CN106083626A - 一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料及其制备方法和应用 - Google Patents

一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料及其制备方法和应用，涉及富勒烯。所述囊泡材料以富勒烯分子上通过亲核取代连接有氨基酸酯分子，富勒烯为C60富勒烯，囊泡的分子通式为C60R5Cl。制备方法：以C60富勒烯和ICl为原料，以氯苯为溶剂，合成C60Cl6；在盐酸甲醇饱和溶液中，加入氨基酸，加热回流后得氨基酸酯；用乙酸乙酯和甲苯的混合溶剂，将C60Cl6和氨基酸酯加热回流，即得富勒烯氨基酸酯粗产物，再进行色谱分离，得一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料。可在制备一类富勒烯氨基酸酯未载药的自组装载药缓释囊泡和一类富勒烯氨基酸酯衍生物自组装载药囊泡中应用。

Description

一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及富勒烯，特别是涉及一类具有双亲性的富勒烯氨基酸酯衍生物自组装载药缓释囊泡材料，以及该类自组装载药缓释囊泡材料的制备方法和用途。
背景技术
近年来，具有纳米空心球结构的有机超分子结构发展迅速。富勒烯，是单质碳被发现的第三种同素异形体，是20世纪的重大发现之一。因其独特的结构和性质，富勒烯是一种理想的可用于自组装纳米材料的超分子，其衍生物可自组装成纳米囊泡、纳米棒、纳米球、纳米薄膜、纳米线等结构。生物相容性的基团修饰的富勒烯衍生物自组装形成的囊泡，因其具有类似细胞膜磷脂双分子层的结构且具有潜在的生物载药性能，而引起了科学工作者广泛的研究兴趣。然而，富勒烯极其疏水的性质，阻碍了其在极性溶液中的组装研究，也进一步阻碍了其潜在的生物活性和医药领域的应用。进一步针对富勒烯的潜在的医药领域的应用研究，取决于合成具有特殊功能基团的两亲富勒烯分子。(R.Bakry,R.M.Vallant,M.Najam-ul-Haq,M.Rainer,Z.Szabo,C.W.Huck,G.K.Bonn,Medicinal appl ications offullerenes.Int.J.Nanomed.2007,2(4),639-649；G.Hong,S.Diao,A.L.Antaris,H.Dai,Carbon Nanomaterials for Biological Imaging and NanomedicinalTherapy.Chem.Rev.2015,115(SI),10816-10906.)
氨基酸酯，是一类通过酯化反应，将氨基酸上羧基进行保护得到的产物。这类化合物具有相当广泛的用途，可以用作医药工业、农药工业、化妆品工业、食品工业以及有机合成的中间体等。由于氨基酸是生物功能大分子蛋白质的基本组成单位，尤其是在医药工业已经具有良好的应用基础。一方面，以氨基酸酯修饰富勒烯可以得到确定分子结构的富勒烯两亲分子衍生物，可以在极性溶剂中形成具有缓释性能的载药囊泡结构；另一方面，氨基酸酯具有良好的生物相容性，使得富勒烯氨基酸衍生物具有潜在的生物医药应用价值。(M.Bjelakovilic,T.Kop,V.Maslak,D.Milic,Synthesis and characterization ofhighly ordered self-assembled bioactive fulleropeptides.J.Mater.Sci.2016,51(2),739-747.)
自组装，是指基本结构单元在不受人类外力介入的情况下，自发形成有序结构的现象。在自组装的过程中，基本结构单元在基于非共价键的相互作用下自发地组织或聚集为一个稳定、具有一定规则几何外观的结构。在极性溶剂中，具有双亲分子特性的富勒烯氨基酸酯衍生物，由于极其疏水的富勒烯端通过π-π共轭、范德华力等作用力形成亲水基团在外疏水基团在内的双分子层结构。(T.Homma,K.Harano,H.Isobe,E.Nakamura,Angew.Chem.2010,122(9),1709-1712；Angew.Chem.Int.Ed.2010,49(9),1665-1668.)
