ES2709448T3 - Poliesteramida biodegradable usada para el tratamiento de trastornos artríticos - Google Patents

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Abstract

Una formulación inyectable en un paciente humano o veterinario para el uso en el tratamiento de un trastorno artrítico, que comprende micropartículas dimensionadas para inyección, en donde las micropartículas comprenden un analgésico o un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad y uno o más polímeros biocompatibles que comprenden un copolímero biodegradable de poliesteramida que comprende la fórmula estructural (I):**Fórmula** en la que - m varía de 0,01-0,99; p varía de 0,99-0,01; y q varía de 0,99-0,01; - n varía de 5-100 - R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno (C2-C20) alquenileno (C2-C20) y combinaciones de los mismos; - R3 y R4 en una sola unidad de esqueleto m o p, respectivamente, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), aril(C6-C10)-alquilo(C1-C6), - (CH2)SH, -(CH2)2S(CH3), -CH2OH,-CH(OH)CH3, -(CH2)4NH3+, -CH2COOH, -(CH2)-COOH, -CH2-CO-NH2, - CH2CH2-CO-NH2,-CH2CH2COOH, CH3-CH2-CH(CH3)-, (CH3)2-CH-CH2-, H2N-(CH2)4-, fenil-CH2-,-CH=CH-CH3, HO-p-fenil-CH2-, (CH3)2-CH-, fenil-NH-, NH2-(CH2)3-CH2- o NH2-CH=N-CH=C-CH2- - R5 se selecciona del grupo que consiste en alquileno (C2-C20), alquenileno (C2-C20); - R6 se selecciona de fragmentos bicíclicos de 1,4:3,6-dianhidrohexitoles de fórmula estructural (II);**Fórmula** R7 es hidrógeno, arilo (C6-C10), alquilo (C1-C6) o un grupo protector tal como bencilo; y - R8 es independientemente alquileno (C1-C20) o alquenilo (C2-C20).

Description

DESCRIPCION
Poliesteramida biodegradable usada para el tratamiento de trastornos artriticos
La presente invencion se refiere a una formulacion inyectable en un paciente humano o veterinario que comprende microparticulas dimensionadas para inyeccion, en donde las microparticulas comprenden un analgesico o un farmaco antirreumatico modificador de la enfermedad y uno o mas polimeros biocompatibles que comprenden un copolimero de poliesteramida biodegradable que comprende la Formula estructural (I) para el uso en el tratamiento de trastornos artriticos. La presente invencion se refiere ademas a la formulacion para el uso en el tratamiento de trastornos artriticos que se administra mediante 1 o 2 inyecciones al ano.
Los trastornos artriticos estan relacionados con una reaccion inflamatoria fuerte que provoca dolor e incomodidad a un paciente. El dolor esta asociado con muchas afecciones medicas y afecta a millones de personas. The American Pain Foundation presenta que mas de 50 millones de americanos sufren dolor cronico incluyendo un 20 por ciento de individuos de 60 anos y mas que estan afectados por artritis o dorsalgia. Por otra parte, casi 25 millones de americanos experimentan cada ano dolor agudo debido a lesiones u operaciones quirurgicas. El coste implicado en el tratamiento del dolor se ha estimado en 100.000 millones de dolares al ano. Ademas de su carga economica, el dolor tiene un enorme efecto sobre la calidad de vida de los individuos afectados y es una de las causas mas comunes de incapacidades agudas o cronicas.
El cuerpo humano percibe dolor cuando los tejidos corporales, incluyendo las fibras nerviosas, son danados por patogenos, traumatismo, afecciones inflamatorias o estimulos nocivos que varian de estimulos mecanicos daninos o nocivos, estimulos calientes y/o frios o estimulos quimicos. Los mastocitos asociados con el tejido y las fibras nerviosas danados inician el proceso de inflamacion al secretar mediadores inflamatorios, p. ej. factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), histamina, interleucina-1 (IL-I), IL-6, IL-8 y factores de crecimiento nervioso (NGF). Estos mediadores hacen que otras celulas, tales como monocitos, neutrofilos y celulas similares, migren a la zona del traumatismo. Ademas, estos mediadores tambien ayudan a algunos de los globulos blancos, tales como los fagocitos, a activar sus propios mediadores inflamatorios. Se ha mostrado que los mediadores inflamatorios, tales como NGFs, secretados por celulas y fibras nerviosas danadas o irritadas incrementan el numero de fibras nerviosas activas.
Los mediadores inflamatorios implicados en el dolor estan relacionados con diversos trastornos que pueden incluir sin limitacion: artritis, por ejemplo osteoartritis, artritis reumatoide, lumbalgia, artritis psoriasica, artritis autoinmunitaria, artritis septica o sinovitis. En general, la inflamacion es una respuesta normal y esencial a cualquier estimulo nocivo y puede variar de una respuesta localizada a una generalizada. La respuesta inflamatoria sigue generalmente a una secuencia de episodios que incluyen 1) una lesion inicial que provoca la liberacion de mediadores inflamatorios, tales como histamina, serotonina, leucocininas, SRS-A, enzimas lisosomicas, linfocininas, prostaglandinas, etc.; 2) vasodilacion, incluyendo permeabilidad y exudacion vasculares; 3) migracion de leucocitos, quimiotaxia y fagocitosis; y 4) proliferacion de celulas del tejido conectivo.
La artritis es una forma de trastorno artritico que implica la inflamacion de una o mas articulaciones. Existen mas de 100 formas diferentes de artritis. La forma mas comun, la osteoartritis (enfermedad articular degenerativa) es un resultado de traumatismo en la articulacion, infeccion de la articulacion o la edad. Otras formas de artritis son artritis reumatoide, artritis psoriasica y enfermedades autoinmunitarias relacionadas. La artritis septica esta provocada por una infeccion de la articulacion.
