CN106103733A - 药效评价方法以及用于药效评价的图像处理装置 - Google Patents

药效评价方法以及用于药效评价的图像处理装置 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种药效评价技术，其能够更准确地评价作为候选药剂的化学物质对细胞集块的药效作用。在对投放于由容器承载的液体内的细胞集块的化学物质的药效进行评价的药效评价方法中，具备：取得工序(步骤S102)，其在与铅垂面基本一致的截面上对细胞集块进行断层摄像，取得断层图像；计算工序(步骤S105)，其基于所述断层图像计算细胞集块的特征量；以及，判定工序，其基于特征量的计算结果判定化学物质的药效。

Description

药效评价方法以及用于药效评价的图像处理装置
技术领域
本发明涉及一种用于评价化学物质对在培养基内培养的细胞的药效的药效评价方法以及适用于药效评价的图像处理装置。
相关申请的相互参照
对于以下所示的日本申请的说明书、附图以及权利要求书中的公开内容，以引证的方式将其全部内容并入本说明书中：
日本特愿2014-057594(2014年3月20日申请)。
背景技术
在开发新的医药品的药物开发领域中，进行用于寻找对特定的细胞，例如癌细胞表现出药效的药剂的筛选。作为这种筛选技术，例如，存在日本特开2011-062166号公报中记载的技术。在所述筛选中，在所培养的细胞中投放成为药剂候补的化学物质，观察细胞的变化。在以往通常的筛选方法中，将通过细胞的活动而表现出特定的生化反应的药剂与候补药剂一起添加。而且，通过测定通过生化反应而生成的物质、发光的量来判定细胞的活性度。作为这种筛选方法，例如，已知ATP检测法、MTT检测法等。
这种筛选方法的问题点在于：试剂价格昂贵，至出现生化反应需要较长时间，试剂影响细胞活动而不能进行随时间的实验(経時的な実験)等。
另一方面，作为对成为观察对象的细胞进行观察而不影响所述细胞的方法，还提出了使用显微镜等对细胞进行摄像的技术。例如，在国际公开第2009/107321号记载的技术中，为了得到培养液中的细胞的立体图像，使显微光学系统的焦点位置在深度方向上多阶段地改变，每次都进行摄像。由此，取得细胞的模拟三维图像。该技术适用于在附着在注入有培养液的容器的底面的状态下对被培养(平面培养)的细胞进行摄像。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2011-062166号公报；
专利文献2：国际公开第2009/107321号。
发明内容
发明所要解决的问题
近年来，为了提高药效评价的精度和效率，开始寻求一种使用经立体培养的细胞集块来进行筛选的方法。其理由如下。生物体内的病变部位具有聚集了大量细胞的立体结构。因此，使用经平面培养的细胞的以往的药效评价结果有时与在生物体内的药效不一致。由此，为了进行更接近生物体的条件下的评价，需要使用细胞集块来进行筛选。
为了实现上述目的，期待建立一种技术，能够以简便的方式来观察经立体培养的细胞集块根据所投放的化学物质如何变化。然而，包括上述现有技术在内，目前还不存在能够满足这样的要求的技术。
解决问题的技术方案
本发明是鉴于上述课题而完成的，其目的在于，提供一种能够更准确地评价化学物质对细胞集块产生怎样的药效的药效评价技术。
本发明的一个方案是一种药效评价方法，其用来评价化学物质对细胞集块产生的药效，所述药效评价方法具备：取得工序，其对保持在承载于容器的液体内的所述细胞集块在与铅垂面基本一致的截面进行断层摄像，取得断层图像；计算工序，其基于所述断层图像来计算所述细胞集块的特征量；以及，判定工序，其基于所述特征量的计算结果来判定所述化学物质的药效。
在以这种方式构成的发明中，基于细胞集块的特征量对化学物质的药效进行评价，所述特征量根据细胞集块的铅垂方向截面的断层图像来求出，所述细胞集块的铅垂方向截面在近似铅垂方向的截面上。在后文进行详细说明，但是，关于化学物质对细胞集块产生的作用，本发明人等的见解如下所述。
由活性高的细胞形成的细胞集块在像培养液那样的液体内表现出球形度较高的形状。另一方面，如果由于化学物质的药效作用而导致细胞灭亡、活性度的下降，则会出现细胞集块收缩、该球形度下降等变化。本发明人等发现这种伴随细胞集块的崩塌的形状变化容易发生在细胞集块的下部或下方。即，不再能够维持细胞彼此间的结合的细胞集块通过重力逐渐向下方崩塌，另外，死亡的细胞从集块分离脱落。
