CN106104571A - 用于分析胚胎发育的方法和设备 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了用于帮助用户从胚胎的一系列图像确立与所述胚胎的发育有关的多个目标参数(例如，细胞分裂)的值(例如，计时)的设备和方法。为每个目标参数选择图像以显示给设法确立目标参数的值的用户。举例来说，所选择的图像可为被预测为反映所述目标参数的所述值的图像的图像。举例来说，所选择的图像可基于具体发育事件的计时。所述计时可由所述图像的数值分析来计算或者可以是预定的。如果所述用户不能由所选择的图像确定所述目标参数的值，那么所述用户可以滚动相邻图像直到所述用户可确定所述目标参数的值。然后可响应于用户输入确立目标满意值，例如，用户提供与来自所述系列图像的当前显示图像有关的计时应被视为所述目标参数的所述值的指示。不同的目标参数可以迭代的方式确立，其中基于所述目标参数针对每个目标参数选择显示给用户的初始图像。

Description

用于分析胚胎发育的方法和设备
发明背景
本发明涉及用于分析胚胎发育的方法和设备。具体说来，一些实施方案涉及用于确立与胚胎发育有关的多个参数(变量/指标)的值(例如，某些细胞分裂事件的计时(timing))的方法和设备。
不育症影响全世界超过8千万人。据估计在所有夫妇中有10％经历了原发性或继发性不育症。体外受精(IVF)是可向原本已不能怀孕的夫妇提供建立妊娠的机会的选择性医学治疗。它是如下过程：从女性的卵巢中取出卵子(卵母细胞)，然后在实验室中用精子使其受精。然后将该过程中生成的胚胎置于用于潜在植入的子宫中。在受精(授精)与转移之间，通常将胚胎在孵育箱的孵育室中存储2-6天，在此期间可例如通过成像对它们定期监测，以评估它们的发育。控制孵育箱内的条件，如温度和气氛组成，目的通常在于模拟输卵管和子宫中的条件。
在典型的IVF周期中，将使来自单个患者的许多卵子受精并且孵育所得到的胚胎。然而，通常并非所有孵育的胚胎都被转移到患者的子宫。这是为了降低有潜在危险的多胎分娩的风险。通常将基于对已孵育的胚胎的发育潜能的评估来选择用于转移的胚胎。经确定具有发育成活产的最大潜能的胚胎将优先于它们的群组中的其它胚胎被选择。因此，IVF治疗的一个重要方面是评估包括所述胚胎的群组的发育潜能，即确定胚胎质量，其中胚胎质量是表示胚胎在转移之后在子宫中成功地植入、发育并且分娩出健康婴儿的可能性的预测。
一种最近开发的用于评估胚胎质量的有力工具是延时胚胎成像。延时胚胎成像涉及获得胚胎在它们的发育期间的图像。这可以允许确立各种发育事件如细胞分裂的计时。这些计时有时可被称为胚胎的形态动力学参数。研究已证明各种胚胎发育事件的计时和持续时间可如何与胚胎的发育潜能相关联。例如，从一个细胞分裂成两个细胞的相对较早时间已被发现是优质胚胎的一个指标。其它形态动力学参数，例如从两个细胞分裂成四个细胞时的两次分裂的同步性程度，也被发现对胚胎质量敏感。更一般地，已提出用于从与胚胎的体外发育有关的参数评估胚胎发育潜能的各种方法。因此，当使用延时成像评估胚胎质量时可能重要的是确立与各种胚胎发育事件的计时和/或与胚胎发育有关的其它特征有关的各种参数的值，所述其它特征例如涉及不同阶段的细胞均匀性(均匀度)、原核(pro-nulcei)(PN)的出现以及多核化(MN)的存在。为了从一系列延时图像确立与胚胎发育有关的参数的值，用户通常会将所述系列的延时图像作为电影观看以鉴别与目标事件有关的图像(及由此的计时)并鉴别其中可评估其它特征(如不均匀度、PN出现及MN)的图像。从一系列延时图像确立目标参数的值的这一过程有时被称为注释。
用于进行延时胚胎成像的一种公知的设备是由Unisense FertiliTech A/S(Aarhus,Denmark)开发并可从其获得的EmbryoScope(RTM)装置及相关EmbryoViewer(RTM)软件。
注释通常由熟练的胚胎学家进行并且可能耗用相对较长时间来进行。这是因为除了对各自的目标参数作出相关临床评估之外，用户还需要浏览可能相对较长的一系列图像，且此外通常将为每位患者的许多不同胚胎进行该浏览。
US 7,672,369 B2[1]公开了一种可通过比较细胞模型的模拟图像与观察数据来自动地确立目标参数的方法。7,963,906 B2[2]也描述了用于图像的自动化图像处理的方案。虽然自动化方法避免了对人工注释的需要，但熟练的临床评估的相应缺乏可能引起担忧。
因此根据当前技术从延时图像可靠地确立与胚胎发育有关的目标参数的值的过程可以是相对耗时的过程。因此，期望可帮助用户从一系列图像确立与胚胎发育有关的多个目标参数的值的方案，例如通过帮助用户更快速地进行注释。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供一种用于帮助用户从处于其发育期间的不同时间的胚胎的一系列图像确立与所述胚胎的发育有关的多个目标参数(变量/指标)的值的方法，所述方法包括以下步骤：(a)从所述多个目标参数中选择当前目标参数；(b)从所述系列图像内自动选择一个图像以显示给用户用于确立所述当前目标参数的值，其中根据所述当前目标参数选择所述图像；(c)在显示器上向所述用户显示所选择的图像；(d)通过响应于用户输入滚动所选图像附近的一系列图像来改变所述显示器上显示的所述图像；以及(e)响应于用户输入确立所述当前目标参数的值。
根据一些但并非所有实施方案，所述方法可进一步包括(f)选择另一目标参数作为当前目标参数，并且重复步骤(b)至(e)。
根据一些实施方案，在步骤(f)中重复步骤(b)至(e)还包括重复步骤(f)直到所有目标参数值都已确立。
根据一些实施方案，在步骤(b)中基于所述系列图像的分析自动选择所述图像。
根据一些实施方案，所述系列图像的分析包括确定包含所述系列图像的图像之间的变化量的指示。
根据一些实施方案，在步骤(b)中根据包含所述系列图像的图像与目标参数之间的预定关联自动选择所述图像。
根据一些实施方案，所述预定关联基于比较与各自的目标参数有关的预定计时和与各自的图像有关的计时。
根据一些实施方案，所述方法进一步包括通过以下方式帮助用户从另一胚胎的一系列图像确立与所述另一胚胎的发育有关的多个目标参数的值：(h)从针对所述另一胚胎的所述多个目标参数选择当前目标参数；(i)从所述另一胚胎的所述系列图像内自动选择一个图像以显示给用户用于确立所述当前目标参数的值，其中根据所述当前目标参数选择所述图像；(j)在显示器上向所述用户显示所选择的图像；(k)响应于通过一个或多个用户输入装置接收的用户输入，将所述显示器上显示的所述图像改变为来自所述系列图像的另一图像；(l)响应于用户输入，确立所述另一胚胎的所述当前目标参数的值；以及(m)选择另一目标参数作为所述当前目标参数，并且重复步骤(i)至(m)。
根据一些实施方案，其中不同胚胎的不同目标参数的值依次通过以下方式确立：确立其中一个胚胎的不同的目标参数，然后确立其它胚胎的不同的目标参数；或确立所述不同胚胎的一个目标参数，然后确立所述不同胚胎的另一目标参数。
根据一些实施方案，所述目标参数包括胚胎发育事件的时间。
根据一些实施方案，在步骤(b)中基于与当前目标参数有关的发育事件的预测计时自动选择所述图像。
根据一些实施方案，所述目标参数的值是胚胎特征的用户分类。