La osteoartritis puede afectar a las articulaciones tanto mayores como menores del cuerpo incluyendo las manos, las munecas, el hombro, los pies, la espalda, la cadera, la columna dorsal o la rodilla. La osteoartritis hace que el cartilago se degenere y finalmente hace que los dos huesos opuestos se erosionen entre si. Inicialmente, la afeccion empieza con un pequeno dolor durante las actividades, pero pronto el dolor puede ser continuo e incluso producirse mientras se esta en un estado de reposo. La osteoartritis afecta tipicamente a las partes de cuerpo que cargan peso, tales como las caderas, las rodillas, la columna vertebral, asi como la pelvis y los hombros. A diferencia de la artritis reumatoide, la osteoartritis es lo mas comunmente una enfermedad de la vejez. Mas del 30 por ciento de las mujeres tienen algun grado de osteoartritis a los 65 anos de edad. Factores de riesgo para la osteoartritis incluyen traumatismo previo de la articulacion, obesidad y un estilo de vida sedentario.
La osteoartritis, como la artritis reumatoide, no se puede curar hasta ahora. Las medicaciones para el dolor son ampliamente requeridas por individuos con osteoartritis, especialmente se sabe en la tecnica que los farmacos antiinflamatorios son utiles para tratar la inflamacion. Dentro de los farmacos antinflamatorios, los corticosteroides se usan a menudo para tratar el dolor. Los corticosteroides influyen en todos los tejidos del cuerpo y producen diversos efectos celulares. Estos esteroides regulan la biosintesis y el metabolismo de carbohidratos, lipidos, proteinas y el equilibrio de agua y electrolitos. Los corticosteroides que influyen en la biosintesis o el metabolismo celulares se denominan glucocorticoides mientras que los que afectan al equilibrio de agua y electrolitos son mineralocorticoides.
A menudo se usan inyecciones de corticosteroides para aliviar el dolor, por ejemplo en la osteoartritis. Sin embargo, el beneficio clinico de estas inyecciones es controvertido, debido a que se han asociado complicaciones con inyecciones de esteroides en embolada grandes. Por otra parte, estos productos son de corta accion y solamente proporcionan un alivio del dolor a corto plazo.
El documento US2012282298 divulga una formulacion de liberacion controlada o sostenida a largo plazo de un corticosteroide de Clase B que comprende microparticulas de copolimero de acido lactico-acido glicolico usadas para el tratamiento de osteoartritis, artritis reumatoide, artritis gotosa aguda o sinovitis. Sin embargo, la desventaja de esta formulacion es que los copolimeros de acido lactico-glicolico se degradan hidroliticamente con lo que se liberan subproductos acidos durante la degradacion del polimero.
El proposito de la presente invencion es vencer las susodichas desventajas y proporciona una concentracion terapeutica local de farmacos en un modo de liberacion sostenida. Las enfermedades degenerativas de las articulaciones implican a menudo episodios inflamatorios exacerbados (inducidos por actividad intensa, por ejemplo) durante los cuales el dolor experimentado por el paciente es mas intenso. Seria deseable proporcionar una liberacion de farmacos segun la intensidad del dolor.
Por otra parte, un proposito de la presente invencion es proporcionar un manejo del dolor mas eficaz que signifique un alivio del dolor mas adecuado a largo plazo al proporcionar una liberacion sostenida de farmacos a la dosificacion terapeutica.
Un proposito adicional de la presente invencion es ofrecer mas estabilidad a los farmacos en comparacion con formulaciones que comprenden poliesteres tales como PLGA para la liberacion de farmacos a medida que los poliesteres se degradan mediante hidrolisis y liberan entidades acidas.
El proposito de la presente invencion se alcanza al proporcionar una formulacion inyectable en un paciente humano o veterinario para el tratamiento de un trastorno artritico, que comprende microparticulas dimensionadas para inyeccion, en donde las microparticulas comprenden un analgesico o un farmaco antirreumatico y uno o mas polimeros biocompatibles que comprenden un copolimero de poliesteramida biodegradable que comprende la formula estructural (I).
Sorprendentemente, se ha encontrado que la formulacion para el tratamiento de trastornos artriticos proporciona una liberacion sostenida de farmacos que responde al nivel de inflamacion y proporciona un alivio del dolor adecuado a largo plazo, lo que en la presente significa multiples meses. Se ha encontrado que la liberacion de farmacos del articulo depende del nivel de inflamacion. Esto significa que la liberacion de farmacos puede estar guiada por la inflamacion, lo que se denomina liberacion inducida por inflamacion. Por otra parte, cuando el proceso inflamatorio se frena, entonces la liberacion de farmaco se frenara asi como se minimiza la exposicion innecesaria de farmaco. La presente invencion proporciona el uso de articulos de liberacion sostenida que comprenden copolimeros de poliesteramida biodegradables para el aporte local de analgesicos o farmacos antirreumaticos modificadores de la enfermedad (DMARD) para tratar el dolor provocado por una enfermedad inflamatoria tal como trastornos artriticos. Mas especificamente, la invencion proporciona una dosis aportada localmente de un analgesico o un farmaco antirreumatico modificador de la enfermedad que se puede liberar de un modo sostenido a traves de los articulos que comprenden el copolimero de poliesteramida biodegradable cerca de la zona de una fuente de dolor del paciente.
Preferiblemente, la formulacion se usa para el tratamiento de la artritis, mas preferiblemente, la formulacion se usa para el tratamiento de la osteoartritis. Lo mas preferiblemente, la formulacion se usa para el tratamiento de la osteoartritis de la rodilla.
Copolimeros de poliesteramida biodegradables que comprenden al menos un diol de 1,4:3,6-dianhidrohexitol biciclico se conocen del documento US8445007. El documento US8445007 divulga copolimeros de PEA que comprenden dos elementos fundamentales basados en (bis-a-aminoacido) con una mejora significativa en las propiedades mecanicas. La incorporacion de un fragmento biciclico de 1,4:3,6-dianhidrohexitol como el residuo diolico en al menos uno de las dos elementos fundamentales basados en bis(a-aminoacido) en las PEA confiere una alta temperatura de transicion vitrea (Tg) al polimero. Estas PEA son adecuados para ciertas aplicaciones que requieren una combinacion de hidrofobia, temperatura de transicion vitrea (Tg) relativamente alta y propiedades de elongacion o flexibilidad variables. Se divulga ademas que estas PEA se pueden usar para la fabricacion de dispositivos quirurgicos tales como suturas quirurgicas, tornillos quirurgicos, placas implantables, barras implantables, endoprotesis vasculares o derivaciones para dialisis. Se divulgan particulas como una posible forma de aporte de farmaco. Sin embargo, esta patente no menciona nada acerca de una formulacion usada para el tratamiento de trastornos artriticos.
