CN106132399A - 用于治疗关节炎病症的可生物降解的聚酯酰胺 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及在治疗关节炎病症中使用的具有注射用尺寸的配制物，其包含可生物降解的聚酯酰胺共聚物和止痛剂，所述共聚物包含至少一种双环状‑1，4：3，6‑二脱水己糖醇的二醇。更具体地，本发明涉及根据权利要求1的包含可注射的微粒的配制物，其中聚酯酰胺共聚物还包含二酸、与双环状‑1，4：3，6‑二脱水己糖醇不同的二醇和至少两种不同的氨基酸。配制物被用于治疗患者的疼痛或炎症，其包括一年一次或两次向所述患者给药治疗有效量的配制物。

Description

用于治疗关节炎病症的可生物降解的聚酯酰胺
本发明涉及在治疗关节炎病症中使用的配制物，其包含具有注射用尺寸的含有可生物降解的聚酯酰胺共聚物的制品，所述共聚物包含至少一种双环状-1，4：3，6-二脱水己糖醇(dianhydrohexitol)的二醇。本发明还涉及在治疗关节炎病症中使用的所述配制物，其以每年注射1次或2次的方式给药。
关节炎病症与引起患者疼痛和不适的强烈的炎症应答有关。疼痛与许多医疗病况有关，并且影响数百万人。美国疼痛基金会(American Pain Foundation)报道，超过五千万美国人患有慢性疼痛，其中包括20％的60岁及以上的人受关节炎或背部疼痛影响。此外，接近2500万美国人每年由于受伤或外科手术而经历急性疼痛。据估计，每年在疼痛管理中所涉及的成本已经达到一千亿美元。除了经济负担外，疼痛也对受影响个体的生活质量产生巨大的影响，并且是造成急性和慢性残疾的最常见的原因之一。
当身体组织(包括神经纤维)受到病原体、创伤、炎性病况或有毒刺激(包括有害或有毒机械刺激、热和/或冷刺激或化学刺激)损害时，人体感知到疼痛。与受损害的组织和神经纤维有关的肥大细胞通过分泌炎症介质，例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、组胺、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8和神经生长因子(NGF)，来引发炎症过程。这些介质引起其他细胞(例如单核细胞、中性粒细胞和类似细胞)迁移到创伤部位。此外，这些介质还帮助一些白细胞(例如吞噬细胞)激活它们自身的炎症介质。由受损害或刺激的神经细胞和纤维分泌的炎症介质(例如NGFs)已经被显示出增加活性神经纤维的数目。
疼痛涉及的炎症介质与各种病症相关，所述病症可以包括但不限于：关节炎，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、腰痛、银屑病关节炎、自身免疫性关节炎、脓毒性关节炎或滑膜炎。一般来说，炎症是对任何毒性刺激的一种正常且必要的应答，并且可以是从局部应答到普通应答范围上变化。炎症应答通常按照一系列事件进行，包括1)引起炎症介质(例如组胺、血清素、白细胞激肽、SRS-A、溶酶体酶、淋巴因子(lymphokinins)、前列腺素等)释放的初始损伤；2)血管舒张，包括增加血管通透性和渗出；3)白细胞迁移，趋化和吞噬；以及4)结缔组织细胞增殖。
关节炎是涉及一个或多个关节的炎症的关节炎病症的一种形式。有超过100种不同形式的关节炎。最常见的形式骨关节炎(退行性关节病)是关节创伤、关节感染或老化的结果。其他关节炎形式有类风湿性关节炎、银屑病关节炎和相关的自身免疫性疾病。脓毒性关节炎是由关节感染引起的。
骨关节炎既可以影响较大的身体关节，也可以影响较小的身体关节，包括手、腕、肩、脚、背、髋、脊柱或膝。骨关节炎引起软骨退化并最终引起两个对立的骨头侵蚀(erode)到彼此中。最初，病况伴随活动期间轻微疼痛开始，但很快疼痛可以是连续的并且甚至发生在静止状态中。骨关节炎通常影响负重的身体部位，例如髋、膝、脊柱以及骨盆和肩。不同于类风湿性关节炎，骨关节炎是最常见的老年疾病。超过30％的女性在65岁之前具有一定程度的骨关节炎。骨关节炎的危险因素包括先前的关节创伤(prior joint trauma)、肥胖和久坐生活方式。
目前尚不能治愈骨关节炎诸如类风湿性关节炎。患有骨关节炎的个体广泛需要疼痛药物，尤其是在本领域中已知可用于治疗炎症的抗炎药物。在抗炎药物中，经常使用皮质类固醇来治疗疼痛。皮质类固醇影响身体的所有组织，并且产生各种细胞效果。这些类固醇调节碳水化合物、脂质、蛋白质生物合成和代谢以及水和电解质平衡。影响细胞生物合成或代谢的皮质类固醇被称为糖皮质激素，而影响水和电解质平衡的那些是盐皮质激素。
皮质类固醇注射经常被用来缓解(例如骨关节炎中的)疼痛。然而，这些注射的临床益处是有争议的，因为已经发现大丸剂类固醇注射与一些并发症有关。此外，这些产品是短效的，仅提供短时间的疼痛缓解。