根据一些实施方案，在步骤(b)中基于其中与所述当前目标参数有关的胚胎特征被预测为明显的图像的预测计时来自动选择所述图像。
根据一些实施方案，在步骤(a)中选择当前目标参数和/或在步骤(f)中选择另一目标参数基于用户输入。
根据一些实施方案，在步骤(a)中选择当前目标参数和/或在步骤(f)中选择另一目标参数是通过根据预定顺序选择目标参数自动地进行。
根据一些实施方案，步骤(f)响应于步骤(e)的所述用户输入自动地进行。
根据一些实施方案，所述当前目标参数的值根据与来自所述系列图像的当在步骤(e)中接收所述用户输入时在所述显示器上显示的一个图像有关的计时来确定确立。
根据一些实施方案，所述方法进一步包括显示已确立的所述多个目标参数的所述值的表示。
根据一些实施方案，已确立的所述多个目标参数的所述值的所述表示包括已确立的所述多个目标参数的所述值的表格表示或图形表示。
根据一些实施方案，所述方法进一步包括显示尚未确立的所述多个目标参数中至少一些的预测值的表示。
根据一些实施方案，所述方法进一步包括已确立的所述多个目标参数的所述值与尚未确立的所述多个目标参数的所述预测值以不同方式被表示。
根据一些实施方案，所述方法进一步包括从针对所述多个目标参数确立的一个或多个值来确定所述胚胎的发育潜能。
根据本发明的第二方面，提供一种非暂时性计算机程序产品，其承载用于进行本发明的第一方面的方法的机器可读指令。
根据本发明的第三方面，提供一种设备，其载有用于进行本发明的第一方面的方法的机器可读指令并且可操作以执行用于进行本发明的第一方面的方法的机器可读指令。
根据本发明的第四方面，提供一种用于帮助用户从处于其发育期间的不同时间的胚胎的一系列图像确立与所述胚胎的发育有关的多个目标参数的值的设备，所述设备包括处理器元件和用户接口元件，所述用户接口元件包括显示器和一个或多个用户输入装置，并且其中所述处理器元件被配置成使所述设备进行以下步骤：(a)从所述多个目标参数中选择当前目标参数；(b)从所述系列图像内选择一个图像以显示给用户用于确立所述当前目标参数的值，其中根据所述当前目标参数自动选择所述图像；(c)在所述显示器上向所述用户显示所选择的图像；(d)响应于通过所述一个或多个用户输入装置接收的用户输入，将所述显示器上显示的所述图像改变为来自所述系列图像的另一图像；以及(e)响应于通过所述一个或多个用户输入装置接收的用户输入，确立所述当前目标参数的值。
根据一些但并非所有实施方案，所述设备可进一步被配置成(f)选择另一目标参数作为所述当前目标参数，并且重复步骤(b)至(e)。
应当理解，上文关于本发明的第一及其它方面所述的本发明的特征和方面同样可适用于视情况根据本发明的其它方面的本发明的实施方案并且可与视情况根据本发明的其它方面的本发明的实施方案组合，而不仅仅应用于上述特定组合。
附图简述
现在将仅以示例的方式通过参考附图来描述本发明，其中：
图1示意性地展示了如本文所用对于胚胎卵裂模式的一些命名法，示出了卵裂时间(t2至t5)、细胞周期的持续时间(cc1至cc3)、以及与所获得的图像有关的同步性(s2和s3)；
图2示意性地展示了依据如本文所用的计时术语的一些相关方面从初始授精(在时间t＝0时)开始并且在卵裂时间t2-t8时处于不同的胚胎发育事件中的胚胎；
图3示意性地展示了根据本发明的一个实施方案用于确立与一个或多个胚胎的发育有关的参数值的设备；
图4示意性地展示了根据本发明的一个实施方案用于确立与一个或多个胚胎的发育有关的参数的值的方法；
图5至15示意性地示出了根据本发明的一个实施方案确立与胚胎的发育有关的参数的值的计算机实施方法的各个阶段的计算机显示；
图16示意性地示出了根据本发明的一个实施方案与一个或多个胚胎的发育有关的参数的值的显示；以及
图17示意性地示出了根据本发明的另一实施方案与一个或多个胚胎的发育有关的参数的值的显示。
发明详述
除非上下文另外要求，否则本文所用的术语应根据本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义进行解释。一些术语可根据以下定义在本文中使用(除非上下文要求了另一含义)。
卵裂时间(细胞分裂时间)被定义为当新形成的卵裂球被汇合的细胞膜完全分开时相对于定义的起始点(零时间)的首个观察时间点，因此卵裂时间是卵裂球卵裂完成的时间。在本发明的上下文中，时间通常表示为授精时间(例如，胞浆内精子注射(IntraCytoplasmic Sperm Injection)(ICSI)的时间，也被称为显微注射的时间)后的小时数。然而，它也可以在精子与卵母细胞混合时间后(在传统的IVF中)或在首次观察到配子成功融合而形成新的生物体(受精卵)(即排除第二极体)的时间后。类似地，它可以在原核出现或衰退/消失或其它重要的发育参数的时间后。因此卵裂时间可被定义如下：
·t2：卵裂成2卵裂球胚胎的时间
·t3：卵裂成3卵裂球胚胎的时间
·t4：卵裂成4卵裂球胚胎的时间
·t5：卵裂成5卵裂球胚胎的时间
·t6：卵裂成6卵裂球胚胎的时间
·t7：卵裂成7卵裂球胚胎的时间
·t8：卵裂成8卵裂球胚胎的时间
·tn：卵裂成n卵裂球胚胎的时间
第一细胞周期持续时间cc1是受精与提供第一对子细胞(即，首个第二代细胞)的卵裂时间t2之间的时期。第二细胞周期持续时间cc2是提供第一对子细胞的卵裂时间t2与提供第一对第三代细胞(即，首个第三代细胞)的卵裂时间t3之间的时期。第三细胞周期持续时间cc3是提供第一对第三代细胞的卵裂时间t3与提供第一对第四代细胞(即，首个第四代细胞)的卵裂时间t5之间的时期。第四细胞周期持续时间cc4是提供第一对第四代细胞的卵裂时间t5与提供第一对第五代细胞(即，首个第五代细胞)的卵裂时间t9之间的时期。
因此这些细胞周期持续时间基于为每个新一代而分裂的最快卵裂球。然而，存在与较慢的卵裂球分裂有关的另外的细胞周期持续时间。
例如，除细胞周期持续时间cc2之外，还存在细胞周期持续时间cc2b，其对应于提供第一对子细胞的卵裂时间t2与提供第二对第三代细胞的卵裂时间t4之间的时期。就此而言，为术语简明起见，细胞周期持续时间cc2也可被称为细胞周期持续时间cc2a。
此外，除细胞周期持续时间cc3之外，还存在细胞周期持续时间cc3b，其对应于提供第一对第三代细胞的卵裂时间t3与提供第二对第四代细胞的卵裂时间t6之间的时期。还存在细胞周期持续时间cc3c，其对应于提供第二对第三代细胞的卵裂时间t4与提供第三对第四代细胞的卵裂时间t7之间的时期。还存在细胞周期持续时间cc3d，其对应于提供第二对第三代细胞的卵裂时间t4与提供第四对第四代细胞的卵裂时间t8之间的时期。就此而言，为了术语一致性，细胞周期持续时间cc3也可被称为细胞周期持续时间cc3a。
因此，细胞周期的持续时间被定义如下：
·cc1＝t2：第一细胞周期。
·cc2(也被称为cc2a)＝t3-t2：第二细胞周期，作为2卵裂球胚胎的时期的持续时间。
·cc2b＝t4-t2：两个卵裂球的第二细胞周期，作为2卵裂球胚胎和3卵裂球胚胎的时期的持续时间。
·cc3(也被称为cc3a)＝t5-t3：第三细胞周期，作为3卵裂球胚胎和4卵裂球胚胎的时期的持续时间。
·cc2_3＝t5-t2：第二和第三细胞周期，作为2卵裂球胚胎、3卵裂球胚胎及4卵裂球胚胎的时期的持续时间(即cc2+cc3)。