Los polimeros representados por la Formula (I) tienen una temperatura de transicion vitrea superior que es beneficiosa para la estabilidad de conformacion de los articulos y la capacidad de inyeccion de la formulacion. Por otra parte, las PEA de esta composicion muestran un mejor equilibrio entre la elucion del farmaco y las propiedades de biodegradacion.
El copolimero de poliesteramida es un copolimero aleatorio que comprende la siguiente formula estructural (I)
Figure imgf000004_0001
en la que
- m varia de 0,01 -0,99; p varia de 0,99-0,01; y q varia de 0,99-0,01;
- n varia de 5-100
- R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno (C2-C20) y combinaciones de los mismos;
- R3 y R4 en una sola unidad de esqueleto m o p, respectivamente, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), aril(C6-C10)-alquilo(C1-C6), -(CH2)SH, -(CH2)2S(CH3), -CH2OH,-CH(OH)CH3, -(CH2)4NH3+, -CH2COOH, -CH2-CO-NH2, -CH2CH2-CO-NH2,-CH2CH2COOH, CH3-CH2-CH(CH3)-, (CH3)2-CH-CH2-, H2N-(CH2)4-, fenil-CH2-,-CH=CH-CH3, HO-p-fenil-CH2-, (CH3)2-CH-, fenil-NH-, NH2-(CH2)3-CH2- o NH2-CH=N-CH=C-CH2-- R5 se selecciona del grupo que consiste en alquileno (C2-C2o), alquenileno (C2-C2o).
- R6 se selecciona de fragmentos biciclicos de 1,4:3,6-dianhidrohexitoles de formula estructural (II);
Figure imgf000004_0002
- R7 es hidrogeno, arilo (C6-C10), alquilo (C1-C6) o un grupo protector tal como bencilo;
- Re es independientemente alquileno (C1-C20).
Segun se usa en la presente, el termino "alquileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada incluyendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-hexilo y similares.
El termino "arilo" se usa con referencia a las formulas estructurales de la presente para indicar un radical fenilo o un radical carbociclico biciclico condensado en orto que tiene aproximadamente de nueve a diez atomos en el que al menos un anillo es aromatico. Ejemplos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo y nitrofenilo.
Al menos uno de los alfa-aminoacidos usados en los copolimeros es un alfa-aminoacido natural. Por ejemplo, cuando los R3s o R4s son CH2Ph, el alfa-aminoacido natural usado en la sintesis es L-fenilalanina. En alternativas en las que los R3s o R4s son CH2-CH(CH3)2, el copolimero contiene el aminoacido natural, leucina. Al variar independientemente los R3S y R4S dentro de las variaciones de los dos comonomeros que se describen en la presente, tambien se pueden usar otros alfa-aminoacidos naturales, p. ej., glicina (cuando los R3s o R4s sean -H), alanina (cuando los R3s o R4s sean CH3), valina (cuando los R3s o R4s sean CH(CH3)2), isoleucina (cuando los R3s o
R4s sean CH(CH3)--CH2--CH3), fenilalanina (cuando los R3s o R4s sean CH2--C6H5), lisina (cuando los R3s (CH2)4-NH2); o metionina (cuando los R3s o R4s sean -(CH2)2S(CH3), y mezclas de los mismos.
Lo mas preferiblemente, el copolimero de poliesteramida de Formula (I) comprende m+p+q=1, q=0,25, p=0,45 con lo que Ri es -(CH2)s-; R3 y R4 en las unidades de esqueleto m y p es (CH3)2-CH-CH2-, R5 es -(CH2)6-, R6 es un fragmentos biciclicos de 1,4:3,6-dianhidrohexitoles de formula estructural (II); R7 es un grupo bencilo (Bz) y Rs es -(CH2)4-. Esta poliesteramida se denomina ademas PEA-III-Bz de Formula (III).
Los copolimeros de PEA tienen preferiblemente un peso molecular en numero (Mn) medio de 15.000 a 200.000 daltons. Los copolimeros de PEA descritos en la presente se pueden fabricar en una variedad de pesos moleculares y una variedad de proporciones relativas de las dos unidades que contienen bis-(alfa-aminoacido) y el monomero basado en lisina opcional del copolimero. El peso molecular apropiado para un uso particular es determinado facilmente por un experto en la tecnica. Un Mn adecuado sera del orden de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 100.000 daltons, por ejemplo de aproximadamente 30.000 a aproximadamente 80.000 o de aproximadamente 35.000 a aproximadamente 75.000. Mn se mide a traves de GPC en THF con poliestireno como patron.
El procedimiento de polimerizacion basica de poliesteramidas se basa en el procedimiento descrito por G.
Tsitlanadze y cols. J. Biomater. Sci. Polym. Edn. (2004) 15:1-24, sin embargo, se usaron diferentes elementos fundamentales y grupos activadores.
Las poliesteramidas de Formula (I) se sintetizan, por ejemplo, a traves de la policondensacion en solucion de sales de diaminas de sulfonato de para-tolueno con diacidos activados. Tipicamente, se usan dimetilsulfoxido o dimetilformamida como disolvente. Tipicamente, cuando se anade trietilamida como una base, la reaccion se lleva a cabo bajo una atmosfera inerte a 60°C durante 24-72 horas bajo agitacion constante. Posteriormente, la mezcla de reaccion obtenida se purifica a traves de una precipitacion en agua seguido por una precipitacion organica y filtracion. El secado bajo presion reducida da la poliesteramida.
Mas especificamente, los copolimeros de poliesteramida de Formula (I) se pueden fabricar segun el esquema 1. En el esquema 1, se fabrica especificamente PEA-III-Bz de Formula (III).
Segun se usa en la presente, el termino "articulos" se refiere a microparticulas. Los articulos estan dimensionados para inyeccion, lo que significa que se pueden inyectar a traves de una aguja de jeringa farmaceutica que tiene un diametro interno aproximadamente de calibre 18-30. La estabilidad de los articulos es un factor critico para la capacidad de inyeccion de la formulacion. Por lo tanto, es extremadamente importante que los articulos, tales como, por ejemplo, las microparticulas, permanezcan estables y no se agreguen.
