CN106083852A - 一种他达拉非的新杂质及其合成方法 - Google Patents

一种他达拉非的新杂质及其合成方法 Download PDF

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张文灵
王鹏
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Abstract

本发明提供了一种他达拉非新杂质及其合成方法。该杂质以β‑咔啉化合物为起始原料，在碱存在下，与氯乙酸酯反应，再与甲胺发生环合反应得到。本发明属于首次报道该杂质，对他达拉非原料药的质量控制有着重要意义。

Description

一种他达拉非的新杂质及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种他达拉非新杂质及其合成方法。
背景技术
他达拉非其化学名为(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1’,2’,1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式如式I所示：
他达拉非是第二代5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5抑制剂)，由美国礼来公司开发，主要治疗男性性功能障碍，即通过抑制降解环磷酸鸟苷(cGMP)的5型磷酸二酯酶活性而增高细胞内cGMP浓度，导致平滑肌松弛，使阴茎海绵体内动脉血流增加，产生勃起。
从目前已检索到的他达拉非合成路线来看，以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为关键物料的合成路线因具有反应简单、收率高、原料毒性小等优点而被广泛使用(参考专利：WO2004011463、US7550479、EP1546149B1)。由式II所示的D-色氨酸甲酯盐酸盐和式III所示的胡椒醛，经Pictet-Spengler反应得到式IV所示的中间体β-咔啉化合物；化合物IV与氯乙酰氯经酰胺化反应生成式V所示的中间体；化合物V再与甲胺发生环合反应得到他达拉非。
合成路线如下所示：
发明内容
本发明提供了一种他达拉非合成相关的新杂质，其结构式如下式VI所示：
本发明还提供了一种用于合成上述杂质的中间体，其结构式如下式VII所示：
本发明的另一个目的是提供合成如式VI所示的他达拉非杂质的方法，包括以下步骤：
(1)将化合物IV和ClCH2COOR在第一种有机溶剂中在碱存在下发生SN2反应得到式VII所示的化合物，其中R为C1-C4烷基；
(2)式VII所示的化合物再与甲胺在第二种有机溶剂中发生环合反应得到式VI所示的他达拉非杂质。合成路线如下所示：
具体制备式VI所示的他达拉非杂质包括以下步骤：
(1)将化合物IV和ClCH2COOR在第一种有机溶剂中在碱存在下反应得到化合物VII，其中R为C1-C4烷基；
(2)反应完成后，加入水洗去反应中生成的盐分；
(3)蒸馏除去有机溶剂；
(4)加入第二种有机溶剂和甲胺，升温反应完成后，降温析晶，抽滤；
(5)滤饼加入第二种有机溶剂打浆；
(6)抽滤，干燥。
优选的方案包括：
所述R为甲基或乙基。
所述第一种有机溶剂为极性溶剂，优选THF、丙酮、DMF、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷，进一步优选二氯甲烷。
所述碱为有机碱或无机碱，有机碱优选三乙胺、吡啶或DBU，无机碱优选Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Na3PO4、Na2HPO4、K3PO4或K2HPO4，进一步优选为三乙胺。
所述第二种有机溶剂为甲醇或乙醇，优选为甲醇。
所述甲胺为甲胺水溶液或甲胺的乙醇溶液。
本发明属于首次报道该杂质，同时提供的合成该杂质的工艺具有反应步骤短，副产物少，收率良好，纯度高等优点。
本发明报道的新杂质结构与他达拉非很相似，对成品的质量有明显的影响，在精制工序中该杂质精制效果较差，容易导致他达拉非成品单个杂质超标。因此研究该杂质和定向合成该杂质，对他达拉非原料药的质量控制有着重要意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但不对本发明构成任何限制。
实施例1：
向500mL四口瓶中加入250mL二氯甲烷、三乙胺(90g，0.89mol)、化合物IV(138g，0.39mol)和氯乙酸甲酯(57.9g，0.53mol)，10～30℃反应2h，再升温至回流，继续反应至TLC监测化合物IV完全消失(约6h)。
反应完全后加入200mL水，搅拌10分钟，静置10分钟，分层。水层再加200mL二氯甲烷提取，搅拌10分钟，静置10分钟，分层。合并有机层，蒸除二氯甲烷。取约0.1g物料，经柱层析纯化，得化合物VII(R＝Me)，1H NMR(DMSO-d6)δ:2.75,3.00(ABq,2H),3.32(s,2H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),3.84(t,1H),5.19(s,1H),5.97(s,2H),6.80～6.91(m,5H),7.51(d,1H),7.80(d,1H),11.37ppm(br,1H)；MS-ESI(m/z):[M+H]+423.1。
剩余物料加入300mL甲醇搅拌，反应液转移至密闭反应罐中。再加入40％(w.t％)甲胺水溶液145g，升温至60～70℃反应6～8h。冷却至-5～0℃,保温析晶1～2h。抽滤，滤饼再投入到800mL甲醇中，升温至60～70℃打浆1～2h。冷却至20～30℃,保温析晶1～2h。抽滤，烘干，得式VI杂质113g，为淡黄色粉末，收率73.7％，纯度(HPLC)：98.67％，化合物IV残留(HPLC)：0.23％，其它最大单杂(HPLC)：0.19％。1H NMR(DMSO-d6)δ:2.65,2.90(ABq,2H),3.20,3.30(ABq,2H),3.22(s,3H),3.95(d,1H),5.19(s,1H),5.97(s,2H),6.83～6.97(m,5H),7.53(d,1H),7.82(d,1H),11.67ppm(br,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ:22.6,25.6,42.7,66.4,69.1,101.2,106.5,111.1,112.1,113.9,118.8,119.8,121.7,122.1,127.3,129.3,133.3,136.2,147.3,148.5,168.3,169.6；MS-ESI(m/z):[M+H]+390.1。
实施例2：
向500mL四口瓶中加入250mL二氯甲烷、三乙胺(90g，0.89mol)、化合物IV(138g，0.39mol)和氯乙酸乙酯(65.0g，0.53mol)，10～30℃反应2h，再升温至回流，继续反应至TLC监测化合物IV完全消失(约8h)。
反应完全后加入200mL水，搅拌10分钟，静置10分钟，分层。水层再加200mL二氯甲烷提取，搅拌10分钟，静置10分钟，分层。合并有机层，蒸除二氯甲烷。取约0.1g物料，经柱层析纯化，得化合物VII(R＝Et)，1H NMR(DMSO-d6)δ:1.21(t,3H),2.68,2.98(ABq,2H),3.30(s,2H),3.65(s,3H),3.84(s,1H),4.16(q,2H),5.16(s,1H),5.95(s,2H),6.81～6.95(m,5H),7.52(d,1H),7.79(d,1H),11.26ppm(br,1H)；MS-ESI(m/z):[M+H]+437.1。
剩余物料加入300mL甲醇搅拌，反应液转移至密闭反应罐中。再加入40％(w.t％)甲胺水溶液145g，升温至60～70℃反应6～8h。冷却至-5～0℃,保温析晶1～2h。抽滤，滤饼再投入到800mL甲醇中，升温至60～70℃打浆1～2h。冷却至20～30℃,保温析晶1～2h。抽滤，烘干，得该杂质110g，为淡黄色粉末，收率71.7％，纯度(HPLC)：98.51％，化合物IV残留(HPLC)：0.25％，其它最大单杂(HPLC)：0.23％。经结构确认得到化合物式VI。
实施例3：
向500mL四口瓶中加入250mL THF、K2CO3(123g，0.89mol)、化合物IV(138g，0.39mol)和氯乙酸甲酯(57.9g，0.53mol)，10～30℃反应2h，再升温至回流，继续反应至TLC监测化合物IV完全消失(约10h)。
反应完全后蒸除THF，加入200mL水，搅拌10分钟。加200mL二氯甲烷提取，搅拌10分钟，静置10分钟，分层。水层再加200mL二氯甲烷提取一次。合并有机层，蒸除二氯甲烷。
蒸毕，加入300mL乙醇搅拌，反应液转移至密闭反应罐中。再加入33％(w.t％)甲胺的乙醇溶液176g，升温至60～70℃反应6～8h。冷却至-5～0℃,保温析晶1～2h。抽滤，滤饼再投入到800mL乙醇中，升温至60～70℃打浆1～2h。冷却至20～30℃,保温析晶1～2h。抽滤，烘干，得式VI杂质108g，为淡黄色粉末，收率60.4％，纯度(HPLC)：95.12％，化合物IV残留(HPLC)：0.18％，其它最大单杂(HPLC)：1.49％。经结构确认得到化合物式VI。