·cc4＝t9-t5：第四细胞周期，作为5卵裂球胚胎、6卵裂球胚胎、7卵裂球胚胎及8卵裂球胚胎的时期的持续时间。
同步性被定义如下：
·s2＝t4-t3：从2卵裂球胚胎分裂成4卵裂球胚胎的同步性。
·s3＝t8-t5：从4卵裂球胚胎分裂成8卵裂球胚胎的同步性。
·s3a＝t6-t5；s3b＝t7-t6；s3c＝t8-t7：从4卵裂球胚胎发育成8卵裂球胚胎中所涉及的单个细胞分裂的持续时间。
·cc3b、cc3c、cc3d分别＝t6-t3；t7-t4；及t8-t4：较慢的卵裂球的第三细胞周期，分别作为3卵裂球胚胎、4卵裂球胚胎及5卵裂球胚胎的时期的持续时间；作为4卵裂球胚胎、5卵裂球胚胎及6卵裂球胚胎的时期的持续时间；以及作为4卵裂球胚胎、5卵裂球胚胎、6卵裂球胚胎及7卵裂球胚胎的时期的持续时间。
图1和2示意性地展示了本文中关于如上论述的一些胚胎发育事件的计时和持续时间所用的术语的一些方面。图1示出了处于各个发育阶段的胚胎的许多图像并且指示与各种发育事件有关的各种计时，如t2、t3、t4、t5、cc1、cc2(其在本文中也可被称为cc2a)、cc3(其在本文中也可被称为cc3a)、s2以及s3。图2示意性地从左到右展示了胚胎经过一卵裂球阶段、二卵裂球阶段、三卵裂球阶段、四卵裂球阶段、五卵裂球阶段、六卵裂球阶段、七卵裂球阶段及八卵裂球阶段的发育。各自的细胞分裂阶段完成时的时间t2至t8沿着底部轴线被示意性地标记。图2还示意性地指示了细胞周期持续时间cc1、cc2a、cc2b、cc3a、cc3b、cc3c及cc3d以及同步性S2和S3。
卵裂期被定义为从细胞膜中最早观察到凹痕(指示胞质卵裂的开始)到胞质细胞卵裂完成而使得卵裂球被汇合的细胞膜完全分开时的时间段。也被称为胞质分裂的持续时间。
受精和卵裂在一些方面可被认为是胚胎至少到8卵裂球阶段或致密化(compaction)开始为止的主要形态事件。卵裂时间、细胞周期、分裂的同步性和卵裂期是可由这些主要形态事件来定义的形态胚胎参数的示例，并且这些形态胚胎参数中的每一个均可被定义为例如以小时测量的两个形态事件之间的时期的持续时间。
如已提到的，已知从与胚胎发育有关的各种参数如对应于(或基于)以上论述的计时的参数确立胚胎发育潜能的量度，并且为了做到这一点，量度可从胚胎延时图像确立相关目标参数的值，因为胚胎发育经过相关阶段。在用于确定胚胎发育潜能的一些方法中，其它发育特征可以是所关注的。例如，胚胎质量的评估可以考虑针对以下特征所确立的值：
·NOT2PN：两个原核是否针对胚胎被适当地鉴别的指示。该特征可由处于适当发育阶段的胚胎的图像目测确定并且可取对应于“0”、“1”、“2”、“3”、或“4或更大”的值(值“2”是正常的)，所述值对应于针对胚胎所鉴别的原核的数量。
·MN2：在两个卵裂球(细胞)的阶段所观察到的(任何)多核化的指示。该特征可由处于适当发育阶段的胚胎的图像目测确定并且可取对应于“0”、“1”或“2”的值，所述值对应于被确定为在两卵裂球阶段显示多核化的细胞的数量。
·MN4：在四卵裂球阶段所观察到的(任何)多核化的指示。该特征可由处于适当发育阶段的胚胎的图像目测确定并且可取对应于“0”、“1”、“2”、“3”或“4”的值，所述值对应于被鉴别为在四卵裂球阶段显示多核化的细胞的数量。
·UNEVEN2：处于两卵裂球阶段的卵裂球的(不)均匀性的指示。该特征可由处于适当发育阶段的胚胎的图像目测确定并且可取对应于“均匀”(两卵裂球胚胎中的卵裂球被分类为均匀的)或“不均匀”(两卵裂球胚胎中的卵裂球被分类为不均匀的)的值。
·UNEVEN4：处于四卵裂球阶段的卵裂球的(不)均匀性的指示。该特征可由处于适当发育阶段的胚胎的图像目测确定并且可取对应于“均匀”(四卵裂球胚胎中的卵裂球被分类为均匀的)或“不均匀”(四卵裂球胚胎中的卵裂球被分类为不均匀的)的值。
应当理解，这些参数中的一些的值的确立可包括主观性因素，例如关于包括胚胎的细胞是均匀的还是不均匀的。还应理解，针对特定值(例如，“均匀的”、“不均匀的”)而采用的术语并不重要，并且所述值同样可以其它方式被表征为例如“真”或“假”，或者表征为与不同潜在状态有关的数值，例如，“0”用于均匀的，“1”用于不均匀的)。
胚胎质量是胚胎在转移之后成功地在子宫中植入并发育的能力的量度。高质量的胚胎与低质量的胚胎相比具有在转移之后在子宫中成功地植入并发育成健康婴儿的更高概率。然而，即使是高质量的胚胎也不是植入的保证，因为实际转移和女性的接受能力影响最终结果。
存活力与质量可互换使用。胚胎质量(或存活力)测量是意在反映胚胎质量(或存活力)的参数，使得具有某些质量参数值(例如，高值或低值取决于参数如何被定义)的胚胎具有拥有高质量(或存活力)的高概率和拥有低质量(或存活力)的低概率。而具有某些其它质量(或存活力)参数值的胚胎具有拥有高质量(或存活力)的低概率和拥有低质量(或存活力)的高概率。
术语“发育潜能”可用于反映胚胎发育至胚泡阶段、植入、产生妊娠和/或产生活产婴儿的估计可能性。在一些实施方案中，发育潜能可为胚胎质量的确定。发育潜能可等同于胚胎质量。具有阳性发育潜能(即，良好的(高)胚胎质量)的胚胎是与具有阴性发育潜能(或差(低)胚胎质量)的胚胎相比更可能发育至胚泡阶段和/或引起胚胎在转移之后在子宫中的成功植入和/或发育和/或产生妊娠和/或产生活产婴儿的胚胎。
因此，被确定为具有良好的(高)质量的胚胎被确定为与低质量胚胎相比具有在转移之后在子宫中成功地植入和/或发育的更高概率。然而，应当理解，高质量的胚胎不是植入的保证，因为实际转移和女性的接受能力高度影响最终结果。
在一些情况下，术语“胚胎”可用于描述在子宫中植入之后直到受精后8周变成胎儿的受精卵母细胞。根据该定义，受精的卵母细胞在进行植入之前经常被称为前期胚胎(pre-embryo)或受精卵。然而，如本文所用的术语“胚胎”将具有更广泛的定义，其包括前期胚胎阶段。如本文所用的术语“胚胎”涵盖从卵母细胞的受精到桑椹胚、胚泡阶段、孵化及植入的所有发育阶段。因此，术语胚胎在本文中可表示以下的每个阶段：受精的卵母细胞、受精卵、2-细胞、4-细胞、8-细胞、16-细胞、致密化、桑椹胚、胚泡、扩张的胚泡和孵化的胚泡，以及其间的所有阶段(例如3-细胞或5-细胞)。
胚胎近似球状并且由一个或多个由明胶样外壳包围的细胞(卵裂球)构成，所述明胶样外壳是被称为透明带的无细胞基质。透明带执行多种功能直到胚胎孵化，并且是用于胚胎评价的良好标志。透明带是球状和半透明的，并且应当可与细胞碎片明显相区分。
当通过精细胞(精子)的融合或注射而使卵母细胞受精时，形成胚胎。传统上在孵化(即，透明带破裂)及随后的植入之后也使用术语胚胎。对于人类来说，受精的卵母细胞在前8周在传统上被称为受精卵或胚胎。之后(即在八周之后并且当所有主要器官均已形成时)，其被称为胎儿。然而，受精卵、胚胎及胎儿之间的区别通常未被明确限定。术语胚胎和受精卵在本文中可互换地使用。
根据如本文所述的本发明的实施方案分析的胚胎可预先被冷冻，例如，胚胎在受精后(例如，处于1-细胞阶段)立即被低温保存，然后解冻。或者，它们可被新近制备，例如，通过例如IVF或ICSI技术由卵母细胞新近制备的胚胎。应当理解，就胚胎发育已通过冷冻终止来说，受精后发育事件的计时可通过忽略冷冻与解冻之间的时间而被定义。或者，起始时间可被定义为解冻后第一发育事件中的一个，如第二极体的排除或原核的出现/消失。