Segun se usa en la presente, el termino farmaco incluye analgesicos o farmacos antirreumaticos modificadores de la enfermedad. Los analgesicos se seleccionan preferiblemente del grupo de farmacos antiinflamatorios, farmacos anestesicos locales u opioides. Los farmacos antiinflamatorios pueden ser farmacos antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos (NSAID).
Ejemplos de agentes antiinflamatorios esteroideos incluyen corticosteroides tales como dipropionato de alclometasona, amcinonida, amcinafel, amcinafida, beclametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasona, cloroprednisona, clocortelona, cortisol, cortisona, cortodoxona, diacetato de difluorosona, descinolona, desonida, defluprednato, dihidroxicortisona, desoximetasona, dexametasona, deflazacort, diflorasona, diacetato de diflorasona, diclorisona, esteres de betametasona, fluazacort, flucetonida, flucloronida, fludrotisona, fluorocortisona, flumetasona, flunisolida, fluocinonida, fluocinolona, acetonico de fluocinolona, flucortolona, fluperolona, fluprednisolona, acetonido de fluroandrenolona, acetonido de fluocinolona, flurandrenolida, fluorametolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, hidrocortamato, loteprendol, medrisona, meprednisona, metilprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, acetato de parametasona, prednisona, prednisolona, prednidona, acetonido de triamcinolona, hexacatonido de triamcinolona y triamcinolona, sales de los mismos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos. Segun se usa en la presente, el termino "derivado" se refiere a cualquier sustancia que sea suficientemente similar estructuralmente al material que se identifica como un derivado de modo que tenga una funcionalidad o actividad, por ejemplo, eficacia terapeutica, sustancialmente similar al material cuando la sustancia se usa en lugar del material.
El corticosteroide mas preferido en la formulacion usada para el tratamiento de trastornos artriticos es acetonico de triamcinolona o un analogo quimico disponible comercialmente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ejemplos de agentes antiinflamatorios no esteroideos incluyen ibuprofeno, diclofenaco, meloxicam, naproxeno, etofenamato, inhibidores de COX-2 tales como rofecoxib o celecoxib y derivados de los mismos, y similares y mezclas de los mismos.
Los agentes antiinflamatorios no esteroideos mas preferidos en la formulacion usada para el tratamiento de trastornos artriticos es un inhibidor de COX-2 tal como celecoxib o un analogo quimico disponible comercialmente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ejemplos de opioides incluyen codeina o morfina.
Ejemplos de anestesicos locales incluyen lidocaina o ropivacaina.
Ejemplos de farmacos antirreumaticos modificadores de la enfermedad son abatacept, adalimumab, azatioprina, cloroquina, D-penicilamina, etanercept, golimumab, infliximab, leflunomida, metotrexato, minociclina, rituximab o sulfasalacina, auranofina, ciclofosfamida o ciclosporina.
La formulacion usada para el tratamiento de trastornos artriticos puede comprender cualquier articulo adecuado que se pueda inyectar en un paciente humano o veterinario. En el caso de que el articulo sea una microparticula, la microparticula esta dimensionada de modo que se pueda inyectar a traves de una aguja de jeringa farmaceutica que tenga un diametro interno aproximadamente de calibre 18-30.
El tamano de las microparticulas puede variar entre 0,1-1000 micrometros. Tipicamente, el diametro medio de las microparticulas dado por la teoria de Fraunhofer en porcentaje en volumen varia de 100 nm a 1000 pm. El diametro medio preferido puede variar de 1-200 pm, mas preferiblemente de 5-80 pm. Se preve que las particulas con un diametro medio de menos de 1000 nm sean nanoparticulas. En particular, el diametro de particula segun se usa en la presente es el diametro que es determinable por un Malven Mastersizer 2000. Las particulas se pueden definir y clasificar de diversos modos diferentes dependiendo de su estructura, tamano o composicion especificos, vease, p. ej. Encyclopaedia of Controlled drug delivery Vol2 Indice M-Z, Capitulo: Microencapsulation Wiley Interscience, paginas 493-496. Si las particulas son demasiado pequenas o no analizables mediante dispersion de luz, lo que puede ser el caso con nanoparticulas debido a sus propiedades opticas, entonces se pueden usar microscopia electronica de barrido (SEM) o microscopia electronica de transmision (TEM) para determinar el diametro de particula. Las microparticulas pueden comprender uno o mas analgesicos. El analgesico o los analgesicos pueden estar dispersados mas o menos homogeneamente dentro de las microparticulas. El analgesico tambien puede estar situado dentro del nucleo o la envuelta de la microparticula.
Ademas de las poliesteramidas biodegradables que se representan mediante la formula (I), las microparticulas pueden comprender ademas uno o mas de otros polimeros seleccionados del grupo de polimeros biocompatibles. Ejemplos de polimeros biocompatibles son poli(ortoesteres), poli(anhidridos), poli(acido D,L-lactico), poli(acido L-lactico), poli(acido glicolico), copolimeros de poli(acido lactico) y acido glicolico, poli(L-lactido), poli(D,L-lactido), poli(glicolido), poli(D,L-lactido-co-glicolido), poli(L-lactido-co-glicolido), poli(fosfoesteres), poli(carbonato de trimetileno), poli(oxaesteres), poli(oxaamidas), poli(carbonato de etileno), poli(carbonato de propileno), poli(fosfoesteres), poli(fosfacenos), poli(carbonatos derivados de tirosina), poli(arilatos derivados de tirosina), poli(iminocarbonatos derivados de tirosina), copolimeros de estos polimeros con poli(etilenglicol) (PEG), o combinaciones de los mismos.