由此，不对细胞集块的上面进行摄像，而是对侧面、更优选对铅垂方向的截面的像进行摄像并观察是有效的。因此，在本发明中，在与铅垂面基本一致的截面上进行断层摄像，根据所拍摄的断层图像求出细胞集块的特征量，并基于其结果对化学物质的药效进行评价。由此，能可靠地检测伴随化学物质的作用的细胞集块的形状变化，从而能够准确并且有效地评价该化学物质对细胞集块的药效。
另外，本发明的其他方案是一种图像处理装置，为了实现上述目的，所述图像处理装置具有：图像取得机构，其在与铅垂面基本一致的截面上对液体内的细胞集块进行断层摄像，从而取得多张断层图像；立体图像制作机构，其基于所述多张断层图像来制作所述细胞集块的表面的立体图像；以及，特征量计算机构，其基于所述多张断层图像或者所述立体图像来计算所述细胞集块的特征量。
在对细胞集块的光学像进行观察，确认药效的情况下，目前，基于二维图像(例如，从细胞集块的上方拍摄的图像)对细胞集块的尺寸进行测定，判断有无成长或衰弱。另一方面，本发明的图像处理装置具有以下功能，即，根据以近似铅垂方向为截面的多张断层图像来制作细胞集块的立体图像，进而计算细胞集块的特征量。因此，在实施前述药效评价方法时极为有效。即，通过建立细胞集块的立体图像，能从各个视野方向对细胞集块进行观察，另外，细胞集块的形状可通过特征量的值来定量地表示。因此，基于细胞集块的外观特征、特征量，能够进行综合的药效评价。如此地，本发明的图像处理装置能对想要进行化学物质的药效评价的用户提供准确信息，并且可对所述工作给予极其有效的支持。
发明效果
在本发明的药效评价方法中，能够可靠地检测由化学物质的作用导致的细胞集块的变化，能够准确且有效地评价该化学物质对细胞集块的药效。另外，在本发明的图像处理装置中，能够对进行这种药效评价的用户给予有效的支持。
对于本发明的上述以及其他目的和新的特征，通过参见附图来阅读下述详细说明就可进一步完全地明确。但是，附图仅用于进行说明，并不限定本发明的范围。
附图说明
图1是表示本发明的图像处理装置的一个实施方案的图。
图2A是说明该图像处理装置的摄像原理的图。
图2B是说明该图像处理装置的摄像原理的图。
图3是表示该图像处理装置的动作的流程图。
图4A是表示断层图像和立体图像的实例的图。
图4B是表示断层图像和立体图像的实例的图。
图5是表示该实施方案中的药效评价方法的流程图。
图6A是表示衰弱的球状体的一个实例的图。
图6B是表示衰弱的球状体的一个实例的图。
图6C是表示衰弱的球状体的一个实例的图。
图7A是表示衰弱的球状体的其他实例的图。
图7B是表示衰弱的球状体的其他实例的图。
图7C是表示衰弱的球状体的其他实例的图。
图7D是表示衰弱的球状体的其他实例的图。
图8A是示意性地表示球状体的铅垂截面的图。
图8B是示意性地表示球状体的铅垂截面的图。
图8C是示意性地表示球状体的铅垂截面的图。
具体实施方式
图1是表示本发明的图像处理装置的一个实施方案的图。所述图像处理装置1可为实施本发明的药效评价方法提供有益的信息。通过该功能，图像处理装置1能够非常有效地支持使用者实施药效评价方法。下面，针对所述图像处理装置1的构成和使用该装置能够进行的本发明的药效评价方法的一个实施方案依次进行说明。此外，为了统一地表示各图中的方向，如图1所示，设定XYZ正交坐标轴。其中，XY平面表示水平面，Z轴表示铅垂轴。更具体而言，(+Z)方向表示铅垂向上的方向。
该图像处理装置1对在液体(例如，培养液)中培养的球状体(细胞集块)进行断层摄像。然后，图像处理装置1对以这种方式取得的断层图像进行图像处理，制作球状体的立体图像。另外，图像处理装置1可在断层图像或立体图像的基础上，对定量地表示球状体的外观特征的特征量进行计算。
图像处理装置1具有保持部10，所述保持部10使孔板(也称作微孔板)WP保持为孔W的开口面朝上的近似水平的姿态，所述孔板WP是在板状部件的上表面形成了多个可承载液体的凹部(孔)W的孔板。在孔板WP的各孔W中，预先以规定量注入适当的培养液，在液体中，在孔W的底面Wb培养有球状体Sp。在图1中，虽然仅有一部分的孔W中标记有球状体Sp，但是，各孔W中均培养有球状体Sp。
在通过保持部10保持的孔板WP的上方配置摄像单元20。摄像单元20能够以非接触、非破坏(非侵入)的方式对作为摄像对象物的断层图像进行摄像。在此，使用光学相干断层摄像(Optical Coherence Tomography；OCT)装置作为摄像单元20的一个实例。下文将进行详细描述，OCT装置，即摄像单元20具有对摄像对象物产生照明光的光源21、将来自光源21的光进行分割的分束器22、物镜23、基准镜24、光检测器25以及将它们一体地保持、收纳的框体26。