发明内容
本发明的目的是提供可有效解决富勒烯在药物载体中应用的一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料及其制备方法和应用。
所述一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料是以富勒烯分子上通过亲核取代连接有氨基酸酯分子，富勒烯为C60富勒烯，囊泡的分子通式为C60R5Cl，氨基酸酯R＝4-氨基丁酸甲酯或谷氨酸二甲酯或苯丙氨酸甲酯，分子量通式为720+5×(M-1)+5×n×14+35.5，M为氨基酸分子量，n为相应氨基酸含有的羧基的数量，囊泡半径为40～160nm，缓释时间为直接释放的2～10倍。
所述一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料的制备方法，包括以下步骤：
1)以C60富勒烯和ICl为原料，以氯苯为溶剂，合成C60Cl6；
2)在盐酸甲醇饱和溶液中，加入氨基酸，加热回流后得氨基酸酯；
3)用乙酸乙酯和甲苯的混合溶剂，将步骤1)得到的C60Cl6和步骤2)得到的氨基酸酯加热回流，即得富勒烯氨基酸酯粗产物；
4)将步骤3)中得到的富勒烯氨基酸酯粗产物，进行色谱分离，得富勒烯氨基酸酯衍生物，所述富勒烯氨基酸酯衍生物即为一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料。
在步骤1)中，所述C60富勒烯、Icl和氯苯的配比可为500mg∶3.5g∶150mL，其中，C60富勒烯、Icl以质量计算，氯苯以体积计算。
在步骤2)中，所述盐酸甲醇饱和溶液与氨基酸的配比可为250mL∶0.05～0.2mol，其中，盐酸甲醇饱和溶液以体积计算，氨基酸以摩尔计算；所述加热回流的温度可为65℃，加热回流的时间可为10～60min。
在步骤3)中，所述乙酸乙酯和甲苯的混合溶剂中乙酸乙酯和甲苯的体积比可为1:1；所述混合溶剂、C60Cl6、氨基酸的配比可为500mL∶0.47g∶25mmol，其中，混合溶剂以体积计算，C60Cl6以质量计算，氨基酸以摩尔计算；所述加热回流的温度可为40～70℃，加热回流的时间可为10～48min。
所述一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料可在制备一类富勒烯氨基酸酯未载药的自组装载药缓释囊泡中应用，所述一类富勒烯氨基酸酯未载药的自组装载药缓释囊泡可采用以下方法制备：
将一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料溶解在乙腈中，即得一类富勒烯氨基酸酯未载药的自组装载药缓释囊泡。
所述一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料可在制备一类富勒烯氨基酸酯衍生物自组装载药囊泡中应用，所述一类富勒烯氨基酸酯衍生物自组装载药囊泡可采用以下方法制备：
将一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料以及药物溶解在乙腈和水混合溶剂中，超声后熟化，转入透析袋中透析，除去多余未被载入的药物，即得富勒烯氨基酸酯衍生物自组装载药囊泡。
所述药物可采用环磷酰胺、5-氟尿嘧啶或顺铂等；所述超声的时间可为2h，熟化的时间可为2d。
所述富勒烯氨基酸酯衍生物自组装载药囊泡可在制备用于包裹亲水性或疏水性药物的药物载体中应用。
所述富勒烯氨基酸酯衍生物自组装载药囊泡的药物释放量以及释放速率可采用以下方法：
将富勒烯氨基酸酯衍生物自组装载药囊泡置于透析袋中，即可检测其药物释放量以及释放速率。
对所制备的一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料进行FTIR、APCI-MS、1HNMR和13C NMR表征，确定其结构为C60R5Cl(1，R＝4-氨基丁酸甲酯、2，R＝谷氨酸二甲酯、3，R＝苯丙氨酸甲酯)。
对所制备的一类富勒烯氨基酸酯未载药的自组装载药缓释囊泡进行DLS、SEM和TEM表征，考察其半径约为40～160nm。
对所制备富勒烯氨基酸酯衍生物自组装载药囊泡进行TEM-EDS面扫元素分布和TEM-EDS线扫元素分布表征，确证其具有载药性能；对富勒烯氨基酸酯衍生物自组装载药囊泡进行缓释性能表征，其缓释时间约为约为直接释放的2～10倍，释放量约为20％～50％。
一类具有双亲分子特性的富勒烯氨基酸酯衍生物，通过π-π共轭、范德华力等作用力自组装，形成具有载药性能的缓释囊泡材料的制备方法，可有效解决富勒烯在药物载体中的应用问题。
本发明所制备的富勒烯氨基酸衍生物自组装载药缓释囊泡材料可有效用于药物载体和缓释，制备方法简单，制备条件较容易满足，并且对富勒烯本身的特性进行了最大程度的保留，有效解决了富勒烯作为药物载体的憎水性能。
附图说明
图1为本发明所述富勒烯氨基酸酯衍生物的红外光谱图。a表示富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物，b表示富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物，c表示富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物。
