CN105999302A - 一种miRNA-21a抑制剂及在制备延缓心肌梗死的药物中的用途 - Google Patents

一种miRNA-21a抑制剂及在制备延缓心肌梗死的药物中的用途 Download PDF

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杨琳珊
刘中民
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Abstract

本发明属于生物医学领域,提供了一种miRNA‑21a抑制剂，其核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。本发明还提供了上述的miRNA‑21a抑制剂在制备抑制心肌梗死早期炎症或延缓心肌梗死早期炎症病程发展的药物中的应用。本发明的miRNA‑21a在心肌梗死早期表达显著增加，miRNA‑21a抑制剂在体内、体外应用均能够抑制心肌梗死及相关因素造成的炎症增加，发挥心肌梗死早期抗炎作用。本发明可用于制备抑制心肌梗死早期炎症以及延缓心肌梗死病程发展的药物。

Description

一种miRNA-21a抑制剂及在制备延缓心肌梗死的药物中的用途
技术领域
本发明属于生物技术和医学领域，涉及一种RNA小分子的抑制剂，具体来说是一种miRNA-21a抑制剂及在制备延缓心肌梗死的药物中的用途。
背景技术
心肌梗死等缺血性心脏病发病率高，致残率和死亡率高，是危害人类健康的主要疾病之一。据统计，我国每年心肌梗死的新发生患者达50万，现患者为250万，其中1/2已经丧失劳动能力【中国心血管病报告，陈伟伟等著，中国大百科全书出版社，2014年】。心肌缺血后最有效的治疗方法是尽快恢复缺血区域的血流，然而事实上缺血心肌恢复再灌注后损伤反而较缺血期加重，其超微结构、功能、代谢及电生理等方面发生进一步的损伤，称为心肌缺血再灌注损伤，是导致缺血性心脏病发作患者伤残甚至死亡的重要因。研究表明，在急性心肌梗死后的最终梗死面积中，大约50％是由缺血再灌注损伤造成的【Yellon,DM.等,Myocardial reperfusion injury.N Engl J Med.2007.357(11):1121-35.】。此外，心肌缺血再灌注损伤还发生于心脏移植和冠脉搭桥术后。缺血预处理(ischemic preconditioning，IPC)是目前已知的最有力的心肌保护干预措施，但由于其需要在心肌缺血发生前实施干预，所以临床应用受到了极大地限制【Cokkinos,DV.等，Myocardial protection in man from research concept to clinical practice.HeartFail Rev.2007.12(3-4):345-62.】；缺血后处理(ischemia postconditioning，IPOC)解决了预处理存在的干预时机问题，但因需要对心肌和冠状动脉实施有创操作，适用范围有限【Sadat,U.等，Cardioprotection by ischemic postconditioning during surgicalprodedures.Expert Rev Cardiovasc Ther.2008.6(7):999-1006.】；其他外源性保护方法，如增加心肌氧和能量供应，减轻心脏负担，减少能量消耗等，均有不足和副作用。因此深入研究心肌梗死等缺血性心脏病的发病机制，探索其更有效的防治方法，仍是医学科学研究的重要任务。
机体免疫系统对心血管病的发生发展起着双刃剑的作用。一方面，免疫系统可通过防御、监视和自稳功能保护心血管系统，抵抗疾病；另一方面，局部免疫反应可引起心血管微环境的改变，促进疾病的发生或(和)发展【Campbell,KA.等，Lymphocytes andthe adventitial immune response in atherosclerosis.Circ Res.2012.110(6):889-900.】。心血管疾病的免疫学发病机制已引发广大科研和临床工作者的关注，心血管病免疫学已迅速发展成为一门新兴的分支学科。固有免疫应答是心肌梗死等缺血性心脏病发生发展的重要机制，主要表现为炎性细胞因子的表达显著升高，包括肿瘤坏死因子(TNF)-α，白细胞介素(IL)-1b，IL-6，IL-8，干扰素(IFN)-γ和细胞粘附分子-1等这些炎性细胞因子直接参与心肌梗死等缺血性心脏病的发生发展。