CN105993016A - 用于预测医疗效果的方法和系统 - Google Patents
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Abstract
用于为处于特定医疗状况下的个体规划医疗的计算机化系统和方法，该系统包括被配置用于接收输入数据的数据输入工具以及数据处理器。所述输入数据包括：包括特定个体的医学数据的第一输入数据；以及包括表示治疗的至少一个终点的数据的第二输入数据。该数据处理器被配置用于利用所述特定个体的医学数据和所述表示至少一个终点的数据，并且对表示疾病进展模型的数据进行处理，各个疾病进展模型与包括用于治疗所述特定医学状况的一个或更多个预定治疗方案的治疗计划相对应。该数据处理器关于每个治疗计划和至少一个终点生成表示个体的治疗效果的输出数据以评估所述治疗方案。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于预测关于疾病的进展的治疗效果的方法和系统。
背景技术
个性化医学方法最近变得非常有吸引力。个性化药物被称为“在正确的时间以正确的剂量”向“正确的患者”提供“正确的药物”。个性化医学因此关注对在护理的所有阶段(包括预防、诊断、治疗和随访)患者的个体特征、需求和喜好的医疗定制。
已经开发了用于帮助医师选择针对特定疾病的治疗方案/计划的各种技术。根据这些技术，当医师指定用于治疗特定患者的疾病的特定治疗方案时，他/她可以考虑多种治疗方案、关于这些治疗方案对先前治疗的患者的效果的统计数据、特定患者的包括当前疾病阶段的医学数据、自诊断以来的疾病进展数据、以及患者的年龄、一般健康状况、背景疾病等。实际上，这些技术基于来自临床试验的统计以及医师针对具有某种疾病的特定患者选择已知治疗方案中的一个或更多个的知识和经验。
国际专利公开WO 02/32458描述了本申请的发明人的早前的技术，旨在介绍用于个体的最佳治疗方案。根据该早前技术，使用了系统模型(数学模型)、多个治疗方案和系统模型修正器。基于特定于个体的参数来修正系统模型；然后基于修正后的系统模型从多个治疗方案中选择最佳治疗方案。
发明内容
在本领域中需要用于帮助医师针对特定个体和特定疾病选择最合适的(最佳的)治疗方案/计划的新方法。
鉴于在预测针对治疗方案的预定的一个或更多个终点(这里有时被称为治疗目标)的临床结果的领域中的当前技术的局限性，需要认真地寻求一种新的方法。本文中所实际使用术语“终点”或“治疗目标”是指由医师定义的治疗目标，其可以是治疗的终结点。
当前技术主要是基于患者的统计数据和历史数据，这些患者具有可与要治疗的特定个体相比较的特征，并且患有相同疾病。因此，这些技术不能被用来作为一种能够实现针对特定患者和疾病的治疗选择/预测以及与以往的临床试验中进行评估的终点不同的预定终点的高效的治疗预测工具。
本发明解决了已知技术的上述局限，并且提供了一种使得能够改进患者特定的治疗计划的用于预测治疗效果的新技术。本发明的技术提供了对治疗的反应的预测。为此，本发明利用了特定个体的医学数据、关于一个或更多个终点的数据以及疾病进展模型，每个疾病进展模型都对应于用于治疗特定医学状况的一个或更多个治疗方案。根据本发明，对所有这些数据进行处理和分析，以确定关于一个或更多个治疗方案和一个或更多个终点的个体治疗效果。处理结果使得(医师或电子分析模块)能够根据关于特定个体和特定医学状况的各个终点来评估治疗方案，并且可以例如使得能够选择最合适的治疗方案。考虑到电子分析模块，它可以被配置为针对多个治疗方案的预测的个体治疗效果执行排名过程。评价(例如电子排名)表示特定仿真治疗方案在实现/接近预定义的一个或更多个终点方面的成功度。本发明中所考虑的终点可以包括例如生存、肿瘤生长的停止、肿瘤随时间的大小、疾病进展时间、个体对特定药物的反应的时间或时间分布等。治疗方案可以例如包括通过单一药物或药物的组合的治疗，诸如化疗、生物治疗、免疫治疗等。
本文中所使用的术语“医学数据”或者有时被称为“医学度量”是指特定个体的某些参数/状况。这样的医学数据包括以下中的一个或更多个：病史、体检(例如，年龄、体重、身高、性别等)。在一些实施方式中，特定个体的医学数据还包括：特定个体的治疗前的临床数据，所述数据也可包括疾病相关的临床数据，例如病理回顾、组织学亚型；成像数据；血球计数(CBC)；生化简档；激素简档和炎症标志物；肿瘤标志物；分子诊断测试；免疫组化染色(IHC)；基因状态，诸如一个或更多个基因中的突变、一个或更多个副本中的一种或更多种扩增、基因重组、部分或完全基因测序；以及死亡指示器。也可以包括一个或更多个预期的治疗方案，例如化疗药物、免疫疗法药物、生物药物、两种或更多种药物的组合。