US2012282298公开了长期控释或缓释的B类皮质类固醇的配制物，其包含乳酸-羟基乙酸共聚物微粒，用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、急性痛风性关节炎或滑膜炎。然而，这种配制物的缺点是乳酸-羟基乙酸共聚物水解降解，在聚合物降解时释放酸性副产物。
本发明的一个目标是克服上述缺点，并且提供以缓释方式的局部治疗浓度的药物。退行性关节病经常涉及炎症爆发事件(flare event)(例如由剧烈的活动诱发)，在此期间患者感受到的疼痛更加剧烈。期望的是提供根据疼痛的强度来释放的药物。
此外，本发明的一个目标是提供更有效的疼痛管理，这意味着在以治疗剂量提供缓释药物的较长时期上更足够的疼痛缓解。
本发明的另一个目标是，随着聚酯通过水解降解并释放酸性实体，与包含用于药物释放的聚酯(例如PLGA)的配制物相比，提供更好的对药物的稳定性。
本发明的目标通过提供如下用于治疗关节炎病症的配制物实现，所述配制物包含具有注射用尺寸的含有可生物降解的聚酯酰胺共聚物的制品，所述共聚物包含至少一种双环状-1，4：3，6-二脱水己糖醇的二醇。
令人惊奇的是，已经发现用于治疗关节炎病症的所述配制物提供对炎症水平响应的药物缓释，并且提供在较长时期(在本文中指的是多个月)上的足够的疼痛缓解。已经发现，从制品的药物释放取决于炎症水平。这意味着药物释放可以由炎症来控制，这被称为炎症诱导的释放。此外，当炎症过程减慢时，药物释放会减慢并且使不必要的药物暴露最小化。
本发明提供了将含有可生物降解的聚酯酰胺共聚物的缓释制品用于局部递送止痛剂或者改变病情的抗风湿药物(DMARDs)，以治疗由炎症疾病(例如关节炎病症)引起的疼痛。更具体地，本发明提供了用于局部递送剂量的止痛剂或改变病情的抗风湿药物，其能够经由包含可生物降解的聚酯酰胺共聚物的制品在患者的疼痛根源部位附近以持续(缓释)方式被释放。
优选地，配制物被用于治疗关节炎，更优选地配制物被用于治疗骨关节炎。最优选地，配制物被用于治疗膝的骨关节炎。
包含至少双环状-1，4：3，6-二脱水己糖醇的二醇的可生物降解的聚酯酰胺共聚物是从US8445007已知的。US8445007公开了PEA共聚物，其包含两种基于(双-α-氨基酸)的构筑单元，在机械性质方面具有显著的改善。在PEA的两个基于双(α-氨基酸)的构筑单元的至少一个中掺入1，4：3，6-二脱水己糖醇双环状片段作为二醇残基赋予聚合物高的玻璃化转变温度(Tg)。这些PEA适用于要求疏水性、相对高的玻璃化转变温度(Tg)和可变的伸长率或柔性性质的组合的某些应用。还公开了这些PEA可以用于制造外科装置，例如外科缝线、外科螺钉、可植入的板、可植入的棒、血管支架或透析分流(dialysis shunts)。公开了颗粒作为可能的药物递送形式。然而，该专利没有公开用于治疗关节炎病症的配制物。
优选地，在本发明的配制物中使用的聚酯酰胺共聚物还包含二酸、与双环状-1，4：3，6-二脱水己糖醇不同的二醇和至少两种不同的氨基酸。这些聚合物具有较高的玻璃化转变温度，这对制品形状稳定性和配制物可注射性是有益的。此外，这种组成的PEAs示出了药物洗脱和生物降解性质之间的更好的平衡。
更优选地，聚酯酰胺共聚物是无规共聚物，其包含下述结构式(I)
其中
-m在0.01-0.99范围内；p在0.99-0.01范围内；并且q在0.99-0.01范围内；
-n在5-100范围内；
-R1独立地选自由(C2-C20)亚烷基及其组合组成的组；
-分别在单个骨架单元m或p中的R3和R4独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、-(CH2)SH、-(CH2)2S(CH3)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)4NH3 +、-CH2COOH、-CH2-CO-NH2、-CH2CH2-CO-NH2、-CH2CH2COOH、CH3-CH2-CH(CH3)-、(CH3)2-CH-CH2-、H2N-(CH2)4-、苯基-CH2-、-CH＝CH-CH3、HO-对苯基-CH2-、(CH3)2-CH-、苯基-NH-、NH2-(CH2)3-CH2-或NH2-CH＝N-CH＝C-CH2-组成的组；
-R5选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基组成的组；
-R6选自结构式(II)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环状片段；
-R7是氢、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基或保护基团，例如苄基；