另外，图像处理装置1还具有对装置的动作进行控制的控制单元30、对摄像单元20的可动部进行驱动的扫描驱动机构40。控制单元30具有CPU(Central Processing Unit)31、A/D转换器32、3D复原部33、特征量计算部34、接口(IF)部35、图像存储器36和存储器37。
CPU31通过执行规定的控制程序来管理整个装置的动作，将由CPU31执行的控制程序、处理中生成的数据保存于存储器37中。A/D转换器32将由摄像单元20的光检测器25根据受光量输出的信号转换为数字图像数据。3D复原部33基于由摄像单元20拍摄的多张断层图像的图像数据来制作所拍摄的细胞集块的立体图像(3D图像)。特征量计算部34基于由摄像单元20拍摄的一个或多张断层图像、或者由3D复原部33制作的立体图像的图像数据，对定量地表示细胞集块的形态特征的特征量进行计算。由摄像单元20拍摄的断层图像数据以及由3D复原部33制作的立体图像的图像数据由图像存储器36保存。
接口部35负责图像处理装置1与外部的通信。具体而言，接口部35具有：用于与外部设备进行通信的通信功能和用于接受用户的操作输入、向用户报告各种信息的用户接口功能。为了实现所述目的，将输入设备351、显示部352与接口部35连接。输入设备351是可接受与装置的功能选择、动作条件设定等有关的操作输入的设备，例如，键盘、鼠标或触摸面板等。表示部352具有显示由摄像单元20拍摄的断层图像、由3D复原部33制作的立体图像、由特征量计算部34计算的特征量的值等各种处理结果的设备，例如，液晶显示器。
另外，扫描驱动机构40根据CPU31给出的控制指令使摄像单元20进行规定的扫描移动。如下所述，通过将由扫描驱动机构40执行的摄像单元20的扫描移动与采用光检测器25的受光量的检测进行结合，从而取得作为摄像对象物的细胞集块的断层图像。
图2A和图2B是说明该图像处理装置中的摄像原理的图。更具体而言，图2A是表示摄像单元20中的光路的图，图2B是示意性地表示球状体的断层摄像的情况的图。此外，为了使原理易于理解，在图2A中，省略了在摄像单元20的各组成中的框体26以及摄像光学系统中与普通物镜相同的物镜23的记载。如上所述，摄像单元20作为光学相干断层摄像(OCT)装置发挥作用。
在摄像单元20中，例如，低相干光束L1从具有激光二极管或发光二极管等发光元件的光源21出射。光束L1入射至分束器22，虚线箭头所示的一部分光L2朝向孔W，点划线箭头所示的一部分光L3朝向基准镜24。
朝向孔W的光L2入射至由孔W承载的培养液内的球状体Sp，并被球状体Sp反射。如果球状体Sp对光束L2不具有透光性，则光束L2被球状体Sp的表面反射。另一方面，在球状体Sp对光束L2具有一定程度的透光性的情况下，光束L2进入球状体Sp内部，被其内部结构反射。例如，通过使用近红外线作为光束L2，能够使入射光到达至球状体Sp内部。
由球状体Sp的表面或内部反射的光L4以及由基准镜24反射的光L5经通过分束器22入射至光检测器25。此时，如果由球状体Sp的反射导致的虚线所示的光路长度与由基准镜24的反射导致的点划线所示的光路长度相等，则入射至光检测器25的两束光之间会发生干涉。其中，在来自光源21的光的相干长度(可干涉距离)充分短时，在来自球状体Sp的反射光中，只有来自其光路长度相当于来自基准镜24的反射光的光路长度的深度(Z方向位置)的反射面的反射光与来自基准镜的反射光发生干涉。
光检测器25通过检测干涉光，能够选择性地检测来自球状体Sp中与基准镜24的位置相对应的特定深度的反射面的反射光。如箭头A1所示，通过改变基准镜24的位置，能够检测来自球状体Sp中的任意深度的反射光。在此基础上，结合在X方向上对入射至孔W的光L2进行扫描，通过光检测器25随时检测干涉光。由此，能够拍摄以与XZ平面平行的铅垂面为截面的球状体Sp的断层图像。
如箭头A2所示，可在Y方向上多阶段地改变摄像单元20相对于孔W的相对位置，每次都进行断层图像的摄像。由此，如图2B所示，能够对球状体Sp在与XZ平面平行的截面上进行断层摄像，从而得到大量的断层图像It。如果缩小Y方向的扫描间距，能够得到把握球状体Sp立体结构所需的具有充分分辨率的图像数据。摄像单元20中的上述各部分的扫描移动通过扫描驱动机构40的动作来实现，所述扫描驱动机构40从CPU31接收控制指令。