受精可被认为是其中精细胞被卵母细胞识别并接受的时间点。在卵母细胞的减数分裂周期已在第二减数分裂中期中暂停之后，精细胞触发卵细胞活化。这造成第二极体的产生和挤出。在精子与卵子融合之后几小时，DNA合成开始。雄性和雌性原核(PN)出现。PN向卵细胞中心移动并且膜分解且PN消失(衰退)。两个基因组的这一组合被称为配子配合。此后，细胞分裂开始。
原核消失时的时间可被称为t2PN。与原核(PN)有关的术语“衰退”和“消失”在本文中可互换地使用。
在胚胎发育期间，卵裂球数量成几何级数地增加(1-2-4-8-16-等)。同步的细胞卵裂通常在人类胚胎中被维持至8-细胞阶段或更后阶段，直到致密化为止。之后，细胞卵裂变得不同步，并且最终个体细胞具有它们自己的细胞周期。在不育症治疗期间产生的人类胚胎可在8-卵裂球阶段之前被转移到受体中。在一些情况下，在转移之前还将人类胚胎孵育至胚泡阶段。这优选地在可获得许多优质胚胎或者需要延长孵育来等待植入前遗传诊断(PGD)的结果孵育时进行。然而，随着孵育技术的改进，存在延长孵育的倾向。
本发明的实施方案的一些示例性实施方式可用于确立胚泡相关参数。
胚泡质量标准/量度是胚胎质量标准/量度的一个示例。胚泡质量标准可例如涉及胚胎从致密化(即初始致密化)至胚泡孵化的发育。致密化是以下过程：其中具有紧密接合的卵裂球与桥粒之间的接触的加强导致胞间隙减小和细胞轮廓模糊。在致密化之前，可单个地追踪胚胎的卵裂球，并且在致密化之前，胚胎发育遵循可由肉眼观察且容易被注释的不同且大多同步的细胞分裂途径。致密化之后，胚胎发育的特征在于从桑椹胚到胚泡的几乎连续的发育，其中单个卵裂球变得难以追踪，但许多阶段仍可通过经由目测针对相关发育阶段获得的图像确立与这些阶段有关的参数的值来表征。
致密化的开始(SC)描述观察到两个或更多个卵裂球之间的致密化的第一时间。因此，SC标志着致密化过程的开始。
桑椹胚(M)与见不到卵裂球之间的浆膜的第一时间有关。当致密化过程完成时，见不到形成致密化的任何卵裂球之间的浆膜并且胚胎可被定义为桑椹胚。最经常地，在第三同步期S3之后(即t8之后)，接近或恰好在第四同步期S4(即t9)的开始，但可以更早，见到桑椹胚。在人类胚胎中开始致密化之前很少有胚胎卵裂成16个细胞或更多个。
滋养外胚层的初始分化(IDT)被定义为识别不同的滋养外胚层细胞的第一时间。囊胚形成的开始(SB)被定义为可观察到充满流体的腔室即囊胚腔的第一时间。它也被称为“空腔化的开始”。它描述了胚胎的桑椹胚阶段与胚泡阶段之间的过渡期的开始。胚胎经常在该过渡阶段保持一段时间，之后进入实际的胚泡阶段。空腔化的开始通常在滋养外胚层细胞的分化之后立即出现。桑椹胚的接触外面环境的外层开始将盐和水主动地泵入胞间隙中，由此空腔(囊胚腔)开始形成。
胚泡(B)可被定义为在滋养外胚层与内细胞团细胞之间存在明显区别时。
内细胞团的初始分化(IDICM)被定义为可识别内细胞团的第一时间。IDICM描述了内细胞团发育的开始。偏心放置的细胞簇连接其中细胞之间的边界似乎未被明确界定的凹形接合部(gab junction)。
胚泡扩张的开始(EB)可被定义为胚胎充满卵黄周隙并且开始移动/扩张透明带的第一时间。EB可描述胚胎扩张的开始。随着胚泡扩张，透明带变得明显更薄。
孵化中的胚泡(HB)可被定义为滋养外胚层细胞离开/穿透透明带或某一部分已经孵化的第一时间。
完全孵化的胚泡(FH)被定义为当孵化完成且透明带脱落时。
与胚泡发育有关的各种计时可被定义如下：
tM＝从授精到桑椹胚形成的时间(小时)
tSB＝从授精到囊胚形成开始的时间(小时)
tB＝从授精到胚泡形成的时间(小时)
tEB＝从授精到经扩张的胚泡形成的时间(小时)
tHB＝从授精到胚泡孵化的时间(小时)
此类计时还表示其值可根据如本文所述的本发明的一些实施方案确立的目标参数。
图3示意性地展示了根据本发明的某些实施方案用于帮助用户确立与胚胎8的发育有关的参数的值的设备2。设备2包括耦合到胚胎成像系统6的通用计算机4。胚胎成像系统6通常可以是常规的并且被配置成根据确立的技术获得处于不同发育阶段的胚胎8的图像。应当理解，一般说来，胚胎成像系统6通常将被配置成在监测期内获得多个胚胎而非仅仅单个胚胎的图像。例如，典型的研究可涉及分析许多胚胎，例如72个胚胎。胚胎成像系统可被配置成一次一个记录每个胚胎的图像(潜在地在多个焦平面上获取图像)，然后继续移动以使下一个胚胎成像。一旦所有胚胎都已成像，这可能例如耗用5分钟，便可以重复使个体胚胎成像的周期以为下一时间点的各自的胚胎提供各自的图像。
通用计算机4适于(被编程)执行用于帮助用户从胚胎发育期间的不同时间获得的一系列胚胎图像确立与胚胎发育有关的多个目标参数的值的方法，如在本文中进一步描述的。
因此，计算机系统4被配置成进行根据本发明的一个实施方案的胚胎图像数据的处理。计算机4包括中央处理单元(CPU)24、只读存储器(ROM)26、随机存取存储器(RAM)28、硬盘驱动器30、硬件接口46、显示器驱动器32和显示屏34以及带有键盘38和鼠标40的用户输入/输出(IO)电路36。这些装置经由公共总线42连接。计算机4还包括经由公共总线42连接的图形卡44。图形卡包括图形处理单元(GPU)和紧密耦合到GPU的随机存取存储器(GPU存储器)。胚胎成像系统6根据常规的技术经由硬件接口46通信地耦合到计算机4。
CPU 24可执行存储在ROM 26、RAM 28或硬盘驱动器30内的程序指令以进行可存储在RAM 28或硬盘驱动器30内的胚胎图像数据的处理。RAM 28和硬盘驱动器30被统称为系统存储器。在一些实施方式中，根据本发明实施方案的处理可基于通过计算机4直接从成像系统6获得的胚胎图像。在其它实施方式中，根据本发明实施方案的处理可基于先前获得并存储在计算机4的存储器中(例如HDD 30的RAM 28中)的胚胎图像(即，胚胎成像系统6本身并不是本发明实施方案的必需元件)。计算机4的方面可在很大程度上为常规的，例外的是CPU被配置成运行可例如存储在RAM 28、ROM 26或HDD 30中的程序，以便执行根据如本文所述的本发明的某些实施方案的处理。在一些实施例中，处理(例如图像处理)的一些方面可在GPU中运行。
使用胚胎成像系统6定期地监测根据某些示例性实施方式的胚胎8以获得一系列延时图像(通常，胚胎成像系统将获得多个胚胎的一系列延时图像，例如，对于多达6位患者，每位患者多达12个胚胎)。优选地监测(成像)胚胎每小时至少一次，如每小时至少两次，如每小时至少三次，如每小时至少四次，如每小时至少六次，如每小时至少12次。优选地当胚胎位于用于培养胚胎的孵育箱中时进行监测。这可通过根据任何确立的延时方法获取胚胎的图像来进行。
在一般意义上，本文根据本发明的某些实施方案所述的各种方法基于帮助用户注释与胚胎发育有关的事件(即，确立与胚胎发育有关的目标参数的值，如具体的细胞分裂事件的计时和/或胚胎特征的分类，如均匀度、多核化的存在)。