根据本发明，个体化疾病进展模型是通过利用一组方程(例如，微分方程)来获得的，该组方程描述了疾病随时间的进展以及疾病与具体治疗方案的相互作用。在针对个体患者进行调整之前，该组方程形成了代表适用于所有患者的统一的通用机理模型的群体模型。一般群体模型被修正以允许基于个体患者的个体医学数据针对每个个体患者进行调整。对一般群体模型的修正可以通过机器学习算法来实现，所述机器学习算法是利用包括通过检验中的治疗方案治疗的大量患者的训练数据集训练的。
因此，根据本发明的一个宽泛方面，提供一种用于为处于特定医学状况(疾病)的个体规划医学治疗的计算机化系统，该系统包括：
数据输入设备，该数据输入设备被配置用于接收输入数据，所述输入数据包括：包括特定个体的医学数据的第一输入数据、以及包括表示治疗的至少一个终点的数据的第二输入数据；
数据处理器，该数据处理器被配置用于利用所述特定个体的所述医学数据和所述表示所述至少一个终点的数据并且对各自与包括用于治疗所述特定医学状况的一个或更多个预定治疗方案的治疗计划对应的疾病进展模型进行处理，并且生成表示关于所述治疗计划和所述至少一个终点中的每一个的个人治疗效果的数据；由此使得能够对所述治疗计划进行评估。
作为过程的疾病进展模型实际上是基于一组治疗患者的医学数据(临床数据)的训练数据集而修正的疾病进展模型。这些修正后的疾病进展模型可以被预先准备(如将在下面描述的)并存储在数据库中，并且被访问以应用于个性化处理(即，应用特定个体的医学数据和表示所述至少一个终点的数据)。数据处理器因此可以包括或者可以不包括能够提供所述修正后的疾病进展模型的修正器模块。在数据处理器包括这种修正器的情况下，能够使用某些最初提供的关于基本疾病进展模型的数据(例如，参考疾病进展模型或标准疾病进展模型)，并且利用一组治疗的患者的医学数据(临床数据)的训练数据集来创建修正后的疾病进展模型。关于最初提供的疾病进展模型，它们可以作为参考数据从存储装置获取，或者可以由数据处理器按照常规方式使用群体模型来创建。修正后的疾病进展模型是利用该组治疗的患者的医学数据并且与基本(初始)的疾病进展模型一起应用机器学习来确定的。
通过使用一组治疗的个体的医学数据的训练数据集对模型进行训练来修正基本疾病进展模型的处理提供了描述一组个体的医学数据与修正后的疾病进展模型中的一个或多个分量(参数)的变化之间的关系的函数，每一个函数都与特定医学状况的特定治疗方案相关。这些函数形成了修正后的疾病进展模型的组成部分或者限定了修正后的疾病进展模型，使得能够针对特定个体/患者实现修正后的疾病进展模型的个性化，将在下面进一步描述。
所述数据处理器包括预测器模块，该预测器模块被配置并且可操作用于通过利用特定患者的医学数据使修正后的疾病进展模型中的每一个个性化，并且因此创建个性化疾病进展模型。然后能够针对治疗目标(治疗目的或终点)使用适当的仿真器/分析器模块来对这些个性化疾病进展模型进行仿真，从而根据预定义的终点来评估包括在针对特定患者和特定疾病的各个个性化疾病进展模型中的一个或更多个治疗计划/方案的效果。
如上所述，该系统还可以包括分析器模块，该分析器模块被配置用于对输出数据进行分析并根据关于特定个体和特定医学状况的各个终点对治疗计划进行排名，并且生成排名数据。
所述表示所述疾病进展模型的数据包括参考疾病进展模型的修正后的数据，所述参考疾病进展模型基于一组个体的医学数据以及描述所述个体的所述医学数据与一个或更多个标准疾病进展模型中的一个或更多个分量的变化之间的关系的函数。所述表示所述疾病进展模型的数据因此包括修正后的疾病进展模型。
在一些实施方式中，该系统适于从数据库获得所述修正后的疾病进展模型。在其它一些实施方式中，所数据处理器包括修正器模块，该修正器模块被配置用于基于利用所述一组个体的所述医学数据的训练对所述标准疾病进展模型进行修正并且创建描述所述组中的所述个体的医学数据与所述一个或更多个参考疾病进展模型中的所述一个或更多个分量的变化之间的关系的函数，并且生成所述修正后的疾病进展模型。
该数据处理器包括预测器模块，该预测器模块被配置并能够操作用于通过利用所述特定患者的所述医学数据使所述表示所述疾病进展模型的数据个性化，并且创建个性化疾病进展模型。还可以针对一个或更多个终点对这样的个性化疾病进展模型进行仿真，以由此针对所述特定患者和所述特定疾病的每次治疗对所述个性化疾病进展模型进行评估。