图3是表示该图像处理装置的动作的流程图。首先，通过用户或搬运机器人将孔板WP设置于保持部10(步骤S101)，所述孔板承载有需要进行摄像的球状体Sp和培养液。CPU31对摄像单元20和扫描驱动机构40进行控制，对孔W内的球状体Sp进行断层摄像(步骤S102)。
更具体而言，通过光束的扫描，光束对球状体Sp的入射位置在X方向上发生改变。另外，由于基准镜24的位置发生改变，接收反射光的受光面的Z方向位置也发生改变。通过与其连动而进行光检测，从而得到以与XZ平面平行的平面，即与Y方向垂直的铅垂面作为截面的球状体Sp的断层图像。而且，通过使摄像单元20相对于孔W在Y方向上移动，从而在改变截面在Y方向上的位置的同时，拍摄各截面上的球状体Sp的断层图像。通过如此反复地进行操作，从而取得Y方向上彼此位置不同的截面的多张断层图像。这些图像数据保存在图像存储器36中。
基于以这种方式得到的图像数据，3D复原部33制作与球状体Sp的立体图像相对应的3D图像数据(步骤S103)。具体而言，例如，通过在Y方向上对在Y方向上离散地取得的断层图像数据进行插值，能够求出3D图像数据。根据断层图像数据来制作3D图像数据的技术已经实用化，因此省略详细说明。
图4A和图4B是表示断层图像和立体图像的实例的图。在Y方向上改变位置的同时，在与XZ平面平行的截面上对球状体Sp进行摄像，根据所拍摄的多张断层图像(二维图像)I2(图4A)，制作表示球状体Sp的整个外观的立体图像(三维图像)I3(图4B)。在图4A所示的断层图像12中，明确地示出了球状体Sp的表面，即球状体Sp的内部与培养液的界面。另外，观察到球状体Sp内部的结构，具体而言，观察到与构成球状体Sp的大量的细胞之间的界面相对应的细微纹理。另一方面，在图4B所示的立体图像中，明确地示出了球状体Sp的表面的形状。
在图4A中，在图像下部呈现的弧状白色条纹为孔W的底面Wb的像。在所使用的孔板WP中，由于孔W的底面Wb形成向中央轻微凹陷的形状，所以表现为这种弧状的像。图4B中的图像下部的白色平板状的像也是同样的。在后面示出的各图中也是如此。
以这种方式根据断层图像制作3D图像数据将模拟的XYZ像素空间中各像素的坐标与其像素值相关联。如果制作了这种3D图像数据，此后就能够使用该图像数据进行各种处理。例如，通过图像处理，制作与从各个视野方向观察到的球状体Sp的图像相对应的图像，显示于显示部352。如此地，用户能够对所述球状体的外形、表面形状进行观察，感觉就像将球状体置于眼前，从任意的方向对其进行观察一样。
返回图3，继续对图像处理装置1的动作进行说明。如图4B所示，球状体Sp的表面具有相当于细胞的界面的细微凸凹。如后面所述，在本发明的药效评价方法中，基于球状体Sp的整体形状的特征进行判断。因此，这种细微凸凹可成为在对球状体Sp的特征进行定量表示时的误差因素。因此，将球状体Sp的表面近似成更单纯的、即凸凹较少的近似曲面，求出所述近似曲面(步骤S104)。作为其计算方法，考虑了各种近似计算方法，后面将针对其中一个实例进行说明。
所求出的近似曲面是表示球状体Sp的包络外形的曲面。在该近似曲面上，与构成球状体Sp的各个细胞的状态有关的信息较少，但是，更明确地表现球状体Sp整体的形状特征。基于该近似曲面，特征量计算部34对定量地表示球状体Sp的特征的特征量进行计算(步骤S105)。
在后述的本发明的药效评价方法中，投放作为候选药剂的化学物质，并观察球状体Sp的形状如何变化，由此，对该化学物质的药效进行评价。特别地，正常的球状体在培养液中形成近似球形的形状，另一方面，由于化学物质而受到损伤的球状体发生收缩、形变。因此，使用能够定量地检测出这种外形的变化的特征量。例如，球状体的直径、体积及其表面积、球状体表面的曲率、曲率半径以及球状体的球形度等作为特征量进行计算。通过使用近似曲面来求出这些特征量，能够降低由球状体表面状态引起的计算误差。
在此，针对上述近似曲面的计算方法的一个实例进行说明。通过方程式z＝f(x，y)表示XYZ像素空间中的近似曲面，基于3D图像数据求出所述函数f即可。为了根据3D图像数据求出平滑的曲面，进行最小二乘近似。在此，使用平面近似作为简单的实例，即，使用下式：
z＝ax+by+c…(式1)
设有点列(xi，yi，zi)、i＝1～n(n为自然数)，将xi、yi代入上述(式1)中求出z值，并求出使z值与zi的差的平方和为最小时的常数a、b、c的值。具体而言，将常数a、b、c的每一个常数作为变量进行偏微分，联立将所述偏微分式的值设为0的方程式，对最小平方和的方程式进行求解即可。