-R8独立地为(C1-C20)亚烷基。
本文中使用时，术语“亚烷基”指的是直链或支链的烃基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。
在描述本文中的结构式时，术语“芳基”用于表示苯基基团或具有九至十个环原子的邻位稠合的双环状碳环基团，基中至少一个环是芳香的。芳族的实例包括但不限于苯基、萘基和硝基苯基。
共聚物中使用的α-氨基酸中至少一个是天然的α-氨基酸。例如，当多个R3或R4是CH2Ph时，在合成中使用的天然α-氨基酸是L-苯丙氨酸。在多个R3或R4是CH2-CH(CH3)2的替代方案中，共聚物包含天然氨基酸，亮氨酸。通过在本文中描述的两种共聚单体的变型方案内独立地改变R3和R4，也可以使用其他天然的α-氨基酸，例如甘氨酸(当多个R3或R4是-H时)、丙氨酸(当多个R3或R4是CH3时)、缬氨酸(当多个R3或R4是CH(CH3)2时)、异亮氨酸(当多个R3或R4是CH(CH3)--CH2--CH3时)、苯丙氨酸(当多个R3或R4是CH2--C6H5时)、赖氨酸(当多个R3或R4是(CH2)4-NH2时)；或者甲硫氨酸(当多个R3或R4是-(CH2)2S(CH3)时)，以及它们的混合物。
最优选地，式(I)的聚酯酰胺共聚物包含m+p+q＝1，q＝0.25，p＝0.45其中R1是-(CH2)8-；在骨架单元m和p中的R3和R4是亮氨酸，-R5是-(CH2)6-，R6是结构式(II)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环状片段；R7是苄基基团(Bz)，并且R8是-(CH2)4-。这种聚酯酰胺还被称为式(III)的PEA-III-Bz。
PEA共聚物优选地具有从15000到200000道尔顿的数均分子量(Mn)。可以以各种分子量和两种含双-(α-氨基酸)-的单元的各种相对份数以及可选的基于赖氨酸的共聚物单体，来制造本文中所描述的PEA共聚物。本领域技术人员容易确定用于具体用途的合适的分子量。合适的Mn可以在约15000至约100000道尔顿范围内，例如从约30000至约80000，或者从约35000至约75000。Mn是采用聚苯乙烯作为标准物在THF中经由GPC测定的。
尽管聚酯酰胺的基本聚合方法是基于由G.Tsitlanadze等J.Biomater.Sci.Polym.Edn.(2004)15：1-24描述的方法，然而，使用不同的构筑单元和活化基团。
式(I)的聚酯酰胺例如是经由对甲苯磺酸盐二胺盐与经活化的二酸的溶液缩聚来合成的。典型地，使用二甲亚砜或二甲基甲酰胺作为溶剂。典型地，添加三乙胺(triethylamide)作为碱，反应在60℃下在惰性气氛下在不断搅拌下进行24-72小时。随后，将所获得的反应混合物经由水沉淀然后有机沉淀和过滤来纯化。减压干燥得到聚酯酰胺。
更具体的式(I)的聚酯酰胺共聚物可以根据方案1来制造。在方案1中，具体地制造式(III)的PEA-III-Bz。
本文中使用时，术语“制品”指的是例如，微粒、纤维、管或棒。更优选地，制品是微粒。制品具有用于注射的尺寸，这指的是制品能够经由约18-30Gauge口径的药用注射器针头来被注射。制品的稳定性是对配制物的可注射性来说的一个关键因素。因此，制品(例如微粒)保持稳定且不聚集，是极其重要的。
本文中使用时，术语“药物”包括止痛剂或改变病情的抗风湿药物。止痛剂优选地选自抗炎药物、局部麻醉药或阿片类药物的组。抗炎药物可以是甾体类或非甾体类抗炎药物(NSAID)。
甾体类抗炎试剂包括皮质类固醇，例如双丙酸阿氯米松、安西奈德、安西法尔(amcinafel)、安西非特、倍氯米松、倍他米松、倍他米松二丙酸酯、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他松、氯泊尼松(chloroprednisone)、氯可托龙(clocortelone)、氢化可的松、可的松、可托多松、二醋酸双氟拉松、地西龙、地奈德、二氟泼尼酯(defluprednate)、二羟基可的松、去羟米松、地塞米松、地夫可特、二氟拉松、双醋酸二氟拉松、二氯松、倍他米松的酯、氟扎可特、氟丙酮化合物(Flucetonide)、氟氯奈德、fludrotisone、氟可的松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松醋酸酯、氟新诺龙、氟新诺龙丙酮(fluocinolone acetonide)、氟可龙、氟培龙、氟泼尼龙、丙酮缩氟氢羟龙(fluroandrenolone