心肌梗死后心肌组织缺血缺氧释放内源性危险因子如DAMPs，释放的DAMPs可以结合细胞表面相应受体，活化下游炎症信号通路，NF-κB蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基因启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达，在炎症反应中发挥着重要的调控作用。TLRs是机体免疫系统识别外界病原，激活固有免疫应答的关键受体。TLRs信号通路的发现为许多相关疾病的治疗提供了新的靶点，TLRs通路的激活可以改变心血管局部的微环境，从而促进心血管疾病的发生发展。如在心肌缺血再灌注损伤中，致病因子活性氧正是通过TLR4信号通路激活核因子(Nuclear factor,NF)-κB【Aderem,A.等，Toll-likereceptors in the induction of the innate immune response.Nature.2000.406:782–87；Ha,T.等,Toll-like receptors:new players in myocardial ischemia/reperfusion injury.Antioxid Redox Signal.2011.15(7):1875-93；Arslan,F.等,Bridging innate immunityand myocardial ischemia/reperfusion injury:the search for therapeutic targets.Curr.Pharm.Des.14,1205–1216(2008).】。
MiRNAs是一类由21～23个核苷酸构成的功能性非编码小分子，可通过结合靶基因信使RNA来调节基因的表达，从而发挥生物学调节功能，包括调节固有免疫应答、心血管疾病的发生发展等。通过miRNAs调节疾病相关基因的表达，从而达到防治疾病的目的，是目前研究工作的重点和热点。NF-κB信号通路介导固有免疫应答和炎症反应涉及上百个基因的表达。这一过程必须严格调控，使病原体和(或)危险分子被清除，同时避免炎症反应过度。越来越多的证据表明：miRNAs在调控固有免疫应答和炎症反应中发挥关键作用【Sheedy,FJ.等，Adding fuel to fire:microRNAs as a new class of mediatorsof inflammation.Ann Rheum Dis.2008.67suppl:iii50–iii55.】。最近发现一些miRNAs，如miR-1，miR-133，miRNA-21aa，miR-320和miR-199a参与心血管疾病的发生发展过程【Belevych,AE.等，MicroRNA-1and-133increase arrhythmogenesis in heart failureby dissociating phosphatase activity from RyR2complex.PLoS One.2011.6(12):e28324；Han,M.等，MicroRNAs in the cardiovascular system.Curr Opin Cardiol.2011.26(3):181-9；Bauersachs,J.等,miRNA-21aa:a central regulator of fibrosis not onlyin the broken heart.Cardiovasc Res.2012.96(2):227-9；discussion 230-3.】。尤其是miRNA-21aa被报道可以参与心肌梗死后心肌细胞凋亡、心肌纤维化和心脏重构等病理变化过程。但目前为止，尚未见报道miRNA-21aa对心梗后早期炎症的调控作用。
正是基于以上研究背景，本发明研究了miRNA-21a抑制剂在小鼠心梗后早期炎症反应中的调控作用，发现miRNA-21a抑制剂能够抑制心梗后早期的炎症反应，从而在心梗早期发挥抗炎作用，延缓心梗病程发展。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种miRNA-21a抑制剂及在制备延缓心肌梗死的药物中的用途，所述的这种miRNA-21a抑制剂及在制备延缓心肌梗死的药物中的用途要解决现有技术中的药物对于心梗后早期炎症的治疗和预防效果不佳的技术问题。
本发明提供了一种miRNA-21a抑制剂，其核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。
本发明还提供了上述的一种miRNA-21a抑制剂在制备抑制心肌梗死早期炎症或延缓心肌梗死病程发展的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，含有上述miRNA-21a抑制剂。
进一步的，上述的药物组合物，还含有药学上可接受的载体或辅料。