示出使用行列式来求解的一个实例。将xi、yi代入(式1)中得到z值，如果用向量Z来表示z值的集合，则向量Z能够通过下式来表示。
[数学式1]
在此，对下式进行定义，并求出未知数向量X。
[数学式2]
由于系数矩阵G为长方形矩阵，所以计算繁琐。于是，如果在(式2)的两边从右转置矩阵tG，则成为：
tGZ＝tGG·X…(式4)
未知数向量X能够表示成下式：
X＝(tGG)-1·tGZ…(式5)
矩阵tGG为正规矩阵，且为正方矩阵。对于(式5)的右边，例如，能够使用高斯消去法进行求解。
[数学式3]
根据这些结果求出未知数向量X，求出定数a、b、c的值。将它们代入(式1)中，得到近似曲面的方程式。
以上为采用一次方程式进行平面近似的情况，对于更高次的方程式，可同样地考虑。
例如，在采用二次方程式的情况下，设：
z＝f(x，y)＝ax2+by2+cxy+dx+ey+f…(式8)
设6个常数a～f为未知数，使用设定每一行的元素为1、xi、yi、xiyi、xi 2、yi 2的n行6列的系数矩阵来替代(式2)的系数矩阵G，建立方程式。
然后，可以与上述同样地使用转置矩阵以变换成具有6×6的正规矩阵的方程式，对未知数a～f求解即可。
接着，说明在所求出的近似曲面上的任意点P处的近似曲面的曲率的求出方法。使用高斯曲率K和平面曲率H这两者来表示曲面的曲率。对于曲面方程式z＝f(x，y)，设定下述参数。
[数学式4]
以此方式，能够通过下式定义高斯曲率K和平面曲率H。在坐标由像素单位离散地表示的像素空间中求出曲率时，可将(式9)中的微分置换为像素间距的差分，进行数值计算。
[数学式5]
接着，针对化学物质的药效评价方法进行说明，所述评价方法使用了以上述方式构成的图像处理装置1。以往，对在培养液中经二维培养的目标细胞投放作为药剂候补的化学物质，并观察细胞的生存能力(viability)如何变化，由此，对该化学物质的药效进行评价。然而，近年来出现通过这种方式确认了药效的化学物质在生物体内没有表现出同样的药效的实例。认为其原因之一在于，目标细胞在生物体内大多形成集块，具有立体结构，相对于此，药效的确认则是采用经二维培养的细胞而进行的。即，在经二维培养的细胞中，所投放的化学物质与大量的细胞接触，因而易于发挥药效，另一方面，在具有三维结构的细胞中，化学物质难以抵达位于集块内部的细胞，难以发挥药效。
因此，更需要使用在培养液中经三维培养的目标细胞的集块来评价作为药剂候补的化学物质的药效。然而，还未建立一种能够对这种具有三维结构的细胞集块、即培养液中的球状体的状态进行仔细观察的技术。因此，到目前为止，还不具有能够准确且有效地进行评价的环境。上述的图像处理装置1适用于进行这种观察，通过利用所述图像处理装置，能够更准确且有效地进行化学物质的药效评价(筛选)。
图5是表示所述实施方案中的药效评价方法的流程图。首先，在孔板WP的各孔W中注入适当的培养液，在其内部培养目标细胞，制作球状体Sp(步骤S201)。然后，对各孔W分别投放规定量的作为评价对象的化学物质(步骤S202)。
图像处理装置1对以这种方式投放了化学物质的球状体Sp进行图像数据化(步骤S203)。即，通过图像处理装置1，执行断层图像的摄像以及基于由此取得的图像数据进行的计算。可在投放化学物质并经过规定的时间后，仅进行一次摄像。另外，也可以每间隔一定的时间进行多次摄像，即，可以进行缩时观察摄像。如果通过图像处理装置1来求出球状体Sp的断层图像数据、立体图像数据和特征量，就可以基于这些信息对该化学物质的药效进行综合评价(步骤S204)。
如果有药效，则球状体Sp衰弱、收缩。因此，在根据每间隔一定时间拍摄的图像的每一张图像而计算的特征量中，如果球状体Sp的直径、表面积或体积表现出随时间而减少，则能够判断有药效，而在这些特征量没有显著变化、或者特征量增加的情况下，能够判断没有药效。此外，对于球状体Sp的体积而言，可通过对某截面方向上的球状体Sp的截面积在与截面方向相垂直的方向上进行积分来计算。例如，可不通过三维图像而根据通过摄像取得的多张断层图像来直接地计算。如果求出体积V，根据下式：
V＝4πr3/3
的关系，能够计算具有与球状体Sp相同的体积的球的半径r。可以将该值r看作曲率半径，在此情况下，曲率可由(1/r)来表示。
但是，如下所述，有时仅根据这些信息难以判断Sp的生存力。
图6A至图6C是表示衰弱的球状体的一个实例的图。在该图的图像示例中，将视野方向设定成从比球状体的侧方的稍微偏上向下俯视球状体的方向。图6A是生存能力较高的球状体的图像(立体图像)，大量细胞聚集而形成近似球形。但是，图像的右下部分显现出崩塌的迹象。