图2为本发明所述富勒烯氨基酸酯衍生物大气压化学电离(APCI)质谱图。在图2中，横坐标为质荷比(m/z)，纵坐标为相应强度。a表示富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物，b表示富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物，c表示富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物；1表示实验的同位素分布图，2为理论模拟的同位素分布图。
图3为本发明所述富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物的1H NMR图。在图3中，横坐标为化学位移(ppm)，纵坐标为相应强度。
图4为本发明所述富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物的13C NMR图。在图4中，横坐标为化学位移(ppm)，纵坐标为相应强度。
图5为本发明所述富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物的1H NMR图。在图5中，横坐标为化学位移(ppm)，纵坐标为相应强度。
图6为本发明所述富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物的13C NMR图。在图6中，横坐标为化学位移(ppm)，纵坐标为相应强度。
图7为本发明所述富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物的1H NMR图。在图7中，横坐标为化学位移(ppm)，纵坐标为相应强度。
图8为本发明所述富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物的13C NMR图。在图8中，横坐标为化学位移(ppm)，纵坐标为相应强度。
图9为本发明所述富勒烯氨基酸酯衍生物动态光散射半径分布图。在图9中，横坐标为直径(nm)，纵坐标为相应强度。
图10为本发明所述富勒烯氨基酸酯衍生物所形成的未载药囊泡扫描电镜(SEM)图。a、b、c表示富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物，d、e、f表示富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物，g、h、i表示富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物。
图11为本发明所述富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物所形成的未载药囊泡透射电镜(TEM)图。a的放大倍数为115000倍，b、d的放大倍数245000倍，c的放大倍数为25000倍，e的放大倍数为49000倍。
图12为本发明所述富勒烯氨基酸酯衍生物自组装载药囊泡的结构组成面扫表征图。a为负载了5-氟尿嘧啶载药囊泡(1)的高角环形暗场-扫描透射电子像(HADDF-STEM)图，b、c、d、e为负载了5-氟尿嘧啶的载药囊泡(1)的相应的面扫元素分布图，分别为C、N、O、F；f为负载了5-氟尿嘧啶载药囊泡(2)的高角环形暗场-扫描透射电子像(HADDF-STEM)图，g、h、i、j为负载了5-氟尿嘧啶的载药囊泡(2)的相应的面扫元素分布图，分别为C、N、O、F；k为负载了5-氟尿嘧啶载药囊泡(3)的高角环形暗场-扫描透射电子像(HADDF-STEM)图，l、m、n、o为负载了5-氟尿嘧啶的载药囊泡(3)的相应的面扫元素分布图，分别为C、N、O、F。
图13为本发明所述富勒烯氨基酸酯衍生物自组装载药囊泡的结构组成线扫表征图。a、b、c分别对应图12中的a、f、k，分别为载药囊泡(1)、(2)、(3)的线扫元素分布图。横坐标为线扫的位置，纵坐标为各个元素的相对强度。
图14为本发明所述富勒烯氨基酸酯衍生物负载5-氟尿嘧啶的载药囊泡的释放曲线图。横坐标为释放时间，纵坐标为5-氟尿嘧啶的释放率。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1
1)将500mg富勒烯C60溶解在150mL氯苯中，室温下磁力搅拌4h，使其全部溶解，加入3.5g ICl，室温下反应4h，使用油泵抽滤除去过量的ICl和氯苯溶剂，得到橙黄色固体。使用正己烷洗涤3次，静置，除去上清液，保留固体，干燥得到产物；
2)将在甲醇250mL中通入HCl气体至形成饱和盐酸甲醇溶液，加入10.31g的4-氨基丁酸甲酯，此时4-氨基丁酸甲酯形成4-氨基丁酸甲酯盐酸盐溶于甲醇中，加热至65℃回流20min，产物使用旋转蒸发仪旋干除去溶剂和多余的HCl，干燥后，得到4-氨基丁酸甲酯二甲酯盐酸盐；
3)将3.83g的4-氨基丁酸甲酯盐酸盐加入250mL乙酸乙酯中，加入10g无水碳酸钠，室温搅拌10h，使4-氨基丁酸甲酯充分游离，再加入含有0.47g C60Cl6的250mL甲苯溶液，再加入10g无水碳酸钠，加热至50℃反应24h，冷却至室温，过滤得到橙红色溶液，使用蒸馏水洗涤三次，保留有机层，使用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗产物；
4)富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物使用C18高效液相色谱柱(250×10mm，Discovery)进行分离，得富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物，流速为4mL/min，柱温为室温，流动相使用乙腈/乙酸乙酯/环己烷(60％乙腈+25％乙酸乙酯+15％环己烷)体系，检测波长为400nm；