和常规技术一样，用户可通过目测检查包含胚胎的一系列延时图像的图像确立胚胎的目标参数的值。所述图像显示在设备2的显示屏34上。然而，且如下文中进一步论述的，根据本发明的某些实施方案，为了帮助用户确立具体的目标参数的值，将来自所述系列图像的图像基于具体的目标参数自动地选择为初始图像以显示给用户。然后用户可在必要时向后和/或向前滚动通过在时序中自动选择的图像附近的图像直到用户能够确立目标参数的值。举例来说，如果当前目标参数是t3(即，用户是在确立与分裂成三个细胞有关的计时的过程中)，那么基于当前目标参数t3自动选择来自所述系列图像的图像。然后用户可从初始图像开始滚动/步进通过图像以鉴别细胞分裂成三个细胞的时间。当用户鉴别出被认为符合t3的图像(例如基于用户的临床知识)时，用户可提供输入以指示该图像(例如，通过按下键盘38上的按钮或鼠标40，或另一用户输入装置)。相关参数值的实际临床确定可根据常规技术做出。然而，根据某些实施方案，与现有技术相比不同的是包含所述系列图像的图像呈现给用户的方式和用户指示具体的参数值的方式。具体说来，根据现有技术，用户通常将所述系列的图像以电影形式播放(或翻阅图像堆栈)直到达到某个点，在该点可确立其中一个目标参数的值，并且用户随后将提供输入以鉴别是何参数及其值。
图4为示意性地展示根据本发明的一些实施方案用于确立与一个或多个胚胎的发育有关的参数的值的方法的流程图。根据图4进行的方法是一种计算机实施方法，其涉及用户输入并且可使用图3的计算机4实施，其中CPU 24根据加载的程序实施所述方法。广泛概括地说，所述方法涉及从与发育胚胎的延时监测有关的一系列图像中为每个目标参数选择一个图像以便初始呈现给用户。根据当前目标参数自动地选择(即，由计算机而非用户做出选择)有待呈现给用户的具体目标参数的初始图像。初始图像的目的是向所述用户提供良好的起始点用于确立相关参数(即，已自动地选择具体初始图像的参数)的值。然后用户可在必要时通过提供用户输入而将显示图像从初始图像改变为另一图像，以向前和/或向后步进通过所述系列图像，以便允许用户为了确立相关目标参数而作出临床判断。一旦用户已针对当前目标参数作出相关临床判断，该用户便可提供输入以指示根据用户临床判断为该参数所确立的值，并且可将该值存储。该过程可针对给定胚胎的每个目标参数和/或多个不同胚胎的给定目标参数迭代地重复。
因此，在步骤S1中，获得了多个胚胎的一系列延时图像。在该实施例中，将假定实施该方法以分析来自单个患者的9个胚胎的延时图像。通常，步骤S1将通过从用于根据本文所述的方法处理的存储器如HDD 30加载各自的图像来进行。所述系列图像的原始来源并不重要。图像可来自耦合到实施所述方法的设备的成像设备，例如，在图3的布置中耦合到计算机4的成像设备6。或者，可预先从不相关的成像设备获得图像并将其转移到HDD 30。图像通常可为常规的。
在步骤S2中，确立将针对目前研究注释的多个目标参数。这将取决于现有的具体实施方式。用于评估胚胎的发育潜能的不同方法可利用不同的形态动力学参数。因此，在步骤S2中确立的多个参数将取决于现有的具体实施方式(即，基于无论将要使用用于评估胚胎发育潜能的何种方法所期望的参数)。通常，所述多个目标参数将例如基于根据其用于评估胚胎质量的优选技术实施该方法的具体诊所的定制配置被预先限定，或者可由被配置成实施该方法的设备/计算机程序的供应商决定。原则上，可向用户提供为具体研究选择目标参数的机会。用于注释的目标参数的确立还可基于所述系列图像的特征。例如，计算机4可被配置成基于各自胚胎的各自时序的持续时间自动地确定用于注释的目标参数。例如，针对持续五天的时序注释的参数通常与针对持续三天的时序注释的参数不同(因为对于第四天和第五天发生的发育事件将存在另外的参数)。
对于该具体的示例性实施方式，假定针对当前处于研究中的胚胎有待确立(或至少试图确立)的所述多个目标参数包含多个计时和多个形态学特征。目标计时被假定为t2、t3、t4、t5、t6、t7及t8(如上文所定义)且目标形态学特征被假定为NOT2PN、MN2、UNEVEN2、MN4及UNEVEN4(再次如上文所定义)。因此，在该实施例中，总共存在12个目标参数。然而，应当理解，其值有待确立的参数的具体数量和组成对于本发明的实施方案的潜在原理并不重要。
本发明的实施方案设法帮助用户确立多个胚胎的多个参数的值。依次确定每个值。对于图4中所示的示例性实施方式，假定依次考虑胚胎，同时确定每个胚胎的所有相关目标参数(即，首先确定一个胚胎的相关目标参数，然后确定另一个胚胎的相关目标参数，以此类推)。也就是说，存在两个迭代循环，并且根据图4中所示的方法，所述处理在外迭代循环中迭代通过不同的胚胎并且在内迭代循环中迭代通过各自胚胎的目标参数。然而，设法确立值的顺序并不重要。举例来说，在另一实施方式中，可依次为所有胚胎确立目标参数(即，可为所有胚胎确立一个目标参数，然后为所有胚胎确立另一目标参数，以此类推)。应当理解，参数值将仅被确立到可能完成的程度。举例来说，如果具体的胚胎分裂不超过二细胞阶段，那么将不可能确定与后续发育事件有关的参数如t3、t4、MN4等的值。
因此，在图4中所示的处理的步骤S3中，胚胎选自多个胚胎(即，步骤S3对应于外迭代循环的开始)。步骤S3中选择的胚胎可被称为当前胚胎并且是接下来将要寻求目标参数值的胚胎。如上所述，在该实施例中假定有九个胚胎待分析。各自的胚胎(及它们相应的系列图像)可与标识编号1至9有关。这可为任意的，或可基于例如与具体胚胎被孵育/已被孵育的位置有关的标识符或任何其它方案。根据图4中所示的方法，假定胚胎根据它们各自的标识编号依次被自动选择用于分析。因此，在通过图4中所示的步骤S3的第一迭代中，与标识编号1有关的胚胎被选择为当前胚胎。在另一实施例中，用户可受邀提供有待接下来分析的具体胚胎的指示，并且这可以形成步骤S3中的胚胎选择的基础。例如，可向用户提供跳过对自动选择的胚胎进行分析的机会，如果他们希望的话。
在步骤S4中，目标参数选自设法确立其值的多个目标参数(因此，步骤S4对应于内迭代循环的开始)。步骤S4中选择的目标参数可被称为当前目标参数并且是接下来将要为当前胚胎寻求其值的参数。如上所述，假定在该实施例中存在设法为每个胚胎确立的12个参数的值。各自的参数可以任意顺序选择，但在该实施例中，以预定顺序考虑所述参数，所述顺序至少部分基于其中预期与各自参数有关的发育阶段在包含各自的胚胎的时序的图像中显而易见的顺序。具体说来，假定以如下顺序考虑目标参数：t2；t3；t4；t5；t6；t7；t8；MN2；UNEVEN2；MN4；以及UNEVEN4。该顺序只有部分基于相应的发育阶段的排序，因为与细胞分裂计时t2至t8有关的参数是按次序确立的，然后在这之后，考虑与在较早阶段的胚胎的形态有关的一些特征(例如MN2和UNEVEN2)。对于图4的方法，因此所述目标参数可根据该预定排序依次被自动地选择用于分析。因此，在通过图4中所示的步骤S4的第一迭代中，参数NOT2PN被选择为当前目标参数。在另一实施例中，用户可受邀提供有待接下来分析的具体相关参数的指示或修改该参数，并且这可以形成步骤S4中的选择的基础。例如，可向用户提供跳过具体参数的机会。
在步骤S5中，自动选择来自时序的图像，其可被称为当前胚胎和当前目标参数的初始图像。在步骤S6中该初始图像被呈现在设备的显示屏上以供用户观看。所述初始图像意在展示胚胎的图像时序中对应于与当前目标参数有关的相关发育的点。值得注意的是，步骤S6中呈现给用户的图像被自动地确定。这减轻了用户浏览图像时序以设法鉴别开始确定目标参数的点的负担。存在可预测初始图像/计时的各种方式，并且不同的方式可用于不同的目标参数。