En principio, las microparticulas se pueden preparar de un modo conocido en la tecnica, con la condicion de que los polimeros usados en la tecnica anterior se reemplacen por las poliesteramidas biodegradables de Formula (I). En general, las particulas se pueden preparar, por ejemplo, a traves de agregacion con calor o ajuste del pH, a traves de coacervacion (separacion de fases), a traves de secado por pulverizacion o a traves de extraccion con disolventes. Una vision general de los metodos de preparacion ha sido divulgada en J. Control Release, 102:313­ 332, en 2005 por Freitas S y cols. Las microparticulas usadas en la formulacion de la presente invencion se preparan preferiblemente a traves de un metodo de emulsion de aceite en agua. Este metodo se divulga con detalle en el Ejemplo 1.
Si se desea, las microparticulas se pueden cargar con uno o mas analgesicos. La carga se puede alcanzar al formar las microparticulas en presencia del analgesico o posteriormente. Para alcanzar microparticulas con una alta cantidad de analgesico, generalmente se prefiere preparar las microparticulas en presencia del analgesico. En particular, en caso de que el analgesico sea sensible, se prefiere cargar las micro- o nanoparticulas despues de que se hayan formado. Esto se puede conseguir al poner en contacto las microparticulas con el analgesico y permitir que el analgesico se difunda en las microparticulas y/o se adhiera/adsorba a la superficie de las mismas.
Segun la invencion, es posible proporcionar microparticulas con uno o mas analgesicos con una eficacia de encapsulacion satisfactoria. (es decir, la cantidad de analgesico en las particulas, dividida por la cantidad de analgesico usada). La eficacia de carga depende del analgesico usado.
Se pueden preparar varios tipos de estructuras de microparticula, estas incluyen estructuras sustancialmente homogeneas. Sin embargo, en caso de que se haya liberado mas de un analgesico o en caso de que se necesiten una o mas funcionalidades, se prefiere que las microparticulas esten provistas de una estructura que comprende un nucleo interno y una envuelta externa. Una estructura de nucleo/envuelta permite un modo de accion mas multiple, por ejemplo en el aporte farmacologico de compuestos incompatibles o en el diagnostico por imagen. La envuelta se puede aplicar despues de la formacion del nucleo usando un secador de pulverizacion. El nucleo y la envuelta pueden comprender el mismo polimero o polimeros diferentes con agentes activos diferentes. En este caso, es posible liberar los agentes bioactivos a diferentes velocidades. Tambien es posible que el agente bioactivo solo este presente en el nucleo y que la envuelta este compuesta por un polimero.
Las microparticulas tambien pueden estar presentes en una forma pulverizable como una suspension en una forma libre o en una formulacion en gel que se forma in situ.
La formulacion se usa para el tratamiento de trastornos artriticos, preferiblemente artritis, mas preferiblemente osteoartritis, lo mas preferiblemente osteoartritis de la rodilla. La formulacion usada para el tratamiento de trastornos artriticos se administra preferiblemente en 1 o 2 inyecciones al ano. El alcance de la invencion es definido por las reivindicaciones. Cualesquiera referencias en la descripcion a metodos de tratamiento se refieren a los compuestos, las composiciones farmaceuticas y los medicamentos de la presente invencion para el uso en un metodo para el tratamiento del cuerpo de un ser humano (o un animal) mediante terapia (o para diagnostico). La presente invencion tambien se refiere a un metodo para tratar el dolor o la inflamacion en un paciente humano o veterinario, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de la formulacion.
Por otra parte, la presente invencion se refiere a un metodo para frenar, detener o invertir el dano tisular estructural progresivo asociado con una enfermedad inflamatoria cronica en un paciente humano o veterinario, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de la formulacion. La formulacion se administra preferiblemente en 1 o 2 inyecciones al ano.
La presente invencion se describira ahora con detalle con referencia a las siguientes Figuras y ejemplos no limitativos que estan solamente a modo de ilustracion.
Figuras
FIG. 1: fotografia de SEM de las microparticulas
FIG. 2: Distribucion de tamanos de una pluralidad de microparticulas
FIG 3: Muestra el efecto biologico en la reduccion de la inflamacion (experimento in vivo basado en ensayos celulares. Niveles de PGE-2 procedentes de condrocitos humanos en presencia de particulas de PEA-III-Bz.
FIG 4: Liberacion de fluoresceina acumulativa de peliculas de PEA-III-Bz. Efecto del lisado de celulas inflamatorias: etapa 1 liberacion conducida por difusion, etapa 2 en presencia de (la solucion de celulas inflamatorias rotas proporciona un lisado) lisado, etapa 3 liberacion conducida por difusion despues de la degradacion parcial por lisados.
FIG 5: Velocidad de liberacion de fluoresceina. Efecto del lisado de celulas inflamatorias.
FIG 6 : Distribucion de tamanos mediante dispersion de luz de microparticulas de PEA-I-Bz despues de que sean sumergidas en agua durante 10 minutos. La segunda foto de la distribucion de tamanos es un signo de aglomeracion de particulas
FIG 7: Distribucion de tamanos mediante dispersion de luz de microparticulas de PEA-I-Bz despues de que sean sumergidas en agua durante 400 minutos. Se puede observar e incrementar de particulas grandes asi como una ampliacion de la distribucion de tamanos en comparacion con la medida realizada 10 minutos despues de la inmersion.
FIG 8 : Distribucion de tamanos mediante dispersion de luz de microparticulas de PEA-III-Bz despues de que sean sumergidas en agua durante 10 minutos
FIG 9: Distribucion de tamanos mediante dispersion de luz de microparticulas de PEA-III-Bz despues de que sean sumergidas en agua durante 400 minutos.
FIG 10: Representacion microscopica (optica) de microparticulas de PEA-I-Bz despues de ser sumergidas en agua durante 10 minutos. Los aglomerados estan rodeados de circulos.
FIG 11: Representacion microscopica (optica) de microparticulas de PEA-I-Bz despues de ser sumergidas en agua durante 400 minutos. Los aglomerados estan rodeados de circulos.
FIG 12: Representacion microscopica (optica) de microparticulas de PEA-III-Bz despues de ser sumergidas en agua durante 10 minutos. No se observan aglomerados de particulas.
FIG 13: Representacion microscopica (optica) de microparticulas de PEA-III-Bz despues de ser sumergidas en agua durante 400 minutos. No se observan aglomerados de particulas.
Materiales
La concentracion de PGE-2 se compara con los niveles producidos en estado normal (Control - experimento).