5)将步骤4)中得到的富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物以0.02mmol/L的浓度溶解在乙腈中，即可制备得到未载药的富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物自组装囊泡；
6)将8.03mg的富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物以及10mg的5-氟尿嘧啶溶解在10mL乙腈和水的混合溶剂中(80％乙腈+20％水)，超声2h后熟化两天，转入透析袋(1000Da)中，使用乙腈和水的混合溶剂(80％乙腈+20％水)进行透析，除去多余未被载入的5-氟尿嘧啶，即得负载5-氟尿嘧啶的富勒烯4-氨基丁酸甲酯自组装载药囊泡(1)；
7)取出步骤6)中得到的载药囊泡置于透析袋中，使用磷酸缓冲溶液进行透析，得到载药囊泡(1)对5-氟尿嘧啶的释放量和释放曲线。
实施例2
1)将500mg富勒烯C60溶解在150mL氯苯中，室温下磁力搅拌4h，使其全部溶解，加入3.5g ICl，室温下反应4h，使用油泵抽滤除去过量的ICl和氯苯溶剂，得到橙黄色固体。使用正己烷洗涤3次，静置，除去上清液，保留固体，干燥得到产物；
2)将在甲醇250mL中通入HCl气体至形成饱和盐酸甲醇溶液，加入10.31g的4-氨基丁酸甲酯，此时4-氨基丁酸甲酯形成4-氨基丁酸甲酯盐酸盐溶于甲醇中，加热至65℃回流20min，产物使用旋转蒸发仪旋干除去溶剂和多余的HCl，干燥后，得到4-氨基丁酸甲酯二甲酯盐酸盐；
3)将3.83g的4-氨基丁酸甲酯盐酸盐加入250mL乙酸乙酯中，加入10g无水碳酸钠，室温搅拌10h，使4-氨基丁酸甲酯充分游离，再加入含有0.47g C60Cl6的250mL甲苯溶液，再加入10g无水碳酸钠，加热至50℃反应24h，冷却至室温，过滤得到橙红色溶液，使用蒸馏水洗涤三次，保留有机层，使用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗产物；
4)富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物使用C18高效液相色谱柱(250×10mm，Discovery)进行分离，得富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物，流速为4mL/min，柱温为室温，流动相使用乙腈/乙酸乙酯/环己烷(60％乙腈+25％乙酸乙酯+15％环己烷)体系，检测波长为400nm；
5)将步骤4)中得到的富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物以0.02mmol/L的浓度溶解在乙腈中，即可制备得到未载药的富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物自组装囊泡；
6)将8.03mg的富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物以及10mg的环磷酰胺溶解在10mL乙腈和水的混合溶剂中(80％乙腈+20％水)，超声2h后熟化两天，转入透析袋(1000Da)中，使用乙腈和水的混合溶剂(80％乙腈+20％水)进行透析，除去多余未被载入的环磷酰胺，即得负载环磷酰胺的富勒烯4-氨基丁酸甲酯自组装载药囊泡。
实施例3
1)将500mg富勒烯C60溶解在150mL氯苯中，室温下磁力搅拌4h，使其全部溶解，加入3.5g ICl，室温下反应4h，使用油泵抽滤除去过量的ICl和氯苯溶剂，得到橙黄色固体。使用正己烷洗涤3次，静置，除去上清液，保留固体，干燥得到产物；
2)将在甲醇250mL中通入HCl气体至形成饱和盐酸甲醇溶液，加入10.31g的4-氨基丁酸甲酯，此时4-氨基丁酸甲酯形成4-氨基丁酸甲酯盐酸盐溶于甲醇中，加热至65℃回流20min，产物使用旋转蒸发仪旋干除去溶剂和多余的HCl，干燥后，得到4-氨基丁酸甲酯二甲酯盐酸盐；
3)将3.83g的4-氨基丁酸甲酯盐酸盐加入250mL乙酸乙酯中，加入10g无水碳酸钠，室温搅拌10h，使4-氨基丁酸甲酯充分游离，再加入含有0.47g C60Cl6的250mL甲苯溶液，再加入10g无水碳酸钠，加热至50℃反应24h，冷却至室温，过滤得到橙红色溶液，使用蒸馏水洗涤三次，保留有机层，使用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗产物；
4)富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物使用C18高效液相色谱柱(250×10mm，Discovery)进行分离，得富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物，流速为4mL/min，柱温为室温，流动相使用乙腈/乙酸乙酯/环己烷(60％乙腈+25％乙酸乙酯+15％环己烷)体系，检测波长为400nm；
5)将步骤4)中得到的富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物以0.02mmol/L的浓度溶解在乙腈中，即可制备得到未载药的富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物自组装囊泡。