另外，图6B是球状体衰弱并开始崩塌的图像，图6C是球状体进一步崩塌的图像。在这些示例中，细胞之间的结合减弱，不再保持球形，细胞形成形状不规则的集块。在这些情况下，根据表面积、体积等特征量或者仅从上方进行观察时，有时难以进行与图6A的状态的辨别。但是，定性地，通过从各个视野方向对立体图像进行观察，从而比较容易发现形状的崩塌。另外，定量地，通过观察球状体表面的曲率、球形度等特征量的变化，可检测球形形状的崩塌。
球状体Sp的表面(或者，其近似曲面)并不是绝对的球面。因此，为了检测其形状的崩塌，对从互不相同的两个以上方向的截面上观察到的曲率进行相互比较是有效的。细胞的生存能力降低的球状体Sp由于重力的作用而以向下方即孔W的底面凹陷的方式逐渐崩塌。因此，认为从水平方向观察球状体Sp时的表面的曲率特别显著地变化。由此，在水平方向上(即，在XY平面上)观察到的曲率Rxy和在铅垂方向上(例如，在XZ平面上)观察到的曲率Rxy之间存在显著差异时，能够判断球状体Sp处于崩塌状态，即，表现出药效。在根据显示图像对上述内容进行确认时，从接近水平方向的方向来观察球状体Sp特别有效。
图7A至图7D是表示衰弱的球状体的其他实例的图。图7A是开始崩塌的其他球状体的立体图像的实例。图7B是图7A中的沿A-A的截面图，其相当于以铅垂面为截面、在水平方向上对球状体进行观察时的像。在所述示例中，球状体保持比较接近球形的形状，但是，在孔底面Wb上以环绕球状体周围的方式分布有粒状物体。
图7C和图7D分别是图7B中的沿B-B的截面图、沿C-C截面图，均为在水平截面上观察到的球状体的截面图。图7C是在离孔底面Wb比较远的水平截面上观察到图，在图7C中，球状体的外周呈现比较接近圆形的形状。相对于此，对于在更接近孔底面Wb的水平截面上观察到的图7D，例如，在中央部分形成块状的球状体周围的由白色圆圈记号所包围的位置，观察到形状不规则且不清楚的像。这也是分布在孔底面Wb上的粒状物的像。此外，在图7D中，在远离球状体的位置，以环绕球状体的方式而拓宽的弧状的白色区域由弯曲的孔底面Wb的一部分映入而成。
在这些图像中，分布在孔底面Wb上的粒状物是从球状体脱离下沉并且堆积在孔W的底部的脱离细胞或其残留物(碎片)。化学物质使细胞的生存能力下降，作为由此而产生的现象，有时球状体Sp的表面附近的细胞不再能保持在原位置，发生脱离。脱离的细胞由于活性度低，在培养液底部沉淀，在孔底面Wb堆积。因此，这种脱离细胞的有无以及其数量能够用作指示药效的有效信息。关于是否存在脱离细胞等，能够根据由显示部352显示的图像，通过目视观察来判断。
另外，也可以通过图像处理，自动地对脱离细胞等进行检测。例如，在如图7D所示的、表示与孔底面Wb相接近的水平截面的图像中，根据细胞分布范围的大小、形状等，能够检测脱离细胞的有无、其数量等。在球状体内，细胞聚集在较小的范围内，相对于此，脱离细胞没有聚成一体，而是分散地存在。
根据这些信息，即，根据在由断层图像重建的立体图像的基础上，从各个视野方向对球状体进行目视观察的结果，或所计算的各种特征量、脱离细胞的检测结果等，综合地验证球状体的变化。通过这种方式，与依靠主观判断、对细胞造成损伤的现有筛选技术相比，能更准确、有效地进行药效评价。因此，能够更有效地进行各种化学物质的筛选。通过使用与铅垂面基本一致的截面上的断层图像来进行评价，其效果变得显著。其理由如下所述。
图8A至图8C是示意性地表示球状体的铅垂截面的图。图8A表示生存能力高的球状体Sp，其铅垂截面近似圆形。同样地，对于该球状体Sp，无论从上向下对其进行摄像、还是在水平截面上对其进行断层摄像，其外形都近似圆形。图8B表示部分崩塌的球状体Sp，伴随崩塌产生的形状变化在球状体Sp的下部显著地出现。在从上方(Z轴方向)或在水平截面上进行观察时，这种变化暗藏在球状体背后，难以发现。然而，根据在铅垂截面上的断层图像，可以容易地发现这种球状体Sp的形状变化。
图8C是表示脱离细胞、碎片沉淀于孔底面Wb的情况。如上所述，作为所投放的化学物质发挥药效的实例，有时从球状体Sp产生大量的脱离细胞D。在仅从外部对球状体Sp的形状进行观察时，有可能忽略这种脱离细胞D。特别地，在从上方拍摄的二维摄像图像中，难以将构成球状体Sp的细胞与脱离的细胞D进行判别。
然而，在取得铅垂面上的断层图像的过程中，能够将在球状体Sp的周围(特别是下部)以与球状体Sp分离的状态沉淀的脱离细胞D、碎片拍摄成图像。因此，能够避免对脱离细胞的忽略。特别地，如果使由断层图像所重建的立体图像能从各个方向进行观察，则不仅球状体Sp，其周围分布的结构物的发现也变得容易。