acetonide)、丙酮化氟新龙(fluroandrenoloneacetonide)、氟氢缩松(flurandrenolide)、氟米龙、氟替卡松丙酸酯、氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、氢可他酯、氯替泼诺(loteprendol)、甲羟松、甲泼尼松(meprednisone)、甲基强的松(methylprednisone)、甲泼尼龙、糠酸莫米松(mometasonefuroate)、对氟米松、醋酸对氟米松、泼尼松、泼尼松龙、prednidone、曲安奈德(triamcinolone acetonide，去炎松缩酮)、己曲安奈德(triamcinolone hexacatonide)和去炎松(triamcinolone)，及它们的盐、衍生物和混合物。本文中使用时，术语“衍生物”指的是与材料在结构上足够相似的任何物质，其被识别为衍生物从而当在所述材料的地方使用该物质时具有基本上相似的功能或活性(例如治疗有效性)。
在用于治疗关节炎病症的配制物中的最优选的皮质类固醇是曲安奈德，或者其可商购化学类似物或药学上可接受的盐。
非甾体类抗炎试剂包括布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康、萘普生、依托芬那(etofenamaat)、COX-2抑制剂诸如罗非考昔或塞来昔布及其衍生物和类似物及其混合物。
在用于治疗关节炎病症的配制物中的最优选的非甾体类抗炎试剂是COX-2抑制剂，诸如塞来昔布，或者其可商购化学类似物或药学上可接受的盐。
阿片类的实例包括可待因和吗啡。
局部麻醉药的实例包括利多卡因或罗哌卡因。
改变病情的抗风湿药物的实例是阿贝西普、阿达木单抗、硫唑嘌呤、氯喹、D-青霉胺、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、来氟米特、甲氨蝶呤、米诺环素、利妥昔单抗或柳氮磺吡啶、金诺芬、环磷酰胺或环孢素。
用于治疗关节炎病症的配制物可以包含能够被注射到人类患者或兽类患者中的任何合适的制品。当制品是微粒时，设置微粒尺寸以使其能够经由约18-30Gauge口径的药用注射器针头来被注射。
微粒的尺寸可以在0.1-1000微米中改变。典型地，通过Fraunhofer理论以体积百分数给出的微粒的平均直径在从100nm到1000μm范围内。优选的平均直径可以在1-200μm、更优选地5-80μm范围内变化。能够想到的是，平均直径小于1000nm的颗粒是纳米颗粒。具体地，本文中使用的颗粒直径是能够通过Malven Mastersizer 2000测定的直径。根据颗粒的具体结构、尺寸或构成，可以以各种不同的方式对颗粒进行定义和分类，参见Encyclopaedia of Controlled drug delivery Vol2 M-Z Index，Chapter：Microencapsulation Wiley Interscience，第493-496页。如果颗粒过小或者由于其光学性质而无法通过光散射进行分析(例如在纳米颗粒情况下)，则可以使用扫描电子显微镜(SEM)或透射电子显微镜(TEM)来测定颗粒直径。微粒可以包含一种或多种止痛剂。一种或多种止痛剂可以被差不多均匀地分散在微粒内。止痛剂也可以位于微粒核内或壳内。
除了由式(I)表示的可生物降解的聚酯酰胺外，微粒还可以包含一种或多种选自生物相容性聚合物的其他聚合物。
生物相容性聚合物的实例是聚(原酸酯)，聚(酸酐)，聚(D，L-乳酸)，聚(L-乳酸)，聚(乙醇酸)，聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物，聚(L-丙交酯)，聚(D，L-丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(磷酸酯)，聚(三亚甲基碳酸酯)，聚(氧杂酯)，聚(氧杂酰胺)，聚(碳酸亚乙酯)，聚(碳酸亚丙酯)，聚(磷酸酯)，聚(磷腈)，聚(酪氨酸衍生的碳酸酯)，聚(酪氨酸衍生的芳基化物)，聚(酪氨酸衍生的亚氨基碳酸酯)，这些聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物，或其组合。
原则上，可以以本领域中已知的方式制备微粒，前提是用式(I)的可生物降解的聚酯酰胺替换现有技术中使用的聚合物。一般来说，颗粒可以经由如下来制备：例如经由使用热或pH调节来聚集，经由凝聚(相分离)，经由喷雾干燥或者经由溶剂萃取。制备方法的概述已经被公开于Freitas S等在2005年的J.Control Release，102：313-332中。在本发明的配制物中使用的微粒优选地经由水包油乳液法制备。该方法详细公开于实施例1中。