6)将8.03mg的富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物以及2mg的顺铂溶解在10mL乙腈和水的混合溶剂中(80％乙腈+20％水)，超声2h后熟化两天，转入透析袋(1000Da)中，使用乙腈和水的混合溶剂(80％乙腈+20％水)进行透析，除去多余未被载入的顺铂，即得负载顺铂的富勒烯4-氨基丁酸甲酯自组装载药囊泡。
实施例4
1)将500mg富勒烯C60溶解在150mL氯苯中，室温下磁力搅拌4h，使其全部溶解，加入3.5g ICl，室温下反应4h，使用油泵抽滤除去过量的ICl和氯苯溶剂，得到橙黄色固体。使用正己烷洗涤3次，静置，除去上清液，保留固体，干燥得到产物；
2)将在甲醇250mL中通入HCl气体至形成饱和盐酸甲醇溶液，加入14.71g谷氨酸，此时谷氨酸形成谷氨酸盐酸盐溶于甲醇中，加热至65℃回流20min，产物使用旋转蒸发仪旋干除去溶剂和多余的HCl，干燥后，得到谷氨酸二甲酯盐酸盐；
3)将5.29g谷氨酸二甲酯盐酸盐加入250mL乙酸乙酯中，加入10g无水碳酸钠，室温搅拌10h，使谷氨酸二甲酯充分游离，再加入含有0.47g C60Cl6的250mL甲苯溶液，再加入10g无水碳酸钠，加热至50℃反应24h，冷却至室温，过滤得到橙红色溶液，使用蒸馏水洗涤三次，保留有机层，使用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗产物；
4)富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物使用C18高效液相色谱柱(250×10mm，Discovery)进行分离，得富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物，流速为4mL/min，柱温为室温，流动相使用乙腈/乙酸乙酯/环己烷(75％乙腈+15％乙酸乙酯+10％环己烷)体系，检测波长为400nm；
5)将步骤4)中得到的富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物以0.02mmol/L的浓度溶解在乙腈中，即可制备得到未载药的富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物自组装囊泡；
6)将9.78mg的富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物以及10mg的5-氟尿嘧啶溶解在10mL乙腈和水的混合溶剂中(80％乙腈+20％水)，超声2h后熟化两天，转入透析袋(1000Da)中，使用乙腈和水的混合溶剂(80％乙腈+20％水)进行透析，除去多余未被载入的5-氟尿嘧啶，即得负载5-氟尿嘧啶的富勒烯谷氨酸二甲酯自组装载药囊泡(2)；
7)取出步骤6)中得到的载药囊泡置于透析袋中，使用磷酸缓冲溶液进行透析，得到载药囊泡(2)对5-氟尿嘧啶的释放量和释放曲线。
实施例5
1)将500mg富勒烯C60溶解在150mL氯苯中，室温下磁力搅拌4h，使其全部溶解，加入3.5g ICl，室温下反应4h，使用油泵抽滤除去过量的ICl和氯苯溶剂，得到橙黄色固体。使用正己烷洗涤3次，静置，除去上清液，保留固体，干燥得到产物；
2)将在甲醇250mL中通入HCl气体至形成饱和盐酸甲醇溶液，加入14.71g谷氨酸，此时谷氨酸形成谷氨酸盐酸盐溶于甲醇中，加热至65℃回流20min，产物使用旋转蒸发仪旋干除去溶剂和多余的HCl，干燥后，得到谷氨酸二甲酯盐酸盐；
3)将5.29g谷氨酸二甲酯盐酸盐加入250mL乙酸乙酯中，加入10g无水碳酸钠，室温搅拌10h，使谷氨酸二甲酯充分游离，再加入含有0.47g C60Cl6的250mL甲苯溶液，再加入10g无水碳酸钠，加热至50℃反应24h，冷却至室温，过滤得到橙红色溶液，使用蒸馏水洗涤三次，保留有机层，使用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗产物；
4)富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物使用C18高效液相色谱柱(250×10mm，Discovery)进行分离，得富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物，流速为4mL/min，柱温为室温，流动相使用乙腈/乙酸乙酯/环己烷(75％乙腈+15％乙酸乙酯+10％环己烷)体系，检测波长为400nm；
5)将步骤4)中得到的富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物以0.02mmol/L的浓度溶解在乙腈中，即可制备得到未载药的富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物自组装囊泡；
6)将9.78mg的富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物以及10mg的环磷酰胺溶解在10mL乙腈和水的混合溶剂中(80％乙腈+20％水)，超声2h后熟化两天，转入透析袋(1000Da)中，使用乙腈和水的混合溶剂(80％乙腈+20％水)进行透析，除去多余未被载入的环磷酰胺，即得负载环磷酰胺的富勒烯谷氨酸二甲酯自组装载药囊泡。
实施例6