Claims (10)

1.一种他达拉非新杂质，其结构式如下式VI所示：
2.一种用于合成式VI所示化合物的中间体，其结构式如下式VII所示：
其中R为C1-C4烷基。
3.一种制备如式VI所示的他达拉非杂质的方法，包括以下步骤：
(1)将化合物IV和ClCH2COOR在第一种有机溶剂中在碱存在下反应得到式VII所示的化合物，其中R为C1-C4烷基；
(2)式VII所示的化合物再与甲胺在第二种有机溶剂中反应得到式VI所示的他达拉非杂质，合成路线如下所示：
4.根据权利要求3所述的方法，包括以下步骤：
(1)将化合物IV和ClCH2COOR在第一种有机溶剂中在碱存在下反应得到化合物VII，其中
R为C1-C4烷基；
(2)反应完成后，加入水洗去反应中生成的盐分；
(3)蒸馏除去有机溶剂；
(4)加入第二种有机溶剂和甲胺，升温反应完成后，降温析晶，抽滤；
(5)滤饼加入第二种有机溶剂打浆；
(6)抽滤，干燥。
5.根据权利要求3所述的方法，所述R为甲基或乙基。
6.根据权利要求3所述的方法，所述第一种有机溶剂为极性溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，所述极性溶剂选自：THF、丙酮、DMF、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。
8.根据权利要求3所述的方法，所述碱为有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、吡啶或DBU，无机碱选自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Na3PO4、Na2HPO4、K3PO4或K2HPO4,优选三乙胺。
9.根据权利要求3所述的方法，所述第二种有机溶剂为甲醇或乙醇，优选为甲醇。
10.根据权利要求3所述的方法，所述甲胺为甲胺水溶液或甲胺的乙醇溶液。
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