如果期望的话，微粒可以负载一种或多种止痛剂。负载可以通过在止痛剂存在下形成微粒或者在形成微粒之后来实现。为了获得具有大量止痛剂的微粒，通常优选的是在止痛剂存在下制备微粒。具体地，在止痛剂敏感的情况下，优选地在已经形成微粒或纳米颗粒后负载微粒或纳米颗粒。这可以通过如下来实现：将微粒与止痛剂接触并允许止痛剂扩散到微粒中和/或粘附/吸附于其表面。
根据本发明，可以提供具有令人满意的包覆效率(即，颗粒中止痛剂的量除以所使用的止痛剂的量)的具有一种或多种止痛剂的微粒。负载效率取决于所使用的止痛剂。
可以制备多种类型的微粒结构，这些包括基本上均匀的结构。然而，在必须释放超过一种止痛剂的情况下或者需要一种或多种功能的情况下，优选的是提供具有包含内核和外壳的结构的微粒。核/壳结构使得具有更多种作用方式，例如在不相容的化合物的药物递送中或者成像中。可以在形成核后使用喷雾干燥器来涂覆壳。核和壳可以包含具有不同活性剂的相同或不同的聚合物。在这种情况下，可以以不同的速率释放生物活性剂。也可以使生物活性剂仅存在于核中并且壳由聚合物构成。
微粒也可以以以游离形式存在于以可喷雾的形式的悬浮液中或者在原位形成的凝胶配制物中。
配制物被用于治疗关节炎病症、优选地关节炎、更优选地骨关节炎、最优选地膝的骨关节炎。用于治疗关节炎病症的配制物优选地以每年注射1次或2次的方式给药。
本发明还涉及在人类患者或兽类患者中治疗疼痛或炎症的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的配制物。
此外，本发明还涉及减缓、停止或逆转在人类患者或兽类患者中与慢性炎症疾病有关的进行性结构组织损伤的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的配制物。配制物优选地以每年注射1次或2次的方式给药。
现将参考如下的非限制性图和实例来详细描述本发明，图和实例仅仅是说明性的。
附图
图1：微粒的SEM照片
图2：多个微粒的尺寸分布
图3：示出了炎症减少的生物效果(基于细胞试验的体外实验。在PEA-III-Bz颗粒存在下的人软骨细胞的PGE-2水平)。
图4：由PEA-III-Bz膜释放的累积荧光素。炎症细胞裂解物的影响：阶段1，扩散驱动的释放；阶段2，在裂解物(破碎的炎症细胞的溶液提供裂解物)存在下；阶段3，在裂解物部分降解后扩散驱动的释放。
图5：荧光素释放速率。炎症细胞裂解物的影响。
图6：通过被浸渍于水中10分钟后PEA-I-Bz微粒的光散射测定的尺寸分布。尺寸分布的第二图片是颗粒结块(agglomeration)的信号。
图7：通过被浸渍于水中400分钟后PEA-I-Bz微粒的光散射测定的尺寸分布。我们能够观察到，与浸渍10分钟后进行的测量相比，尺寸分布变宽并且大颗粒增多。
图8：通过被浸渍于水中10分钟后PEA-III-Bz微粒的光散射测定的尺寸分布。
图9：通过被浸渍于水中400分钟后PEA-III-Bz微粒的光散射测定的尺寸分布。
图10：在被浸渍于水中10分钟后PEA-I-Bz的微粒的(光学)显微镜表征。结块被圈出。
图11：在被浸渍于水中400分钟后PEA-I-Bz的微粒的(光学)显微镜表征。结块被圈出。
图12：在被浸渍于水中10分钟后PEA-III-Bz的微粒的(光学)显微镜表征。结块被圈出。未观察到颗粒结块。
图13：在被浸渍于水中400分钟后PEA-III-Bz的微粒的(光学)显微镜表征。结块被圈出。未观察到颗粒结块。
材料
-PGE-2浓度是在正常条件下产生的水平相比较的(对照-实验)。
-TnF-α的存在使来自软骨细胞的PGE-2产量提高到300％(对照+实验)。
-与对照+实验相比，空颗粒的存在不影响来自软骨细胞的PGE-2产量。
-0.1μM的TAA使软骨细胞生产PGE-2停止。这表明曲安奈德降低炎症。
-用负载了TAA的微粒孵育的软骨细胞不产生PGE-2。这种条件表明，微粒释放出能够限制人软骨细胞的炎症的活性剂，甚至当受到TnF-α刺激时仍然如此。
-在如下实例中使用PEA-III-Bz聚合物。PEA-III-Bz的一个更延伸的描述是聚-8-[(L-Leu-DAS)0.45(L-Leu-6)0.3-[L-Lys(Bz)]0.25。式III中给出了结构。分数表明在方案1中给出的合成中各单体的总体分数。-PEA-I-Bz聚合物被用于微粒中，与PEA-III-Bz微粒作比较。下式(IV)中给出了PEA-I-Bz聚酯酰胺的结构。
其中m在0.1-0.9范围内；p在0.9-0.1范围内；并且n在50-150范围内；
-每个R1独立地为(C1-C20)亚烷基；每个R2独立地为氢或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，例如苄基；