1)将500mg富勒烯C60溶解在150mL氯苯中，室温下磁力搅拌4h，使其全部溶解，加入3.5g ICl，室温下反应4h，使用油泵抽滤除去过量的ICl和氯苯溶剂，得到橙黄色固体。使用正己烷洗涤3次，静置，除去上清液，保留固体，干燥得到产物；
2)将在甲醇250mL中通入HCl气体至形成饱和盐酸甲醇溶液，加入14.71g谷氨酸，此时谷氨酸形成谷氨酸盐酸盐溶于甲醇中，加热至65℃回流20min，产物使用旋转蒸发仪旋干除去溶剂和多余的HCl，干燥后，得到谷氨酸二甲酯盐酸盐；
3)将5.29g谷氨酸二甲酯盐酸盐加入250mL乙酸乙酯中，加入10g无水碳酸钠，室温搅拌10h，使谷氨酸二甲酯充分游离，再加入含有0.47g C60Cl6的250mL甲苯溶液，再加入10g无水碳酸钠，加热至50℃反应24h，冷却至室温，过滤得到橙红色溶液，使用蒸馏水洗涤三次，保留有机层，使用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗产物；
4)富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物使用C18高效液相色谱柱(250×10mm，Discovery)进行分离，得富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物，流速为4mL/min，柱温为室温，流动相使用乙腈/乙酸乙酯/环己烷(75％乙腈+15％乙酸乙酯+10％环己烷)体系，检测波长为400nm；
5)将步骤4)中得到的富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物以0.02mmol/L的浓度溶解在乙腈中，即可制备得到未载药的富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物自组装囊泡；
6)将9.78mg的富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物以及2mg的顺铂溶解在10mL乙腈和水的混合溶剂中(80％乙腈+20％水)，超声2h后熟化两天，转入透析袋(1000Da)中，使用乙腈和水的混合溶剂(80％乙腈+20％水)进行透析，除去多余未被载入的顺铂，即得负载顺铂的富勒烯谷氨酸二甲酯自组装载药囊泡。
实施例7
1)将500mg富勒烯C60溶解在150mL氯苯中，室温下磁力搅拌4h，使其全部溶解，加入3.5g ICl，室温下反应4h，使用油泵抽滤除去过量的ICl和氯苯溶剂，得到橙黄色固体。使用正己烷洗涤3次，静置，除去上清液，保留固体，干燥得到产物；
2)将在甲醇250mL中通入HCl气体至形成饱和盐酸甲醇溶液，加入10.31g的苯丙氨酸甲酯，此时苯丙氨酸甲酯形成苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于甲醇中，加热至65℃回流20min，产物使用旋转蒸发仪旋干除去溶剂和多余的HCl，干燥后，得到苯丙氨酸甲酯二甲酯盐酸盐；
3)将5.39g的苯丙氨酸甲酯盐酸盐加入250mL乙酸乙酯中，加入10g无水碳酸钠，室温搅拌10h，使苯丙氨酸甲酯充分游离，再加入含有0.47g C60Cl6的250mL甲苯溶液，再加入10g无水碳酸钠，加热至50℃反应24h，冷却至室温，过滤得到橙红色溶液，使用蒸馏水洗涤三次，保留有机层，使用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗产物；
4)富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物使用C18高效液相色谱柱(250×10mm，Discovery)进行分离，得富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物，流速为4mL/min，柱温为室温，流动相使用乙腈/乙酸乙酯/环己烷(60％乙腈+25％乙酸乙酯+15％环己烷)体系，检测波长为400nm；
5)将步骤4)中得到的富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物以0.02mmol/L的浓度溶解在乙腈中，即可制备得到未载药的富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物自组装囊泡。
6)将9.90mg的富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物以及10mg的5-氟尿嘧啶溶解在10mL乙腈和水的混合溶剂中(80％乙腈+20％水)，超声2h后熟化两天，转入透析袋(1000Da)中，使用乙腈和水的混合溶剂(80％乙腈+20％水)进行透析，除去多余未被载入的5-氟尿嘧啶，即得负载5-氟尿嘧啶的富勒烯苯丙氨酸甲酯自组装载药囊泡(3)；
7)取出步骤6)中得到的载药囊泡置于透析袋中，使用磷酸缓冲溶液进行透析，得到载药囊泡(3)对5-氟尿嘧啶的释放量和释放曲线。
实施例8
1)将500mg富勒烯C60溶解在150mL氯苯中，室温下磁力搅拌4h，使其全部溶解，加入3.5g ICl，室温下反应4h，使用油泵抽滤除去过量的ICl和氯苯溶剂，得到橙黄色固体。使用正己烷洗涤3次，静置，除去上清液，保留固体，干燥得到产物；
2)将在甲醇250mL中通入HCl气体至形成饱和盐酸甲醇溶液，加入10.31g的苯丙氨酸甲酯，此时苯丙氨酸甲酯形成苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于甲醇中，加热至65℃回流20min，产物使用旋转蒸发仪旋干除去溶剂和多余的HCl，干燥后，得到苯丙氨酸甲酯二甲酯盐酸盐；