La presencia de TnF-a incrementa la produccion de PGE-2 a partir de condrocitos (experimento Control+) hasta 300%
La presencia de particulas vacias no influye sobre la produccion de PGE-2 a partir de condrocito en comparacion con Control+ experimento.
0,1 pM de TAA detiene la produccion de PGE-2 por condrocitos. Esto ilustra que el acetonido de triamcinolona reduce la inflamacion.
Los condrocitos incubados con microparticulas cargadas con TAA no producen PGE-2. Estas condiciones muestran que las microparticulas liberan un agente activo que limita la inflamacion de condrocito humano, esto, incluso cuando esta estimulado por TnF-a.
Se usan polimeros de PEA-III-Bz en los siguientes ejemplos. Una descripcion mas ampliada de PEA-III-Bz es poli-8-[(L-Leu-DAS)o,45(L-Leu-6)o,3-[L-Lys(Bz)]o,25. La estructura se da en la Formula III. Las fracciones indican fracciones globales de los monomeros en la sintesis dada en el esquema 1.
Se usan polimeros de PEA-I-Bz en microparticulas para comparacion con microparticulas de PEA-III-Bz. La estructura de las poliesteramidas PEA-I-Bz se da en la Formula (IV) posterior.
Figure imgf000008_0001
En la que m varia de 0,1 a 0,9; p varia de 0,9 a 0,1; n varia de 50 a 150;
- cada R1 es independientemente alquileno (C1 -C20); cada R2 es independientemente hidrogeno o aril(C6-C10)-alquilo(C1-C6) tal como bencilo.
- cada R3 es independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) o aril(C6-C10)-alquilo(C1-C6); y cada R4 es independientemente alquileno (C2-C20).
PEA-I es un copolimero que comprende alfa-aminoacidos, dioles y un acidos dicarboxilicos alifaticos, que esta copolimerizado con acido dicarboxilico alifatico y lisina.
Figure imgf000009_0001
Sfntesis de PEA-III-Bz
Se anadieron trietilamina (30,9 ml, 0,222 moles, 2,2 eq) y N,N-dimetilformamida (53,07 ml, 0,689 moles) a una mezcla de sebacinato de Di-OSu (39,940 g, 0,1008 moles, 1,0 eq), L-leucina(6)-2TosOH (20,823 g, 0,0302 moles, 0,30 eq), L-leucina-(DAS)-2TosOH (32,503 g, 0,0453 moles, 0,45 eq) y L-lisina(Bz)-2TosOH (14,628 g, 0,0252 moles, 0,25 eq) en un matraz de fondo redondo de 500 ml barrido con nitrogeno, equipado con un agitador elevado, a temperatura ambiente. La mezcla posterior se calento hasta 60°C para permitir que la reaccion avanzara y se comprobo mediante analisis por GPC en THF. Despues de 36 horas, se obtuvo un peso molecular estable, posteriormente se anadio una porcion de L-leucina(6)-2TosOH (4,338 g, 0,0063 moles) junto con trietilamina (1,76 ml, 0,0126 moles) y N,N-dimetilformamida (4,54 ml, 0,0590 moles) para terminar la reaccion de polimerizacion. La mezcla se calento adicionalmente durante 24 horas, despues de lo cual la solucion viscosa se diluyo adicionalmente con N,N-dimetilformamida (407,85 g, 5,301 moles) y se dejo enfriar hasta temperatura ambiente. A temperatura ambiente, se anadio anhfdrido acetico (1,89 ml, 0,0199 moles) para acilar los grupos extremos aminofuncionales del polfmero. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. En el esquema 1, se muestra la reaccion general.
La mezcla de polimeros en bruto obtenida se precipito en agua en una relacion 10:1 (agua:mezcla de reaccion). El polimero se recogio y se disolvio en etanol (500 ml, 8,57 moles) y el procedimiento se repitio una segunda vez. El polimero se disolvio de nuevo en etanol (500 ml, 8,57 moles) y se precipito en acetato de etilo (5000 ml, 50,91 moles) mediante la adicion gota a gota a una solucion agitada. El polimero precipitado se lavo con dos porciones de acetato de etilo (100 ml, 1,00 mol), se seco y se disolvio en etanol (500 ml, 8,57 moles) y se filtro sobre un filtro de membrana de PTFE de 0,2 pm. La solucion de polimero filtrada se seco bajo presion reducida a 65°C.
Rendimiento 75%, Mn = 50 kDa (Cromatografia de penetracion en gel (GPC) en THF con relacion a patrones de poliestireno. Las temperaturas de transicion vitrea se determinaron mediante calorimetria de barrido diferencial (DSC). Las medidas se tomaron a partir del segundo calentamiento, con una velocidad de calentamiento de 10°C/min., Tg = 48°C.
Figure imgf000010_0001
Principio sobre la liberacion controlada por degradacion
Se usan en el estudio microesferas cargadas con farmaco con TAA como un farmaco. Como referencia, se ha realizado liberacion conducida por difusion en medio de cultivo celular. Se anticipa que la curva de liberacion esperada se asemeja mucho a la figura 3A hipotetica.
La segunda y la tercera series de la misma partida de particulas (tambien por triplicado) se iniciaran al mismo tiempo. La primera fase de la liberacion se realizara de modo similar al experimento de control (etapa 1 en la figura 3 B). En la etapa 2, el medio de cultivo celular se reemplazara por el medio de cultivo celular que contiene lisados de celulas similares a neutrofilos HL-60. A la serie dos, se anadira lisado puro, a la serie 3, se anadira lisado diluido 10 veces. Las enzimas presentes en el lisado provocaran degradacion superficial de microparticulas de PEA y como resultado se anticipa un incremento en la liberacion de API.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Fabricacion de microparticulas de PEA-III-Bz cargadas con TAA.
Se disolvieron 300 mg de PEA-III-Bz en diclorometano. Se anadieron a la solucion 75 mg de TAA y se homogeneizaron mediante ultrasonidos. La suspension se anadio a 20 ml de agua fria que contenia 1% en peso de poli(alcohol vinilico) bajo alta cizalladura, usando un ultra-Turrax®. Despues de que se obtuviera una suspension estable las particulas se dejaron endurecer en 100 ml de agua que contenia 1% en peso de poli(alcohol vinilico) durante 12 horas. El exceso de agua y el tensioactivo se retiro mediante enjuague y centrifugacion. Finalmente, las particulas se congelaron y se secaron bajo vacio. Una fotografia de las microparticulas se da en la figura 1. La distribucion de tamanos de las microparticulas se da en la figura 2.