-每个R3独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；并且每个R4独立地为(C2-C20)亚烷基。
PEA-I是包含α-氨基酸、二醇和脂族二羧酸的共聚物，其与脂族二羧酸与赖氨酸共聚。
式III：PEA-III-Bz
PEA-III-Bz的合成
在室温下，在装配有顶置式搅拌器的氮气吹扫的500mL圆底烧瓶中，向二-OSu-癸二酸酯(Di-OSu-sebacinate)(39.940g，0.1008摩尔，1.0eq)、L-亮氨酸(6)-2TosOH(20.823g，0.0302摩尔，0.30eq)、L-亮氨酸-(DAS)-2TosOH(32.503g，0.0453摩尔，0.45eq)和L-赖氨酸(Bz)-2TosOH(14.628g，0.0252摩尔，0.25eq)的混合物中，添加三乙胺(30.9mL，0.222摩尔，2.2eq)和N，N-二甲基甲酰胺(53.07mL，0.689摩尔)。将随后的混合物加热至60℃，以使反应进行，并通过在THF中GPC监测。36小时后，获得稳定的分子量，随后一起添加一部分L-亮氨酸(6)-2TosOH(4.338g，0.0063摩尔)与三乙胺(1.76mL，0.0126摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺(4.54mL，0.0590摩尔)，以终止聚合反应。再额外加热混合物24小时，之后用N，N-二甲基甲酰胺(407.85g，5.301摩尔)进一步稀释，并且允许其冷却至室温。在室温下，添加乙酸酐(1.89mL，0.0199摩尔)，以使聚合物的氨功能端基酰化。在室温下搅拌混合物24小时。在方案1中示出了一般的反应。
将所获得的聚合物混合物粗产品以10∶1(水∶反应混合物)的比例在水中沉淀。收集聚合物并将其溶解在乙醇(500mL，8.57摩尔)中，再重复一次该过程。再将聚合物溶解在乙醇(500mL，8.57摩尔)中，并通过逐滴加入到搅拌的溶液中从而在乙酸乙酯(5000mL，50.91摩尔)中沉淀。将沉淀的聚合物用两份乙酸乙酯(100mL，1.00摩尔)洗涤、干燥并溶解在乙醇(500mL，8.57摩尔)中，并在0.2μm PTFE膜过滤器上过滤。在65℃下将过滤得到的聚合物溶液减压干燥。
产率75％，Mn＝50kDa(在THF中相对于聚苯乙烯标准品的凝胶渗透色谱法(GPC))。通过差示扫描量热法(DSC)测定玻璃化转变温度。从第二加热循环中提取测量结果，其中加热速率为10℃/min，Tg＝48℃。
方案1：PEA-III-Bz合成的反应方案
关于降解控释的原理
在该研究中使用药物负载的微球，其中药物为TAA。作为参考，在细胞培养基中已经进行扩散驱动的释放。期望的释放曲线预计非常类似于假想的图3A。
将同时开始第二和第三系列的相同颗粒批次(也就是一式三份)。释放的第一阶段将与对照实验类似地进行(图3B中阶段1)。在阶段2中，细胞培养基将被包含HL-60中性粒细胞样细胞裂解物的细胞培养基替换。向第二系列中添加纯裂解物，向系列3中添加10X稀释的裂解物。裂解物中存在的酶将引起PEA微粒表面降解，并且因此预期API释放增加。
实施例
实施例1
TAA-负载的PEA-III-Bz微粒的制造
将300mg的PEA-III-Bz溶解在二氯甲烷中。向溶液添加75mg的TAA，并通过超声均质化。使用在高剪切下将悬浮液添加到20ml的含1wt％的聚(乙烯醇)的冷水中。获得稳定的悬浮液后，使颗粒在100ml的含1wt％的聚(乙烯醇)的水中硬化12小时。通过漂洗和离心除去过量的水和表面活性剂。最终，将颗粒冷冻并在真空下干燥。在图1中给出了微粒的图片。图2中给出了微粒的尺寸分布。
实施例2
在TAA-负载的PEA-III-Bz微粒存在下培养软骨细胞
从三个人体捐赠者收获OA软骨细胞并从全膝关节置换培养。在transwells中用5μg的实施例1中生产的微粒孵育细胞。每三天收集细胞和介质，并将transwells转移到具有新鲜涂布来自同一捐赠者的OA软骨细胞的孔中。通过ELISA测定在孵育时间内由细胞生产的PGE-2(前列腺素-E 2)的量。
实验的总持续时间是38天。
在如下条件下培养细胞：
1.对照实验；无颗粒
2.阳性对照，受到TNF-α刺激的软骨细胞，无颗粒
3.受到TNF-α刺激的软骨细胞，与5μg的空PEA-III-Bz颗粒一起孵育
4.受到TNF-α刺激的软骨细胞与5μg的负载了20wt％的曲安奈德的PEA-III-Bz颗粒一起孵育
5.受到TNF-α刺激的软骨细胞，与恒定浓度0.1μM的曲安奈德一起孵育
结果表示于图3中。
实施例3
从PEA-III-Bz膜的荧光素累积释放
已经进行原则证明性研究，采用荧光素作为从膜缓慢释放的染料。