例如，根据一种方法，可基于展示与各种目标参数有关的发育事件的典型计时的数据库来选择初始图像。所述数据库可例如基于先前的经验/公开数据。例如，所述数据库可指示针对胚胎所观察到的两个原核是否最可能在TPN附近的时间处是显而易见的。基于此，用于评估该特征的适当初始图像可被选择为时序中在时间上最接近TPN的图像。类似地，所述数据库可指示可通常预期t2的值落在Tt2低至Tt2高的范围内，且因此，用于评估该参数的值的适当初始图像可能是时序中在Tt2低附近或可能正前面的图像。或者，相应的范围可基于以先前注释的发育计时为基础的胚胎的预期发育计时。举例来说，t5的预测范围(Tt5低至Tt5高)可能基于t2、t3或t4中的一个或多个的注释值，例如通过把从较早的发育事件至t5的预期的另外时间考虑在内。
根据另一方法，为每个目标参数选择的初始图像可由包括时序的图像的数值处理来确定。例如，常规的图像分析技术可用于表征包括时序的连续图像对之间的变化量。根据常规技术确定的这样的“活性”曲线的示例图示于图1的下部。活性曲线中出现尖峰的时间表示例如与细胞分裂事件有关的相对较高的形态变化的时间。例如，参看图1，在时间t2附近存在明显的尖峰，并且在时间t3和t4附近也存在进一步的活性尖峰，且在时间t5附近再次存在尖峰。尖峰的位置可用于自动地选择具体的目标参数的初始图像。
一般说来，存在各种不同的方式，可以这些方式处理图像以结合任何具体的目标参数确定用于显示的适当初始图像。举例来说，类似于US7,672,369 B2[1]和7,963,906 B2[2]中所述的原理的原理可用于自动地确立具体细胞发育事件的计时，然后可由这些计时确定初始图像以呈现给用户，以供根据本发明的实施方案用于帮助该用户确立与相关发育事件有关的参数的值。此外，所用的特定方法可取决于目标参数的性质。举例来说，对于对应于细胞分裂事件的计时的目标参数，可使用基于确定胚胎的形态学活性的方法(例如，鉴别其中在连续图像中存在相对较大差异的时间)。对于例如与原核的出现有关的其它参数，可使用其它方法，例如，可针对具体事件定义特定的计时，例如，授精后16至18小时用于确立NOT2PN。其它预定计时可视情况用于确定其它形态学分级特征(如均匀度、多核性)。此外，针对一些特征的一些确立值确定的初始图像可基于先前注释的事件。举例来说，一旦t2被注释以指示胚胎分裂成两个细胞的时间，这便可用于选择适当的初始图像以显示给用户用于确立MN2和EVEN2的值。例如，t2之后的第一图像可被选择为这些特征的初始图像。因此，在步骤S6中，自动地向用户呈现已根据当前目标参数选择的初始图像。对于通过步骤S5的第一迭代，该具体的实施方式中的当前目标参数是NOT2PN。因此，在步骤S5中，选择经预测显示当前胚胎的发育阶段的初始图像，其中用户可基于常规的临床评估确立NOT2PN的值。如上所述，用于确立NOT2PN的值的初始图像可通过选择最接近预定时间如授精后16小时(或紧接之前)的图像来确定。
图5示意性地示出了根据本发明的一个实施方案在图3的设备的显示屏34上显示的用户接口的显示组件。显示代表在通过图4的处理的第一迭代期间处于对应于步骤S6的阶段的显示屏34，即，其中当前胚胎是胚胎1且当前目标参数是NOT2PN。显示包括如目前所说明的各种要素。
主要要素是当前显示的胚胎图像。
胚胎图像的右边是构成当前研究的胚胎的数量的指示。在标题“胚胎”下面有24个编号框且前九个框(编号1至9)以阴影显示以指示构成该研究的胚胎有九个。此外，这个框列表中的框编号1(对应于胚胎1)以不同阴影显示以指示当前显示的图像与胚胎1有关。
在框的右边，标题“参数”下面是用于当前研究的目标参数的指示。在标题“参数”下面有12个框，并且这些是根据不同的目标参数标记的(例如，NOT2PN、t2、t3……等)。此外，这个框列表中标记为NOT2PN的参数框以不同的阴影显示以指示这是当前目标参数(即，已经自动地选择显示图像，目的在于帮助用户确立这个目标参数的值)。在指示用于当前研究的目标参数的框的右边是已经针对这些参数确立的任何值的指示。
胚胎图像的左边是指示用户可为当前目标参数选择的潜在值的一列框。对于确立NOT2PN的值的情况，潜在值是)“0”、“1”、“2”、“3”、“4或更大”，如由胚胎图像左边的前五个框所示。在这五个框下面是标记为“NA”的框，用户可用它来指示没有对当前目标参数和胚胎确立值。
在胚胎图像左边的这列框的底部是标记为“后退(-)”和“跳过(+)”的框，用户可选择它们来相对于当前显示的图像向后或向前步进通过图像时序。举例来说，并且如图4的步骤S7中示意性地指示的，如果用户确定当前所显示的自动选择的图像(即，步骤S5中确立的初始图像)不允许确立当前目标参数的值，那么该用户可通过使用鼠标40或按下键盘38上相应的“快捷”键如“-”和“+”键或者使用某另一用户输入装置如滚轮选择这些导览按钮来相对于初始选择的图像向前和/或向后步进(滚动)通过图像时序而改变为其它图像。用户可继续在自动选择的初始图像附近向后和/或向前滚动直到发现被认为允许用户在确定当前目标参数的适当值中应用其临床判断的图像为止。
在步骤S8中，用户向设备提供针对当前目标参数确立的值的指示。这在本文中也可被称为注释指示。注释指示可包括用户使用鼠标40或按下相应的“快捷”键选择指示当前参数的潜在值的其中一个框。
在步骤S9中，设备4存储当前胚胎及当前目标参数的注释指示(确立值)的记录。举例来说，这可根据常规的数据存储技术作为记录存储在RAM 28或HDD 30中。一旦步骤S9中接收当前目标参数的注释指示，处理便进行至步骤S10，其中确定是否存在另一参数为当前胚胎注释。如果确定存在另一参数，那么处理返回到步骤S4，其中选择下一参数用于注释。
对于在该具体实施例中通过步骤S10的第一迭代，当前目标参数是NOT2PN并且对于当前胚胎(胚胎1)存在另外11个目标参数要确立。因此，在该阶段，处理沿着标记为“是”的分支回到步骤S4，其中选择其值有待确立的下一个目标参数，其在该实施例中是t2。然后重复步骤S5至S10，其中当前胚胎仍然是胚胎1，但目标参数现在是t2。
因此，在其中当前目标参数是t2的图4中所示的方法的迭代的步骤S6中，自动地向用户呈现通过考虑当前目标参数是t2的事实而在步骤S5中选择的初始图像。因此，在该迭代的步骤S5中，选择经预测显示当前胚胎的发育阶段的初始图像，用户可从该发育阶段基于常规的临床评估确立t2的值。如上所述，存在其中可确立针对t2的初始图像的各种方式。举例来说，根据一些实施方式，初始图像可基于在数值上处理图像的时序以鉴别在连续图像之间发生显著变化之处。图像之间的变化程度可根据常规的图像处理技术确定。随后可应用峰值检测以鉴别其中在胚胎形态上存在显著重排的第一时间，并且这可被视为实际上对应于t2的预测计时。随后可基于该预测计时选择初始图像。举例来说，初始图像可以是最接近预测计时的任一图像、或预测计时之前的最近图像、或者先于预测计时给定量(例如，1小时)的图像。
