骤：包括提供一药物组合物，其包括被辨识的多个免疫化合物的制备物在多个预定的计量，其中在所述组合物中所述多个不同制备物的剂量比率与所述多个细胞型族群的相对生命状态相关联。
34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于：所述多个细胞类型族群包括在所述病患中的多个独立的肿瘤克隆族群。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于：所述生命状态是所述独立的肿瘤克隆的相对数目。
36.根据权利要求34所述的方法，其特征在于：所述生命状态是各肿瘤克隆的相对恶性程度。
37.根据权利要求33所述的方法，其特征在于：所述剂量比率与所述各免疫化合物制备物的相对肿瘤定位分数成反比。
38.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：所述多个细胞类型群组包括多种癌性细胞类型。
39.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：所述细胞类型族群包括在一癌症肿瘤的部位中发现的多种非癌性细胞类型。
40.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：所述选择一组合物包括：决定多个所述免疫化合物之间的一剂量比率。
41.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：所述目标疾病状态被选择以防止所述多个细胞类型的一第一细胞类型的一生命状态被降低至低于相对于所述多个细胞类型的一第二细胞类型的一生命状态的一预定水平。
42.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：所述多个免疫化合物在给药于所述病患之前耦接一抗癌物质。
43.一种校正用于一治疗目标的一治疗组合物的方法，所述治疗目标包括多种细胞类型，其特征在于，所述方法包括：
当所述治疗目标的一第二细胞类型减少，决定减弱所述治疗目标的一第一细胞类型的治疗；
调整所述治疗组合物的一成分，以降低所述第二细胞类型相对于所述第一类型的减少。
44.根据权利要求43所述的方法，其特征在于：所述方法包括：在重复所述决定的步骤之前，将所述组合物给药至所述病患。
45.根据权利要求43所述的方法，其特征在于：所述决定的步骤和所述调整的步骤包括：决定多于一种类型的第一细胞类型和/或多于一种类型的第二细胞类型。
46.一种根据权利要求1所述的方法而生产的药物组合物。
47.一种计算机可读媒体，其上存储有包括多种给药的一治疗方案，各给药使用一种根据权利要求1所述的方法而生产出的药物组合物。
48.一种装置被配置以执行根据权利要求1所述的计算，以用于执行根据权利要求1至43中任一项所述的方法。
49.一种适应地生产一药物组合以用于在一有需要的病患而治疗癌症的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
决定所述病患的多个细胞类型族群中的每一个的：
一目前生命状态；以及
针对源自于所述病患的免疫系统的多种免疫化合物的每一个的一易感性；
选择根据所述决定的步骤计算出的所述多种免疫化合物中的一种组合物，给药于所述病患以改变所述目前生命状态至相应的目标生命状态；
并且
重复地：
将所述被选择的组合物给药于所述病患；
再次决定所述生命状态；
在所述给药之后，根据所述生命状态的变化调整所述被决定的易感性；
再次选择所述免疫化合物的组合物；所述再次选择包括：根据所述再次决定与调整来计算所述组合物，给药于所述病患以改变所述被再次决定的生命状态至相应的目标生命状态。
50.根据权利要求49的所述方法，其特征在于：所述多个是指介于4至10个之间的细胞类型。
51.根据权利要求49的所述方法，其特征在于：所述再次选择包括：估计改变多个细胞类型族群特性在一进一步治疗和/或一未来的健康或疾病状态的一影响。
52.一种适应地生产一药物组合物以用于在一有需要的病患而治疗癌症的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
根据所述病患的一变化中的健康状态和一变化中的疾病状态的一或两者调整一动态模型的多种预测；
其中所述模型的多种预测是呈一药物组合物描述，以及在给药于所述病人时所述药物组合物所产生的一新的健康状态以及一新的疾病状态的一或两者的形式；并且
其中所述模型也被调整成将所描述的药物组合物给药时能产生所述改变中的健康状态和所述改变中的疾病状态的一或两者。
53.一种通过一免疫系统适应地增强抗体产生的方法，其特征在于：包括以下步骤：
决定针对一抗原特异的多个抗体的有效量的一修改；以及
根据所述决定的步骤，提供针对所述抗原特异的多个抗体。
54.根据权利要求53的所述方法，其特征在于：所述方法包括：因应于所述决定步骤，提供针对所述抗原的多个抗体至少为所述有效量100倍的量。
55.根据权利要求53的所述方法，其特征在于：所述方法包括：因应于所述决定步骤，提供针对多个抗原的多个抗体。
56.根据权利要求53的所述方法，其特征在于：所述提供步骤包括：补偿所述免疫系统的一增加的反应时间。
57.一种生产一药物组合物以用于在一有需要的病患而治疗癌症的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(a)从所述病患获得一肿瘤细胞的样品；
(b)从所述病患获得B细胞；
(c)提供多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆，其中所述产生的多个抗体具有多个结合选择性对应于从所述病患获得的B细胞所产生的多个抗体的多个结合选择性；
(d)筛选所述多个抗体产生用细胞克隆以辨识出产生多种抗体的多个克隆，其中所述多种抗体选择性结合从所述病患获得的肿瘤细胞，并以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合；