在急性炎症中，多形核白细胞中性粒细胞(PMNs)是迁移到炎症部位的第一类细胞，在炎症部位中它们会产生若干促炎介质，包括吸引其他PMNs和其他细胞类型(诸如单核细胞-巨噬细胞和淋巴细胞)的趋化因子，对应于慢性炎症。中性粒细胞和巨噬细胞是已知与生物材料相互作用的两种细胞类型，这可能会导致生物材料的降解。使用分化的HL60中性粒细胞样细胞，可以对中性粒细胞样细胞与生物材料的相互作用进行模型化。中性粒细胞是向炎症部位迁移的炎症细胞第一应答者，并且已知与异物(例如生物材料)具有高水平的相互作用。
在负载10wt％荧光素的PEA-III-Bz膜上评估急性炎症对荧光素释放的影响。在具有0.05wt％叠氮化钠的PBS缓冲液中进行对比释放系列，叠氮化钠是作为杀生物剂添加的。通过添加来自分化的HL60中性粒细胞样细胞的细胞裂解物，来展示炎症对染料(荧光素)释放的影响。
样品制备
在19mL乙醇中溶解101.3mg荧光素和999.3mg PEA-III-Bz。在定轨摇床上在温和搅拌下将溶液放置过夜，以使溶解。
将8ml的聚合物荧光素溶液移液到放置于保干器中的直径5cm的特氟龙模具中。在温和氮气流下，允许溶剂蒸发18小时。去除经氮气流干燥的膜，并在70℃下进一步真空干燥48小时。通过在CDCl3中的1H-NMR分析，来分析膜样品中的残余乙醇，未检测到乙醇峰。从经干燥的膜冲压出多个6mm的圆形片，并用于释放实验。
释放实验
进行两个释放系列，一式三份。在每个时间点处，刷新溶液。结果示于图4和5中。
炎症诱导释放的原理
在整个期间在PBS缓冲液中释放系列1(扩散驱动释放)。在系列2中将荧光素的释放分为4个不同的阶段。
阶段1，与系列1类似，在PBS缓冲液中进行释放。在该阶段中，两种释放曲线彼此非常类似(closely resemble)。
阶段2，释放26天后，向系列2的样品添加HL60中性粒细胞样品细胞裂解物。裂解物的添加导致荧光素释放速率增加。
阶段3，33天后，通过用4-(2-氨乙基)苯磺酰氟盐酸盐预处理来消除裂解物的作用。在该阶段中释放速率非常类似于PBS缓冲液中的释放。在阶段4中，再次添加新鲜的裂解物，并且在完全负载的荧光素被释放之前释放速率增加。参见图4中荧光素的累积释放，以及图5中释放速率。
实验清楚地表明，炎症细胞裂解物对来自聚合物基质的释放速率具有令人惊奇的影响。模型系统的结果表明，可以通过患者受益的炎症水平来交互地调整从PEA III Ac Bz的API的释放。
强炎症→释放速率增加→减缓炎症→较低的释放速率。
实施例4
实施例1中所描述的PEA-III-Bz微粒的制造
PEA-I微粒的制造
将300mg的PEA-I-Bz溶解于二氯甲烷中。使用在高剪切下将悬浮液添加到20ml的含1wt％的聚(乙烯醇)的冷水中。获得稳定的悬浮液后，使颗粒在100ml的含1wt％的聚(乙烯醇)的水中硬化12小时。通过漂洗和离心除去过量的水和表面活性剂。最终，将颗粒冷冻并在真空下干燥。
室温下PEA微粒在水中的稳定性；PEA-I-Bz与PEA-III-Bz的结块比较
用0.5ml水使30mg的PEA-III-Bz和PEA-I-Bz微粒悬浮，并在120rpm下在20℃下放置于摇床上。对两种类型的颗粒，在水中浸渍10分钟和400分钟后，通过尺寸分布测量(使用光散射技术)和视觉评价(光显微镜技术)，检测微粒的尺寸和结块。
可以看出，在实验过程中PEA-III-Bz没有结块，而PEA-I-Bz颗粒仅仅在水中浸渍10分钟后便显示出结块。结块的颗粒降低了这些颗粒通过窄针头的注射器稳定性。
在10分钟和400分钟后通过光散射进行颗粒尺寸测量
如图6-9中可以看出，通过D10、D50、D90和SPAN来定义颗粒分布；其中D10对应于在累积的分布中在10％处的颗粒直径的值；而D50对应于在累积的分布中在50％处颗粒直径的值，并且其中D90对应于在累积的分布中在90％处颗粒直径的值。
SPAN计算为：SPAN＝(D90-D10)/D50。
PEA-I-Bz
浸渍持续时间 D(10) D(50) D(90) SPAN
10分钟 16.177 34.513 85.802 2.017
400分钟 18.653 39.393 127.754 2.77
随时间所有数值增加，可以清楚地看到结块。
PEA-III-Bz
浸渍持续时间 D(10) D(50) D(90) SPAN
10分钟 12.001 33.667 59.064 1.398
400分钟 12.158 36.432 62.236 1.375
关于实验精度，在水中浸渍400分钟后，PEA-III-Bz微粒没有示出结块的迹象。

Claims (19)

1.在治疗关节炎病症中使用的配制物，其包含具有注射用尺寸的含有可生物降解的聚酯酰胺共聚物的制品，所述共聚物包含至少一种双环状-1，4：3，6-二脱水己糖醇的二醇。