本发明还提供了上述的一种药物组合物在制备抑制心肌梗死早期炎症或延缓心肌梗死病程发展的药物中的应用。
本发明的miRNA-21a在心肌梗死早期心梗边缘区心肌组织中表达显著增加；此外，本发明的miRNA-21a抑制剂能抑制心肌梗死早期的炎症反应，从而发挥抗炎的作用。本发明的miRNA-21a抑制剂可用于制备抑制心肌梗死早期炎症以及病程发展的药物。
附图说明
图1：小鼠心肌梗死后心梗边缘区心肌组织中miRNA-21a的表达情况(结果显示为平均值±标准差，n＝3；***，P<0.001)。
图2：miRNA-21a抑制剂抑制心梗边缘区心肌组织中炎性细胞因子的产生(结果显示为平均值±标准差，n＝3；*，P<0.05；**，P<0.01)。
图3：miRNA-21a的抑制物抑制小鼠细胞中DAMPs诱导的炎性细胞因子的产生。其中图3A为过表达miRNA-21a的抑制物抑制小鼠细胞中rmHMGB1诱导的炎性细胞因子的产生；图3B过表达miRNA-21a的抑制物抑制小鼠细胞中rmHSP60诱导的炎性细胞因子的产生(结果显示为平均值±标准差，n＝3；*，P<0.05；**，P<0.01)。
实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人《分子克隆：实验室指南》(New York：Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
miRNA-21a的序列为5’-UAGCUUAUCAGACUGAUGUUGA-3’，而miRNA-21a抑制物设计为单链RNA寡核苷酸，其序列设计遵循与miRNA-21a的序列反向互补原则，即为5’-UCAACAUCAGUCUGAUAAGCUA-3’。抑制物对照序列设计为5’-UUGUACUACACAAAAGUACUG-3’,经Blast检索与小鼠及人的序列没有同源或互补。miRNA-21a抑制物及对照委托广州锐博生物科技有限公司化学合成，并进行全链2’-甲氧(2’-O-Me)修饰以提高其稳定性。
实施例2：小鼠心肌梗死后心梗边缘区心肌组织中miRNA-21a的表达上调
小鼠(C57品系，雄性，8-10周龄，上海西普尔-必凯实验动物有限公司购买)，按照文献报道方法建立心肌梗死模型【Tarnavski,O.等，Mouse cardiac surgery:comprehensive techniques for the generation of mouse models of human diseases andtheir application for genomic studies.Physiol Genomics.2004；16；349-360】，假手术组小鼠在建立心肌梗死模型时只穿线不结扎前降支。分别在心肌梗死后3天、5天、7天取小鼠心梗边缘区心肌组织。
采用实时定量反转录PCR(qRT-PCR)方法对心梗边缘区心肌组织中miRNA-21a的表达进行了分析。组织总RNA使用TRIzol(Invitrogen公司)抽提。qRT-PCR使用SYBR RT-PCR试剂盒(Takara公司)并在LightCycler(Roche公司)实时定量PCR仪上完成。
miRNA-21a RT引物为：5’-GTC GTA TCC AGT GCA GGG TCC GAG GTA TTC GCA CTGGAT ACG ACT CAA CT-3’。
miRNA-21a定量PCR引物为5’-CGG CTA GCT TAT CAG ACT GA-3’(上游)和5’-GTG CAG GGT CCG AGG T-3’(下游)。
内参照U6小核RNA的反转录反应引物为5’-AAC GCT TCA CGA ATT TGC GT-3’(即为定量PCR的下游引物)。
U6定量PCR引物为5’-CTC GCT TCG GCA GCA CA-3’(上游)和5’-AAC GCT TCACGA ATT TGC GT-3’(下游)。
miRNA的相对定量使用2-ΔΔCt法计算(U6为内参)【Livak，KJ.等，Analysis ofrelative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2-ΔΔCtmethod.Methods.2001；25：402-408】。
小鼠心肌梗死后心梗边缘区心肌组织中miRNA-21a的表达情况如图1所示。结果显示：小鼠心肌梗死后心梗边缘区心肌组织中miRNA-21a的表达显著升高，在心肌梗死后3天到达最高值。
该结果表明：在小鼠心肌梗死边缘区心肌组织中miRNA-21a是心肌梗死后炎症的应答基因。