(e)将所述在步骤(d)辨识出的多个独立的抗体产生用细胞克隆合并，以获得多个汇集的克隆，各汇集的克隆包括一或多个独立的抗体产生用细胞克隆，其与在所述汇集的克隆中的所述抗体产生用细胞，相对于群组
(i)中的多个参数的至少一者而言，以及可选择地进一步相对于群组(ii)与群组(iii)中的多个参数的至少一者而言，本质上具有相似性；
(f)分别从各汇集的克隆产生多种抗体，以获得对应多个汇集的克隆的多个抗体制备物；
(g)分析所述多个抗体制备物，以辨识以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合并且选择性地与从所述病患得到的肿瘤细胞结合的多个抗体制备物；
(h)分析所述在步骤(g)被辨识的多种抗体制备物，以选择能定位到所述病患体内肿瘤处的多种免疫化合物的制备物，并且可选择地决定各抗体制备物的相对肿瘤定位分数；
(i)对应各抗体制备物，评估在所述病患中多个独立的肿瘤克隆的相对量及可选择地恶性程度；以及
(j)提供一药物组合物，其包括所述在步骤(h)被辨识的多个制备物在多个预定的计量，其中在所述组合物中所述多个不同制备物的剂量比率与所述病患中所述多个独立的肿瘤克隆的相对量相关联，可选择地进一步与各抗体制备物的所述相对肿瘤定位分数成反比；
其中所述多个抗体在给药于所述病患之前耦接一抗癌物质；
所述群组(i)中的多个参数选自于在免疫球蛋白可变区域的基因同源性以及所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的所述多种抗体的抗原特异性所组成的一群组；
所述群组(ii)中的多个参数选自于所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的多个抗体对其各自抗原的结合灵敏度与结合选择性所组成的一群组；及
所述群组(iii)中的多个参数选自于所述多个抗体产生用细胞克隆所分泌的多个抗体亚型、所述多个抗体产生用细胞克隆的生长速率以及所述多个抗体产生用细胞克隆的抗体分泌速率所组成的一群组。
58.根据权利要求57的所述方法，其特征在于：所述无限繁殖的抗体产生用细胞是杂交瘤细胞。
59.根据权利要求57的所述方法，其特征在于：步骤(c)是通过将步骤(b)中获得的所述B细胞与无限繁殖的细胞融合以产生多个杂交瘤而实现。
60.根据权利要求57的所述方法，其特征在于：步骤(a)至步骤(j)的期间长达约三个月。
61.根据权利要求57的所述方法，其特征在于：在步骤(c)之前，在步骤(b)中获得的所述B细胞与在步骤(a)获得的所述肿瘤细胞在可使得所述B细胞对于所述肿瘤细胞被免疫致敏的条件下共培养。
62.根据权利要求57的所述方法，其特征在于：所述肿瘤细胞在步骤(d)及/或步骤(g)之前不在培养基中增殖超过一周。
63.一种用于在一有需要的病患治疗癌症的方法，其包括根据权利要求57所定义的方法生产用于治疗癌症的一药物组合物，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(k)将所述组合物给药于所述病患；
(l)决定在所述病患中所述独立的肿瘤克隆的量及可选择地恶性程度；及
(m)以多个预定间隔至少重复步骤(k)至步骤(l)，根据所述多个独立的肿瘤克隆的量及/或恶性程度的一变化，调整各抗体制备物的所述给药剂量。
64.根据权利要求63的所述方法，其特征在于：使用一适应性控制演算法执行剂量调整。
65.根据权利要求63的所述方法，其特征在于：所述预定间隔是2至5周。
66.根据权利要求63的所述方法，其特征在于：在步骤(k)后执行步骤(l)。
67.根据权利要求66的所述方法，其特征在于：在步骤(k)后执行步骤(l)2至5周。
68.一种提供多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆以分泌适用于制备治疗癌症的一药物的多种抗体的方法，其特征在于：所述方法包括：
(a)筛选所述多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆，以辨识出产生多种抗体的多个独立的抗体产生用细胞克隆，其中所述多种抗体选择性结合从所述病患获得的肿瘤细胞，而以一选择性方式本质上不与非恶性的人类细胞或组织结合；
(b)将所述在步骤(a)辨识出的多个独立的抗体产生用细胞克隆合并，以获得多个汇集的克隆，各汇集的克隆包括一或多个独立的抗体产生用细胞克隆，其与在所述汇集的克隆中的所述抗体产生用细胞，相对于群组(i)中的多个参数的至少一者而言，以及可选择地进一步相对于群组(ii)与群组(iii)中的多个参数的至少一者而言，本质上具有相似性。
69.根据权利要求68的所述方法，其特征在于：各汇集的克隆中的所述独立的多个抗体产生用细胞克隆与在其他汇集的克隆中的抗体产生用细胞，相对于群组(i)中的多个参数而言，以及可选择地进一步相对于群组(ii)中的多个参数的至少一者而言，本质上不具有相似性。
70.根据权利要求68的所述方法，其特征在于：各汇集的克隆中的所述独立的多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆与在其他汇集的克隆中的抗体产生用细胞，进一步相对于群组(iii)中的多个参数而言，本质上不具有相似性。
71.根据权利要求66的所述方法，其特征在于：所述无限繁殖的抗体产生用细胞是杂交瘤细胞。
72.一种用于制备治疗癌症的一药物组合物的方法，包括根据权利要求68所述的提供多个无限繁殖的抗体产生用细胞克隆的方法，其特征在于：所述方法进一步包括以下步骤：
(c)分别从各汇集的克隆产生多种抗体，以获得对应多个汇集的克隆的多个抗体制备物；以及
(d)提供一药物组合物，其包含多个预定剂量的所述多个抗体制备物，其中在所述组合物中的所述不同制备物的剂量比率对应于相对一需要的病患中各抗体制备物的多个肿瘤克隆的相对比例，并且可选择地对应于各肿瘤克隆的相对恶性程度。
73.一种根据权利要求57和72任一项所述的方法生产的药物组合物。
74.一种存储有一治疗方案的计算机可读媒体，所述治疗方案用于使用根据权利要求57和72任一项的方法生产出的一药物组合物。
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