2.根据权利要求1的配制物，其中所述聚酯酰胺共聚物还包含二酸、与双环状-1，4：3，6-二脱水己糖醇不同的二醇和至少两种不同的氨基酸。
3.根据权利要求1-2中任意一项所述的配制物，其中所述聚酯酰胺共聚物包含结构式(I)
其中
-m在0.01-0.99范围内；p在0.99-0.01范围内；并且q在0.99-0.01范围内；
-n在5-100范围内；
-R1独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基及其组合组成的组；
-分别在单个骨架单元m或p中R3和R4独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、-(CH2)SH、-(CH2)2S(CH3)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)4NH3 +、-CH2COOH、-(CH2)COOH、-CH2-CO-NH2、-CH2CH2-CO-NH2、-CH2CH2COOH、CH3-CH2-CH(CH3)-、-(CH3)2-CH-CH2-、H2N-(CH2)4-、苯基-CH2-、-CH＝CH-CH3、HO-对苯基-CH2-、(CH3)2-CH-、苯基-NH-、NH2-(CH2)3-CH2-或NH2-CH＝N-CH＝C-CH2-组成的组；
-R5选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基组成的组；
-R6选自结构式(II)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环状片段；
-R7是氢、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基或保护基团，例如苄基；
-R8独立地为(C1-C20)亚烷基或(C2-C20)烯基。
4.根据权利要求3所述的配制物，其中式(I)的所述聚酯酰胺共聚物包含m+p+q＝1，q＝0.25，p＝0.45，其中R1是-(CH2)8-；在骨架单元m和p中的R3和R4是亮氨酸，-R5是-(CH2)6-，R6是结构式(II)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环状片段；R7是苄基，并且R8是-(CH2)4-。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的配制物，其还包含止痛剂，所述止痛剂选自抗炎药物、局部麻醉药和阿片类药物的组或者包含改变病情的抗风湿药物。
6.根据权利要求5所述的配制物，其中所述止痛剂选自NSAID COX-2抑制剂。
7.根据权利要求5所述的配制物，其中所述止痛剂是皮质类固醇。
8.根据权利要求7所述的配制物，其中所述皮质类固醇选自曲安奈德。
9.根据权利要求1所述的配制物，其中所述制品选自微粒、纤维、管或棒的组。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的配制物，其中所述制品是微粒。
11.根据权利要求9-10中任意一项所述的配制物，其中所述微粒的尺寸在0.1-1000微米范围内。
12.在治疗关节炎中使用的根据权利要求1-11中任意一项所述的配制物。
13.在治疗骨关节炎中使用的根据权利要求12所述的配制物。
14.在治疗膝、髋、脊柱或肩的骨关节炎中使用的根据权利要求13所述的配制物。
15.在治疗关节炎病症中使用的根据权利要求1-11中任意一项所述的配制物，其中所述配制物以每年注射1次或2次的方式给药。
16.在人类患者或兽类患者中治疗疼痛或炎症的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的根据权利要求1-11中任意一项所述的配制物。
17.减缓、停止或逆转在人类患者或兽类患者中与慢性炎症疾病有关的进行性结构组织损伤的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的根据权利要求1-11中任意一项所述的配制物。
18.根据权利要求16-17中任意一项所述的方法，其中根据权利要求1-11所述的配制物以每年注射1次或2次的方式给药。
19.根据权利要求16-17中任意一项所述的方法，其中所述人类患者或兽类患者患有骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、自身免疫性关节炎、脓毒性关节炎或滑膜炎。
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