实施例3：miRNA-21a抑制剂抑制小鼠心梗边缘区心肌组织中的炎性细胞因子的产生
小鼠(C57品系，雄性，8-10周龄，上海南方模式生物研究中心购买)，如实施例1所述制备小鼠心肌梗死模型，心梗组织局部注射携带miRNA-21a抑制剂的腺病毒载体和对照抑制腺病毒载体(上海和元生物技术有限公司合成)，分别在心肌梗死后3天、5天、7天取小鼠心梗正常区心肌组织和心梗边缘区心肌组织。
采用实时定量反转录PCR(qRT-PCR)方法对心梗心肌组织中炎性细胞因子的表达进行了分析。组织总RNA使用TRIzol(Invitrogen公司)抽提。qRT-PCR使用SYBR RT-PCR试剂盒(Takara公司)并在LightCycler(Roche公司)实时定量PCR仪上完成。
IL-1β定量PCR引物为5’-GGTGTGTGACGTTCCCATTAGAC-3’(上游)和5’-CATGGAGAATATCACTTGTTGGTTGA-3’(下游)。
IL-6定量PCR引物为5’-TAGTCCTTCCTACCCCAATTTCC-3’(上游)和5’-TTGGTCCTTAGCCACTCCTTC-3’(下游)。
TNF-α定量PCR引物为5’-AAGCCTGTAGCCCACGTCGTA-3’(上游)和5’-GGCACCACTAGTTGGTTGTCTTTG-3’(下游)。
内参GAPDH定量PCR引物为5’-AGGTCGGTGTGAACGGATTTG-3’(上游)和5’-TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA-3’(下游)。
mRNA的相对定量使用2-ΔΔCt法计算(GAPDH为内参)【Livak，KJ.等，Analysis ofrelative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2-ΔΔCtmethod.Methods.2001；25：402-408】。
miRNA-21a抑制剂对小鼠心梗心肌组织中的炎性细胞因子的产生情况如图2所示。结果显示：miRNA-21a抑制剂能抑制小鼠心梗边缘区心肌组织中IL-1β、IL-6、TNF-α的产生。
该结果表明：miRNA-21a抑制剂可抑制小鼠心梗边缘区心肌组织中炎性细胞因子的产生。
实施例4：miRNA-21a的抑制剂抑制巨噬细胞中DAMPs诱导的炎性细胞因子的产生
小鼠(C57品系，雌性，4-6周龄，上海西普尔-必凯实验动物有限公司购买)腹腔注射肉汤(购自Sigma公司)2ml/只，两天后以无血清RPMI 1640培养基冲洗腹腔，按照文献报道方法获得原代腹腔巨噬细胞【Hou,J.等，MicroRNA-146a feedback inhibitsRIG-I-dependent Type I IFN production in macrophages by targeting TRAF6,IRAK1,and IRAK2.J Immunol.2009；183：2150-2158】。巨噬细胞(5×105个细胞/1ml RPMI 1640培养基)使用INTERFERin转染试剂(Polyplus公司)转染miRNA-21a的抑制物及小RNA对照(终浓度为100nM)至巨噬细胞中。转染后48小时，细胞用0.1mg/ml rmHMGB1或者rmHSP60(购自CUSABIO公司)，刺激0、4、8小时后，收集细胞培养上清利用ELISA(所用试剂盒购自R&D公司)检测炎性细胞因子蛋白水平。
ELISA分析的结果如图3所示。结果显示：过表达miRNA-21a的抑制物可减少小鼠巨噬细胞中rmHMGB1和rmHSP60诱导的IL-1β、IL-6、TNF-α的产生。
该结果表明：miRNA-21a抑制剂可抑制巨噬细胞中DAMPs诱导的炎性细胞因子的产生。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (5)

1.一种miRNA-21a抑制剂，其核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。
2.权利要求1所述的一种miRNA-21a抑制剂在制备抑制心肌梗死早期炎症或延缓心肌梗死病程发展的药物中的应用。
3.一种药物组合物，其特征在于：含有权利要求1所述miRNA-21a抑制剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：还含有药学上可接受的载体或辅料。
5.权利要求3所述的一种药物组合物在制备抑制心肌梗死早期炎症或延缓心肌梗死病程发展的药物中的应用。
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