如上所述，在所述实施方案的图像处理装置1中，摄像单元20作为本发明的“图像取得机构”发挥作用。另外，3D复原部33和特征量计算部34分别作为本发明的“立体图像制作机构”和“特征量计算机构”发挥作用。另外，孔板WP相当于本发明的“容器”，保持部10作为本发明的“保持机构”发挥作用。另一方面，显示部352作为本发明的“显示机构”发挥作用。
另外，本发明并不限于上述实施方案，在不脱离本发明的精神的范围内，可进行除上述方式以外的各种变更。例如，由上述实施方案计算的各特征量作为球状体的形状特征指标，表示一部分的实例。本发明并不限于使用这些特征量。即，可以使用上述特征量中的一部分，另外，还可以使用除上述以外的特征量。
另外，例如，在上述实施方案的制御单元30中，CPU31、3D复原部33和特征量计算部34分别成为独立的功能模块。备选地，例如，3D复原部33和特征量计算部34也可以由一体的GPU(Graphic Processing Unit)构成。另外，也可以构成为由一个CPU来实现这些功能。
另外，例如，在上述实施方案中，使用光学相干断层摄像(OCT)装置作为进行断层摄像的摄像单元20。然而，还可以使用能够以非破坏的方式对球状体进行断层摄像的基于其他摄像原理的摄像装置，例如，也可以使用共聚焦显微摄像装置作为本发明的“图像取得机构”。从能够以更短时间完成摄像的观点出发，如本实施方案这种光学相干断层摄像装置是有利的。
另外，例如，在上述实施方案中，使用摄像装置作为本发明的“图像取得机构”，但是，本发明的图像处理装置本身并不必须具有摄像功能。即，可以是接收由外部的摄像装置拍摄的断层图像数据，仅进行图像处理的方案。在所述情况下，从外部接收图像数据的接口部将作为本发明的“图像取得机构”发挥作用。
本发明能够适用于寻找对特定的细胞具有药效的化学物质的筛选技术中。由于能够准确地评价对于由细胞立体地聚集而成的细胞集块的药效，所以，能够有助于开发在生物体内有效地发挥作用的药剂。
另外，如上所述，本发明还具有检测工序，其基于断层图像对从细胞集块脱离而堆积在容器底面的脱离细胞进行检测，本发明可构成为基于特征量的计算结果和脱离细胞的检测结果来判定化学物质的药效。由于死亡的细胞从细胞集块脱离而堆积于容器底部，所以，这种脱离细胞的存在可以成为证明该化学物质的药效的有力证据。因此，不只关注细胞集块的形状，通过检测其周围、特别是容器底部堆积的脱离细胞的有无、数量，进行评价，从而能够进一步提高评价的精度。
另外，例如，本发明也可以构成为：针对互不相同的多个截面来取得断层图像。由于细胞集块的形状并非绝对的球体，所以通过以这种方式使用多张断层图像来进行评价，能进一步提高评价的精度。
在所述情况下，例如，还可以设置立体图形制作工序，所述工序通过基于多张断层图像进行的图像处理，来制作细胞集块的表面的立体图像。通过收集多张断层图像，从而能够模拟地对细胞集块进行立体摄像。如果根据断层图像来制作细胞集块的立体图像，例如，则能够从各个视野方向对细胞集块的形状、表面状态进行观察。由此，能给进行结合了特征量的计算结果的综合评价，从而能够实现评价精度的提高。
另外，作为在本发明中所使用的特征量，例如，可以使用细胞集块的表面积、细胞集块的体积、细胞集块的表面的曲率以及细胞集块的表面的曲率半径中的至少一个。根据细胞集块的表面积和体积，能够知道细胞集块的尺寸。另外，根据细胞集块表面的曲率和曲率半径，能够知道细胞集块的表面形状。它们均能够作为用于判断细胞集块是在生长还是在衰弱的信息被利用。
特别地，如果使特征量包括在互不相同的多个截面的每一个截面上的细胞集块表面的曲率，则通过对它们进行比较，能判断细胞集块是保持球形还是发生形状崩塌。
另外，例如，本发明也可以构成为：隔着规定的时间间隔，对细胞集块进行多次断层摄像，根据由各次摄像所取得的断层图像求出的特征量随时间的变化判定化学物质的药效。通过以这种方式来检查细胞集块随时间推移而产生的变化，能够更准确地判断该化学物质的药效。能够以非接触、非破坏的方式对摄像对象物进行摄像的断层摄像技术，例如光学相干断层摄像技术被实用化。通过应用所述技术，能够对细胞集块进行摄像而不会对其产生影响。因此，能够观察细胞集块随时间的变化。
另外，在本发明中，例如，特征量计算机构也可以构成为：针对基于立体图像所求出的、与细胞集块的表面相对应的近似曲面来计算特征量。细胞集块是大量细胞的集合，其表面呈现出与各个细胞的表面相对应的不规则的凹凸。这种细小的凹凸并不表现作为整个细胞集块的特征。因此，通过将其近似成更单纯的曲面来求出特征量，能够对细胞集块的形状特征进行更准确的定量。