3)将5.39g的苯丙氨酸甲酯盐酸盐加入250mL乙酸乙酯中，加入10g无水碳酸钠，室温搅拌10h，使苯丙氨酸甲酯充分游离，再加入含有0.47g C60Cl6的250mL甲苯溶液，再加入10g无水碳酸钠，加热至50℃反应24h，冷却至室温，过滤得到橙红色溶液，使用蒸馏水洗涤三次，保留有机层，使用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗产物；
4)富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物使用C18高效液相色谱柱(250×10mm，Discovery)进行分离，得富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物，流速为4mL/min，柱温为室温，流动相使用乙腈/乙酸乙酯/环己烷(60％乙腈+25％乙酸乙酯+15％环己烷)体系，检测波长为400nm；
5)将步骤4)中得到的富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物以0.02mmol/L的浓度溶解在乙腈中，即可制备得到未载药的富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物自组装囊泡；
6)将9.90mg的富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物以及10mg的环磷酰胺溶解在10mL乙腈和水的混合溶剂中(80％乙腈+20％水)，超声2h后熟化两天，转入透析袋(1000Da)中，使用乙腈和水的混合溶剂(80％乙腈+20％水)进行透析，除去多余未被载入的环磷酰胺，即得负载环磷酰胺的富勒烯苯丙氨酸甲酯自组装载药囊泡。
实施例9
1)将500mg富勒烯C60溶解在150mL氯苯中，室温下磁力搅拌4h，使其全部溶解，加入3.5g ICl，室温下反应4h，使用油泵抽滤除去过量的ICl和氯苯溶剂，得到橙黄色固体。使用正己烷洗涤3次，静置，除去上清液，保留固体，干燥得到产物；
2)将在甲醇250mL中通入HCl气体至形成饱和盐酸甲醇溶液，加入10.31g的苯丙氨酸甲酯，此时苯丙氨酸甲酯形成苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于甲醇中，加热至65℃回流20min，产物使用旋转蒸发仪旋干除去溶剂和多余的HCl，干燥后，得到苯丙氨酸甲酯二甲酯盐酸盐；
3)将5.39g的苯丙氨酸甲酯盐酸盐加入250mL乙酸乙酯中，加入10g无水碳酸钠，室温搅拌10h，使苯丙氨酸甲酯充分游离，再加入含有0.47g C60Cl6的250mL甲苯溶液，再加入10g无水碳酸钠，加热至50℃反应24h，冷却至室温，过滤得到橙红色溶液，使用蒸馏水洗涤三次，保留有机层，使用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗产物；
4)富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物使用C18高效液相色谱柱(250×10mm，Discovery)进行分离，得富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物，流速为4mL/min，柱温为室温，流动相使用乙腈/乙酸乙酯/环己烷(60％乙腈+25％乙酸乙酯+15％环己烷)体系，检测波长为400nm；
5)将步骤4)中得到的富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物以0.02mmol/L的浓度溶解在乙腈中，即可制备得到未载药的富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物自组装囊泡；
6)将9.90mg的富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物以及2mg的顺铂溶解在10mL乙腈和水的混合溶剂中(80％乙腈+20％水)，超声2h后熟化两天，转入透析袋(1000Da)中，使用乙腈和水的混合溶剂(80％乙腈+20％水)进行透析，除去多余未被载入的顺铂，即得负载顺铂的富勒烯苯丙氨酸甲酯自组装载药囊泡。
所述富勒烯氨基酸酯衍生物的红外光谱(FTIR)图参见图1。
所述富勒烯氨基酸酯衍生物大气压化学电离质谱(APCI-MS)图参见图2。
所述富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物的1H NMR(400M，CDCl3)参见图3。
所述富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物的13C NMR图参见图4。
所述富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物的1H NMR图参见图参见图5。
所述富勒烯谷氨酸二甲酯衍生物的13C NMR图参见图6。
所述富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物的1H NMR图参见图7。
所述富勒烯苯丙氨酸甲酯衍生物的13C NMR图参见图8。