Ejemplo 2
Cultivo de condrocitos en presencia de microparticulas de PEA-III-Bz cargadas con TAA.
Se recogieron condrocitos OA de tres donantes humanos y se cultivaron a partir de artroplastia de rodilla total. Las celulas se incubaron con 5 gg de microparticulas producidas en el ejemplo 1 en un Transwells. Cada tres dias, las celulas y el medio se recogieron y los Transwells se transfirieron a pocillos con condrocitos OA recientemente sembrados procedentes del mismo donante. Las cantidades de PGE-2 (prostaglandina-E2) producidas por las celulas durante el tiempo de incubacion se determinaron mediante ELISA.
La duracion total del experimento era de 28 dias.
Las celulas se cultivaron en las siguientes condiciones:
1. Experimento de control; sin particulas
2. Control positivo, condrocitos estimulados mediante TNF-alfa, sin particulas
3. Condrocitos estimulados mediante TNF-alfa, incubados con 5 gg de particulas de PEA-III-Bz vacias
4. Condrocitos estimulados mediante TNF-alfa, incubados con 5 gg de particulas de PEA-III-Bz cargadas con 20% en peso de acetonido de triamcinolona
5. Condrocitos estimulados mediante TNF-alfa, incubados con una concentracion constante de acetonido de triamcinolona de 0,1 gM
Los resultados se representan en la figura 3.
Ejemplo 3
Liberacion acumulativa de fluoresceina de peliculas de PEA-III-Bz
Se ha ejecutado un estudio demostrativo preliminar con fluoresceina como un colorante que se libera lentamente de una pelicula.
Durante la inflamacion aguda, los neutrofilos polimorfonucleares (PMNs) son el primer tipo de celulas en migrar a una zona inflamatoria, donde produciran varios mediadores proinflamatorios incluyendo quimiocinas que atraen otros PMNs y otros tipos de celulas como monocitos-macrofagos y linfocitos, correspondientes a una inflamacion cronica, Los neutrofilos y los macrofagos son dos tipos de celulas que se sabe que interactuan con biomateriales, lo que podria conducir a una posible degradacion de un biomaterial. La modelacion de la interaccion de celulas de tipo neutrofilo con un biomaterial se puede realizar con celulas de tipo neutrofilo HL60 diferenciadas. Los neutrofilos son los que responden primero de las celulas inflamatorias para migrar hacia la zona de inflamacion y se sabe que tienen un alto nivel de interaccion con cuerpos extranos tales como biomateriales.
El efecto de la inflamacion aguda sobre la liberacion de fluoresceina se determino sobre peliculas de PEA-III-Bz cargadas con fluoresceina al 10% en peso. Una serie de liberacion de comparacion se realizo en tampon de PBS con azida sodica al 0,05% en peso, la azida sodica se anadio como un biocida. El efecto de la inflamacion sobre la liberacion del colorante (fluoresceina) se demostro mediante la adicion de lisados celulares a partir de celulas de tipo neutrofilo HL60 diferenciadas.
Preparacion de muestras
Se disolvieron 101,3 mg de fluoresceina y 999,3 mg de PEA-III-Bz en 19 ml de etanol. La solucion se dejo disolver durante la noche bajo agitacion suave en un agitador orbital.
Se pipetearon 8 ml de la solucion de polfmero-fluorescefna en un molde de Teflon con un diametro de 5 cm colocado en un desecador. Bajo flujo de nitrogeno suave, el disolvente se dejo evaporar en 18 horas. Las peliculas secadas con flujo de nitrogeno se retiraron y se secaron adicionalmente bajo vacio a 70°C durante 48 horas. Una muestra de la pelicula se analizo con respecto al etanol residual mediante analisis de 1H-NMR en CDCl3, no se detectaron picos de etanol. Se troquelaron de la pelicula secada discos redondos de 6 mm y se usaron para el experimento de liberacion.
Experimento de liberacion
Se iniciaron dos series de liberacion, ambas por triplicado. En cada punto temporal, las soluciones se repusieron. Los resultados se muestran en las figuras 4 y 5.
Principio de liberacion inducida por inflamacion
Serie 1 liberada en tampon de PBS durante todo el periodo (liberacion conducida por difusion). La liberacion de fluoresceina en la serie 2 se divide en cuatro fases distintas.
La liberacion de la fase 1 se realizo en tampon de PBS de forma similar a la serie 1. En esta fase, ambas curvas de liberacion se asemejaban mucho entre si.
Fase 2, despues de 26 dias de liberacion, se anadio lisado de celulas de tipo neutrofilo HL60 a las muestras de la serie 2. La adicion del lisado da como resultado una velocidad de liberacion incrementada de fluoresceina.
Fase 3, despues de 33 dias, la accion del lisado se eliminaba mediante un pretratamiento con hidrocloruro de fluoruro de 4-(2-aminoetil)bencenosulfonilo. La velocidad de liberacion en esta fase se asemejaba mucho a la liberacion en tampon de PBS. En la fase 4, se anadia de nuevo lisado reciente y la velocidad de liberacion se incrementaba antes de que se liberara toda la carga de fluoresceina. Vease la fig. 4 para la liberacion acumulativa de fluoresceina y la fig. 5 para la velocidad de liberacion.
El experimento muestra claramente el efecto sorprendente del lisado celular de la inflamacion sobre la velocidad de liberacion desde la matriz de polimero. Los resultados del sistema modelico sugieren que la liberacion de un API de PEA III Ac Bz puede ser ajustado interactivamente por el nivel de inflamacion para beneficio del paciente.
Inflamacion intensa ^ Incremento en la velocidad de liberacion ^ freno de la inflamacion ^ menor velocidad de liberacion.
Ejemplo 4
Fabricacion de microparti'culas de PEA-III-Bz como se describe en el Ejemplo 1 Fabricacion microparticulas de PEA-I.