另外，例如，本发明还具备保持机构，其保持用于承载含细胞集块液体的容器，图像取得机构也可以构成为具有对容器内的细胞集块进行断层摄像的摄像装置。断层图像可以通过外部的摄像装置进行拍摄，但是，由于本发明的图像处理装置具备保持容器的保持机构和摄像装置，所以能够取得最适用于达到药效评价的目的的断层图像。作为能进行这种摄像的摄像装置，如上所述，例如，能使用光学相干断层摄像装置。
另外，例如，本发明还可以构成为：具有显示机构，所述显示机构具有显示立体图像的功能，能改变对于显示图像中的细胞集块的视野方向。根据这种构成，能够对用户提供与细胞集块的外观特征有关的各种信息，用户可根据显示图像和所计算的特征量来对药效进行综合评价。
以上参照特定的实施例对发明进行了说明，但是，所述说明并不旨在限定性地解释。如果参照发明的说明，与本发明的其他实施方案相同，所公开的实施方案的各种变形例对精通该技术的人而言是显而易见的。因此认为，在不脱离本发明的真正的范围的情况下，附加的权利要求书包括该变形例或实施方案。
附图标记的说明
1 图像处理装置；
10 保持部(保持机构)；
20 摄像单元(图像取得机构、光学相干摄像装置)；
21 光源；
22 分束器；
24 基准镜；
25 光检测器；
30 控制单元；
33 3D复原部(立体图像制作机构)；
34 特征量计算部(特征量计算机构)；
352 显示部(显示机构)；
Sp 球状体(细胞集块)；
W 孔；
WP 孔板(容器)。

Claims (12)

1.一种药效评价方法，用于评价化学物质对细胞集块产生的药效，其中，所述药效评价方法具备：
取得工序，在与铅垂面基本一致的截面上对保持在由容器承载的液体内的所述细胞集块进行断层摄像，取得断层图像；
计算工序，基于所述断层图像计算所述细胞集块的特征量；以及，
判定工序，基于所述特征量的计算结果判定所述化学物质的药效。
2.如权利要求1所述的药效评价方法，其中，
所述药效评价方法还具有检测工序，所述检测工序基于所述断层图像，对从所述细胞集块脱离而堆积在所述容器底面的脱离细胞进行检测，
所述药效评价方法基于所述特征量的计算结果和所述脱离细胞的检测结果，对所述化学物质的药效进行判定。
3.如权利要求1或2所述的药效评价方法，其中，
针对互不相同的多个截面取得所述断层图像。
4.如权利要求1至3中任一项所述的药效评价方法，其中，
所述药效评价方法具备制作工序，所述制作工序通过基于多张所述断层图像进行的图像处理制作所述细胞集块表面的立体图像。
5.如权利要求1至4中任一项所述的药效评价方法，其中，
所述特征量包括所述细胞集块的表面积、所述细胞集块的体积、所述细胞集块的表面的曲率以及所述细胞集块的表面的曲率半径中的至少一个。
6.如权利要求5所述的药效评价方法，其中，
所述特征量包括在互不相同的多个截面的每一个截面上的所述细胞集块的表面的曲率。
7.如权利要求1至6中任一项所述的药效评价方法，其中，
隔着规定的时间间隔，对所述细胞集块进行多次断层摄像，
根据由各次摄像所取得的所述断层图像求出的所述特征量随时间的变化，判定所述化学物质的药效。
8.一种图像处理装置，用于评价化学物质对细胞集块产生的药效，其中，所述图像处理装置具有：
图像取得机构，在与铅垂面基本一致的截面上对保持在液体内的所述细胞集块进行断层摄像，取得多张断层图像；
立体图像制作机构，基于所述多张断层图像制作所述细胞集块的立体图像；以及，
特征量计算机构，基于所述多张断层图像或所述立体图像计算所述细胞集块的特征量。
9.如权利要求8所述的图像处理装置，其中，
所述特征量计算机构针对与所述细胞集块的表面相对应的近似曲面计算所述特征量，所述近似曲面基于所述立体图像求出。
10.如权利要求8或9所述的图像处理装置，其中，
还具有保持机构，所述保持机构保持承载含有所述细胞集块的所述液体的容器，
所述图像取得机构具有对所述容器内的所述细胞集块进行断层摄像的摄像部。
11.如权利要求10所述的图像处理装置，其中，
所述摄像部是光学相干断层摄像装置。
12.如权利要求8至11中任一项所述的图像处理装置，其中，
具有显示机构，所述显示机构具有显示所述立体图像的功能，能够改变对显示图像中的所述细胞集块的视野方向。
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