所述富勒烯氨基酸酯衍生物动态光散射半径分布图参见图9。
所述富勒烯氨基酸酯衍生物所形成的未载药囊泡扫描电镜(SEM)图参见图10。
所述富勒烯4-氨基丁酸甲酯衍生物所形成的未载药囊泡透射电镜(TEM)图参见图11。
所述富勒烯氨基酸甲酯衍生物自组装载药囊泡的结构组成面扫表征图参见图12。
所述富勒烯氨基酸甲酯衍生物自组装载药囊泡的结构组成线扫表征图参见图13。
所述富勒烯氨基酸甲酯衍生物负载5-氟尿嘧啶的囊泡的释放曲线图参见图14。
粗产物在安捷伦半制备型高效液相色谱上，对粗样进行半制备型分离，三轮分离均采用半制备型Discovery C18柱分离，流速为4mL/min,柱温为室温，流动相使用乙腈/乙酸乙酯/环己烷(60％乙腈+25％乙酸乙酯+15％环己烷)体系，检测波长为400nm。
富勒烯衍生物经红外表征，确证其基团结构。
富勒烯衍生物经大气压化学电离质谱(APCI-MS)分别检测得到三种富勒烯氨基酸酯衍生物的APCI-MS：1335.4、1626.2、1546.6(M)。
富勒烯衍生物经核磁表征，进一步验证其结构。
自组装囊泡的动态光散射表明其可形成囊泡，其囊泡直径分别为135、105和79nm。
自组装囊泡的扫描电子显微镜进一步印证囊泡半径。
自组装囊泡的透射电子显微镜表明其空心结构及壁厚。
载药自组装囊泡的高角环形暗场-扫描透射电子像图和相应的面扫元素分布图表明其成功负载了相关药物。
载药自组装囊泡的释放曲线经安捷伦半制备型高效液相色谱表征，采用半制备型Discovery C18柱分离，流速为4mL/min,柱温为室温，流动相使用乙腈/水(80％乙腈+20％水)体系，检测波长为265nm。

Claims (10)

1.一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料，其特征在于以富勒烯分子上通过亲核取代连接有氨基酸酯分子，富勒烯为C60富勒烯，囊泡的分子通式为C60R5Cl，氨基酸酯R＝4-氨基丁酸甲酯或谷氨酸二甲酯或苯丙氨酸甲酯，分子量通式为720+5×(M-1)+5×n×14+35.5，M为氨基酸分子量，n为相应氨基酸含有的羧基的数量，囊泡半径为40～160nm，缓释时间为直接释放的2～10倍。
2.如权利要求1所述一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)以C60富勒烯和ICl为原料，以氯苯为溶剂，合成C60Cl6；
2)在盐酸甲醇饱和溶液中，加入氨基酸，加热回流后得氨基酸酯；
3)用乙酸乙酯和甲苯的混合溶剂，将步骤1)得到的C60Cl6和步骤2)得到的氨基酸酯加热回流，即得富勒烯氨基酸酯粗产物；
4)将步骤3)中得到的富勒烯氨基酸酯粗产物，进行色谱分离，得富勒烯氨基酸酯衍生物，所述富勒烯氨基酸酯衍生物即为一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料。
3.如权利要求2所述一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述C60富勒烯、Icl和氯苯的配比为500mg∶3.5g∶150mL，其中，C60富勒烯、Icl以质量计算，氯苯以体积计算。
4.如权利要求2所述一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述盐酸甲醇饱和溶液与氨基酸的配比为250mL∶0.05～0.2mol，其中，盐酸甲醇饱和溶液以体积计算，氨基酸以摩尔计算；所述加热回流的温度可为65℃，加热回流的时间可为10～60min。
5.如权利要求2所述一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料的制备方法，其特征在于在步骤3)中，所述乙酸乙酯和甲苯的混合溶剂中乙酸乙酯和甲苯的体积比为1:1；所述混合溶剂、C60Cl6、氨基酸的配比为500mL∶0.47g∶25mmol，其中，混合溶剂以体积计算，C60Cl6以质量计算，氨基酸以摩尔计算；所述加热回流的温度可为40～70℃，加热回流的时间可为10～48min。
6.如权利要求1所述一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料在制备一类富勒烯氨基酸酯未载药的自组装载药缓释囊泡中应用。
7.如权利要求6所述应用，其特征在于所述一类富勒烯氨基酸酯未载药的自组装载药缓释囊泡采用以下方法制备：
将一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料溶解在乙腈中，即得一类富勒烯氨基酸酯未载药的自组装载药缓释囊泡。
8.如权利要求1所述一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料在制备一类富勒烯氨基酸酯衍生物自组装载药囊泡中应用。
9.如权利要求8所述应用，其特征在于所述一类富勒烯氨基酸酯衍生物自组装载药囊泡采用以下方法制备：
将一类富勒烯氨基酸酯自组装载药缓释囊泡材料以及药物溶解在乙腈和水混合溶剂中，超声后熟化，转入透析袋中透析，除去多余未被载入的药物，即得富勒烯氨基酸酯衍生物自组装载药囊泡；
所述药物可采用环磷酰胺、5-氟尿嘧啶或顺铂；所述超声的时间可为2h，熟化的时间可为2d。
10.如权利要求8所述应用，其特征在于所述富勒烯氨基酸酯衍生物自组装载药囊泡在制备用于包裹亲水性或疏水性药物的药物载体中应用。
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