Se disolvieron 300 mg de PEA-I-Bz en diclorometano. La suspension se anadio a 20 ml de agua fria que contenia 1% en peso de poli(alcohol vinilico) bajo alta cizalladura, usando un ultra-Turrax®. Despues de que se obtuviera una suspension estable, las particulas se dejaron endurecer en 100 ml de agua que contenia 1% en peso de poli(alcohol vinilico) durante 12 horas. El exceso de agua y tensioactivo se retiro mediante enjuague y centrifugacion. Finalmente, las particulas se congelaron y se secaron bajo vacio.
Estabilidad de microparticulas de PEA en agua a temperatura ambiente; aglomeracion de PEA-I-Bz frente a PEA-III-Bz
Se suspendieron 30 mg de microesferas de PEA-III-Bz y PEA-I-Bz con 0,5 ml de agua y se pusieron en un agitador a 20°C a 120 rpm. El tamano y la aglomeracion de las microparticulas se comprobaron mediante medida de la distribucion de tamanos (usando la tecnica de dispersion de luz) y evacuacion visual (tecnica microscopica optica) para ambos tipos de particulas despues de 10 y 400 minutos de inmersion en agua.
Se podia observar que mientras PEA-III-Bz no se aglomeraba durante el curso del experimento, las particulas de PEA-I-Bz estaban mostrando aglomeracion despues de solamente 10 minutos de inmersion en agua. Las particulas aglomeradas reduce la capacidad de inyeccion de esas particulas a traves de una aguja estrecha.
Medida del tamano de particula mediante dispersion de luz despues de 10 y 400 minutos;
La distribucion de tamanos se define por D10, D50, D90 y SPAN; donde D10 corresponde al valor del diametro de particula con 10% en la distribucion acumulativa, donde D50 corresponde al valor del diametro de particula con 50% en la distribucion acumulativa y donde D90 corresponde al valor del diametro de particula con 90% en la distribucion acumulativa como se puede observar en las figuras 6-9.
El SPAN se calcula como SPAN=(D90-D10)/D50.
PEA-I-Bz
Duracion de la inmersion D(10) D(50) D(90) SPAN
10 min 16,177 34,513 85,802 2,017
400 min 18,653 39,393 127,754 2,77
La aglomeracion es claramente visible por un incremento de todos los valores en el tiempo.
PEA-III-Bz
Duracion de la inmersion D(10) D(50) D(90) SPAN
10 min 12,00133,667 59,064 1,398
400 min 12,158 36,432 62,2361,375
Con respecto a la precision experimental, las microparticulas de PEA-III-Bz no muestran evidencia de aglomeracion despues de 400 minutos de inmersion en agua.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una formulacion inyectable en un paciente humano o veterinario para el uso en el tratamiento de un trastorno artritico, que comprende microparticulas dimensionadas para inyeccion, en donde las microparticulas comprenden un analgesico o un farmaco antirreumatico modificador de la enfermedad y uno o mas polimeros biocompatibles que comprenden un copolimero biodegradable de poliesteramida que comprende la formula estructural (I):
Figure imgf000014_0001
en la que
- m varia de 0,01 -0,99; p varia de 0,99-0,01; y q varia de 0,99-0,01;
- n varia de 5-100
- R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno (C2-C20) alquenileno (C2-C20) y combinaciones de los mismos;
- R3 y R4 en una sola unidad de esqueleto m o p, respectivamente, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), aril(C6-C10)-alquilo(C1-C6), -(CH2)SH, -(CH2)2S(CH3), -CH2OH,-CH(OH)CH3, -(CH2)4NH3+, -CH2COOH, -(CH2)-COOH, -CH2-CO-NH2, -CH2CH2-CO-NH2,-CH2CH2COOH, CH3-CH2-CH(CH3)-, (CH3)2-CH-CH2-, H2N-(CH2)4-, fenil-CH2-,-CH=CH-CH3, HO-p-fenil-CH2-, (CH3)2-CH-, fenil-NH-, NH2-(CH2)3-CH2- o NH2-CH=N-CH=C-CH2-
- R5 se selecciona del grupo que consiste en alquileno (C2-C20), alquenileno (C2-C20);
- R6 se selecciona de fragmentos biciclicos de 1,4:3,6-dianhidrohexitoles de formula estructural (II);
Figure imgf000014_0002
- R7 es hidrogeno, arilo (C6-C10), alquilo (C1-C6) o un grupo protector tal como bencilo; y
- Re es independientemente alquileno (C1-C20) o alquenilo (C2-C20).
2. La formulacion segun la reivindicacion 1, en la que el copolimero de poliesteramida de Formula (I) comprende m+p+q=1, q=0,25, p=0,45 con lo que R1 es -(CH2)e-; R3 y R4 en las unidades de esqueleto m y p es (CH3)2-CH-CH2-, R5 es -(CH2)6-, R6 es un fragmento biciclico de 1,4:3,6-dianhidrohexitoles de formula estructural (II); R7 es un grupo bencilo y Re es -(CH2K-.
3. La formulacion segun la reivindicacion 1, en la que R7 es bencilo.
4. La formulacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que las micropartfculas comprenden un analgesico y el analgesico se selecciona de farmacos antinflamatorios, farmacos anestesicos locales y opioides.
5. La formulacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que las micropartfculas comprenden un analgesico y el analgesico es un inhibidor de COX-2 NSAID.
6. La formulacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que las micropartfculas comprenden un analgesico y el analgesico es un corticosteroide.
7. La formulacion segun la reivindicacion 6, en la que el corticosteroide es acetonido de triamcinolona.
8. La formulacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que las micropartfculas comprenden un farmaco antirreumatico modificador de la enfermedad.
9. La formulacion inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el tamano de las micropartfculas es de 0,1 a 1000 micrometros.
10. La formulacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, para el uso en el tratamiento de la artritis.
11. La formulacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para el uso en el tratamiento de la osteoartritis.
12. La formulacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para el uso en el tratamiento de osteoartritis de la rodilla, la cadera, la columna vertebral o el hombro.
13. La formulacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para el uso en el tratamiento de trastornos artrfticos, en donde la formulacion se administra en 1 o 2 inyecciones al ano.
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