图6类似于图5且将从图5理解，但示意性地示出了在通过图4的处理的迭代期间处于对应于步骤S6的阶段的显示屏34上显示的内容，其中当前胚胎是胚胎1且当前目标参数是t2。显示包括广泛地对应于图5中所见要素的各种要素。然而，在用户提供输入以指示t2的确立值的方式上存在差异。这反映了如下事实：t2具有对应于计时(实际上是连续变量)的值，而NOT2PN具有对应于离散数目的潜在值的值。因此，图5示出了对应于NOT2PN的多个离散潜在值的多个框，而图6的相应区域包括标记为“t2(回车)”的单个框。因此，用户从步骤S5中自动确定的初始图像开始，并浏览到被认为显示处于对应于t2的阶段的胚胎的图像。这在迭代的步骤S7中执行，其中当前目标参数是t2。一旦根据用户的临床判断鉴别该图像，该用户便可仅仅选择“t2(回车)”按钮来指示当前显示的图像处于对应于为t2所确立的值的时间。用户可以常见方式通过使用由鼠标驱动的光标点击它来选择该按钮，或者可按下所定义的键盘快捷键，在这种情况下所述快捷键为“回车(Enter)”。
因此，在步骤S8中，来自用户的注释指示可仅仅包括用户按下键盘上的“回车”按钮。响应于此，处理进行至步骤S9，其中存储t2的确立值的记录，然后继续进行至步骤S10，其中确定是否要针对当前胚胎注释任何其它参数。
因此，处理进行以迭代通过步骤S4至S10直到已经为第一胚胎的所有目标参数确立注释。
图7至14类似于图5和6并且将从图5和6理解，但示意性地示出了在通过图4的处理的各种迭代期间处于对应于步骤S6的阶段的显示屏34上显示的内容，其中对于各种目标参数，当前胚胎是胚胎1。对于每个图，当前目标参数是在标题为“参数”的列中以较浅的阴影显示，并且对于每个图，相应参数可采用的值可使用在胚胎图像左边的按钮输入，如以上针对图5和6所论述。对于该具体胚胎可注意到，t3和t4的计时经确定在时序的分辨率内是同步的，且因此可由单个图像确立(图7)。
一旦该处理已迭代通过步骤S4至S10以确立胚胎1的所有目标参数的值，处理便沿着标记为“否”的分支，从步骤S10至步骤S11。在此确定是否有任何其它胚胎要注释。如果有的话，那么处理返回到步骤S3，其中选择用于注释的下一个胚胎，然后继续进行至S4以便对于新选择的当前胚胎的所有目标参数围绕步骤S4至步骤S10进一步迭代。在图4中所示的实施例中，将有九个迭代通过步骤S3与S11之间的外循环，在此之后将尽可能对于所有目标参数和胚胎确立值。
一旦已考虑所有胚胎并且在步骤S11中已确定不存在其它胚胎要注释，处理便进行至步骤S12。
在步骤S12中，输出已经确立的各种参数值的指示。这可以是待存储以供进一步使用的数据文件形式，或者可以是呈现给用户的显示形式。
图16展示了一种这样的显示，其中确立的值以表格形式被指示，与每个胚胎有关的值相对于相关胚胎标识编号(列在以“well”为标题的列中)被成排展示。图16的表中所示的值是那些随后可根据任何确立的技术使用的值，所述技术用于使用所述值来确定胚胎的发育潜能。在其中所述方法进一步包括由所确立的值确定胚胎质量的量度(其本身可根据任何已知的技术进行)的一个实施方式中，图16中的表格表示还可包括指示该量度的列。这在图16中在标题“当前得分”下面被示意性地示出，虽然对于该具体表示，尚未确定得分。
在图16中可以看出，不可能确立所有目标参数的值。举例来说，对于其中一些胚胎(编号为3、5及6的胚胎)，没有超出NOT2PN确立的参数。这是因为这些胚胎是用参数NOT2PN的0PN值(即，零PN)鉴别的。这表明这些胚胎没有存活力并且不进一步发育，因此不再为其它参数确立进一步的值。就此而言，如果在图4中所示的处理期间基于一个参数的确立值(例如，NOT2PN的0PN值)确定胚胎没有存活力，那么所述处理可被配置成直接跳至下一个胚胎，而不尝试确立其它目标参数的值。类似地，从图16可以看出，不可能确立胚胎4的各种参数的值，并且这可以反映胚胎4发育不超出t4的事实。在一些实施例中，可能决定在进入图4中所示的处理之前不尝试确立特定胚胎的值，并且这些胚胎然后在图4中所示的处理期间将被跳过。
如图16中所示的表格可在完成对所述研究的注释时被察看，或者可例如在用户请求时，在图4中所示的处理期间的任何阶段被呈现给用户。在这种情况下，其值已经确立的参数可被呈现给用户。对于尚未确立的参数，可作为替代向用户呈现预测值。例如，对于细胞分裂计时，可向用户呈现对应于在步骤S5中对于相关参数所确立的那些值的预测计时。如果向用户呈现确立值和预测值两者，那么它们可被不同地显示。举例来说，已经明确确立的值可以黑色呈现，而预测的值可被灰化(greyed out)。
除了以表格形式呈现关于确立值的信息之外，信息还可以图表形式呈现。其实施例展示于图17中。在这种情况下，示出了标记为1至6、9和10的八个胚胎的数据(即，该数据基于来自图16中所示的数据的不同研究)。对于每个胚胎，呈现了如下时间条，其中由不同颜色的条带表示不同卵裂事件之间的时期(即，颜色条带表示胚胎包含不同数目的细胞的时期的持续时间)。这向用户提供了理解研究中不同胚胎的相对发育阶段的相对持续时间的现成机制(ready mechanism)。此外，显示可被标记如图17中所见的暗矩形覆盖，以提供各种参数的可接受的值或优选值的指示。这种图示法可使用户对于哪些胚胎发育得好以及哪些胚胎发育得不太好有即刻感受。例如，同一代内在细胞分裂上的高度同步性一般是优质胚胎的指标。在图17中，作为三细胞胚胎耗用的时期以最淡的阴影示出。该区域的小尺寸(例如对于胚胎10)是与更大尺寸(例如对于胚胎3)相比潜在更好质量的胚胎的指标。在一些实施例中，图17中呈现的表示可以时间线标记提供。
因此，上述种类的方法以及如图4中所示的方法提供了用于帮助用户执行从胚胎的延时图像确立多个目标参数的值的任务的方案。根据本发明实施方案的方法已被发现比现有技术更快。这是因为向用户自动地呈现根据有待注释的参数选择的初始图像，由此减轻了用户“从头开始(from scratch)”浏览整个系列的图像以鉴别相关发育事件的任务。此外，因为在每个阶段，都向用户呈现了与确立具体目标参数的值有关的图像，所以该用户可仅仅提供该值的指示，而不必提供该参数是什么的指示。这意味着，举例来说，不管相应的参数是什么，当当前显示的图像被认为适当地展示了有待分配的具体计时时，用户可仅仅提供相同的输入(例如，按下“回车”按钮)。此外，响应于提供注释指示，可向用户自动地呈现新的图像以帮助他注释下一个目标参数。总之，已经发现该方法提供比现有技术更快且更直观的方法。
应当理解，本发明的上述示例性实施方案可根据本发明的其它示例性实施方案以各种方式进行修改。
例如，在图4中进行的步骤的特定排序在不同的实施方式中可以不同。例如，不是在迭代过程中包括步骤S5，而是其可能进行一次以为每个目标参数确立适当的初始图像。也就是说，对应于步骤S5但确定所有目标希望的初始图像的步骤可例如在步骤S3与S4之间进行。
因此，描述了用于帮助用户从胚胎的一系列图像确立与所述胚胎的发育有关的多个目标参数(例如，细胞分裂)的值(例如计时)的方法和设备。为每个目标参数选择图像以显示给设法确立所述目标参数的值的用户。举例来说，所选择的图像可为被预测为反映所述目标参数的所述值的图像的图像。举例来说，所选择的图像可基于具体发育事件的计算计时。所述计时可由所述图像的数值分析来计算或者可以是预定的。如果所述用户不能由所选择的图像确定所述目标参数的值，那么所述用户可以滚动相邻图像直到所述用户可确定所述目标参数的值。然后可响应于用户输入确立目标满意值，例如，用户提供与来自所述系列图像的当前显示图像有关的计时应被视为所述目标参数的所述值的指示。不同的目标参数可以迭代的方式确立，其中基于所述目标参数针对每个目标参数选择显示给用户的初始图像。
本发明的进一步特定和优选的方面陈述于所附的独立和从属权利要求中。应当理解，从属权利要求的特征可以不同于权利要求书中那些明确陈述的组合方式与独立权利要求的特征组合。

Claims (27)

1.一种用于帮助用户从处于发育期间的不同时间的至少一个胚胎的一系列图像确立与所述至少一个胚胎的发育有关的多个目标参数的值的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)从所述多个目标参数中选择当前目标参数；
(b)从所述系列图像内自动选择一个图像以显示给用户用于确立所述当前目标参数的值，其中根据所述当前目标参数选择所述图像；
(c)在显示器上向所述用户显示所选择的图像；
(d)响应于用户输入，将所述显示器上显示的所述图像改变为来自所述系列图像的另一图像；
(e)响应于用户输入确立所述当前目标参数的值；以及
(f)选择另一目标参数作为所述当前目标参数，并且重复步骤(b)至(e)。
2.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(f)中重复步骤(b)至(e)还包括重复步骤(f)直到所有目标参数的值都已确立。
3.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中基于所述系列图像的分析自动选择所述图像。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述系列图像的所述分析包括确定包含所述系列图像的图像之间的变化量的指示。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中根据包含所述系列图像的所述图像与所述目标参数之间的预定关联自动选择所述图像。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述预定关联基于比较与各自的目标参数有关的预定计时和与各自的图像有关的计时。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括帮助用户从另一胚胎的一系列图像确立与所述另一胚胎的发育有关的多个目标参数的值，所述方法包括：
(h)从针对所述另一胚胎的所述多个目标参数中选择当前目标参数；
(i)从所述另一胚胎的所述系列图像内自动选择一个图像以显示给用户用于确立所述当前目标参数的值，其中根据所述当前目标参数选择所述图像；
(j)在显示器上向所述用户显示所选择的图像；
(k)响应于用户输入，将所述显示器上显示的所述图像改变为来自所述系列图像的另一图像；
(l)响应于用户输入，确立所述另一胚胎的所述当前目标参数的值；以及
(m)选择另一目标参数作为所述当前目标参数，并且重复步骤(i)至(m)。
8.如权利要求7所述的方法，其中不同胚胎的不同目标参数的值依次通过以下方式确立：
确立其中一个胚胎的不同的目标参数，然后确立其它胚胎的不同的目标参数；或
确立所述不同胚胎的一个目标参数，然后确立所述不同胚胎的另一目标参数。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述目标参数包括所述至少一个胚胎的发育事件的时间。
10.如权利要求9所述的方法，其中在步骤(b)中基于与所述当前目标参数有关的发育事件的预测计时自动选择所述图像。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述目标参数的所述值是胚胎特征的用户分类。
12.如权利要求11所述的方法，其中在步骤(b)中基于其中与所述当前目标参数有关的胚胎特征被预测为明显的图像的预测计时来自动选择所述图像。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中选择当前目标参数和/或在步骤(f)中选择另一目标参数基于用户输入。
14.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中通过根据预定顺序选择目标参数自动地进行在步骤(a)中选择当前目标参数和/或在步骤(f)中选择另一目标参数。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中响应于步骤(e)的所述用户输入自动地进行步骤(f)。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中根据与来自所述系列图像的当在步骤(e)中接收所述用户输入时在所述显示器上显示的一个图像有关的计时来确定所述当前目标参数的值。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括显示已确立的所述多个目标参数的所述值的表示。
18.如权利要求17所述的方法，其中已确立的所述多个目标参数的所述值的所述表示包括已确立的所述多个目标参数的所述值的表格表示或图形表示。
19.如权利要求17或18所述的方法，其进一步包括显示尚未确立的所述多个目标参数中至少一些的预测值的表示。
20.如权利要求19所述的方法，其中已确立的所述多个目标参数的所述值与尚未确立的所述多个目标参数的所述预测值以不同方式被表示。
21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括从针对所述多个目标参数确立的一个或多个值来确定所述至少一个胚胎的发育潜能。
22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(a)中选择的所述当前目标参数和步骤(f)中选择的所述另一目标参数与不同的胚胎有关或者是与同一胚胎有关的不同目标参数。
23.一种非暂时性计算机程序产品，其承载用于进行如权利要求1至22中任一项所述的方法的机器可读指令。
24.一种设备，其载有用于进行如权利要求1至22中任一项所述的方法的机器可读指令并且可操作以执行用于进行如权利要求1至22中任一项所述的方法的机器可读指令。
25.一种用于帮助用户从处于发育期间的不同时间的至少一个胚胎的一系列图像确立与所述至少一个胚胎的发育有关的多个目标参数的值的设备，所述设备包括处理器元件和用户接口元件，所述用户接口元件包括显示器和一个或多个用户输入装置，并且其中所述处理器元件被配置成使所述设备进行以下步骤：
(a)从所述多个目标参数中选择当前目标参数；
(b)从所述系列图像内选择一个图像以显示给用户用于确立所述当前目标参数的值，其中根据所述当前目标参数自动选择所述图像；
(c)在所述显示器上向所述用户显示所选择的图像；
(d)响应于通过所述一个或多个用户输入装置接收的用户输入，将所述显示器上显示的所述图像改变为来自所述系列图像的另一图像；
(e)响应于通过所述一个或多个用户输入装置接收的用户输入，确立所述当前目标参数的值；以及
(f)选择另一目标参数作为所述当前目标参数，并且重复步骤(b)至(e)。
26.一种基本上如上文所述参照附图中的图3至17所描述的方法。
27.一种基本上如上文所述参照附图中的图3至17所描述的设备。
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