该系统还可以包括通信设备，该通信设备用于与用于访问包括所述治疗方案的参考数据以及所述表示一个或更多个疾病进展模型的数据的数据库进行通信。各个疾病进展模型基于针对所述特定医学状况的群体模型。所述群体模型包括表示未治疗群体的疾病进展的数据、在治疗计划中使用的药物的药代动力学和药效动力学、以及被治疗的群体对治疗的反应。
所述特定个体的所述医学数据可以包括表示以下中的至少一个的数据：过去的医学数据；体检；病理回顾；组织学亚型；成像数据；血球计数(cbc)；生物化学简档；激素简档和炎症标志物；肿瘤标志物；分子诊断测试；免疫组化染色(ihc)；基因状态、一个或更多个基因中的突变，一个或更多个副本中的一种或更多种扩增，基因重组、部分或完全基因测序。
所述医学数据还可以包括以下中的至少一个：一个或更多个治疗方案的给药间的间隔、药物剂量、PK和PD信息，每一个治疗方案包括化疗药物、免疫疗法药物或者生物药物中的至少一种。
所述一组个体的所述医学数据通常包括表示针对每个个体的以下中的至少一个的数据：过去的医学数据；体检；病理回顾；组织学亚型；成像数据；血球计数(cbc)；生物化学简档；激素简档和炎症标志物；肿瘤标志物；分子诊断测试；免疫组化染色(ihc)；基因状态、一个或更多个基因中的突变、一个或更多个副本中的一种或更多种扩增、基因重组、部分或完全基因测序；死亡指示器。
所述一组个体的所述医学数据还可以包括以下中的至少一个：一个或更多个治疗方案的给药间的间隔、药物剂量、PK和PD信息，每一个治疗方案包括至少一种化疗药物、免疫疗法药物或者生物药物。
所述成像数据优选地包括身体部位或器官在不同时刻的图像。
所述一个或更多个终点可以包括以下中的至少一个：生存、肿瘤的生长停滞、肿瘤大小随时间的变化、疾病进展的时间、个体对一种或更多种选择的药物的反应的时间或时间分布。
根据本发明的另一宽泛方面，提供一种用于为在特定医疗状况下的个体规划医疗的计算机化系统，该系统包括：
数据输入设备，该数据输入设备被配置用于接收输入数据，该输入数据包括针对所述特定医学状况治疗的一组个体的医学数据，并且包括关于一个或更多个参考疾病进展模型的数据；以及
数据处理器，该数据处理器包括修正器模块，该修正器模块被配置并且能够操作用于对所述输入数据进行处理，确定描述所述一组个体的医学数据与一个或更多个参考疾病进展模型中的一个或更多个分量的变化之间的关系的函数，并且利用所述函数来生成修正后的疾病进展模型，使得能够使所述修正后的疾病进展模型个性化。
在本发明中，在又一个方面，提供一种用于为在特定医疗状况下的个体规划医疗的方法，该方法包括：
提供包括特定个体的医学数据的第一输入数据以及包括表示至少一个终点的数据的第二输入数据；
提供表示针对所述特定医学状况的一个或更多个预定治疗方案的参考数据；
提供表示针对所述特定医学状况的疾病进展模型的数据；以及
利用所述特定个体的所述医学数据和所述表示所述至少一个终点的数据，并且对所述表示疾病进展模型的数据进行处理，各个疾病进展模型与包括用于治疗所述特定医学状况的所述一个或更多个预定治疗方案的治疗计划相对应，并且生成表示针对所述治疗计划和所述至少一个终点中的每一个的个人治疗效果的输出数据，因此使得能够选择针对所述特定患者和所述特定疾病的治疗方案。
更具体地，本发明能够被用于评估癌症疾病药物治疗，例如肺癌，并且因此下面针对该特定应用进行举例说明。然而，应该理解并且正如从下面的描述同样清楚的是，本发明不限于任何特定疾病以及任何特定患者组，只要存在针对要被治疗的疾病的至少一个治疗方案并且存在特定患者医学数据。
附图说明
为了更好地理解在本文中公开并举例说明其如何可以在实践中被实现的主题，现在将参照附图通过非限制性的示例的方式来描述实施方式，其中：
图1是根据本发明的用于为特定患者规划医疗的系统的框图，
图2是适合于在本发明的系统中使用的数据处理器的框图，
图3是本发明的用于为特定患者规划医疗的方法的示例的流程图，
图4例示了根据描述在局部晚期/晚期NSCLC患者的治疗下的肿瘤进展的示例性数学模型的简化图形方案，
图5是定义在本发明中使用的疾病进展模型的示例，
图6A至6B和图7例示了将本发明的技术用于预测肿瘤大小动力学的实验结果，图6A和图6B示出了基于修正后的疾病进展模型的拟合的和观察到的肿瘤大小，并且图7示出了通过使用本发明的实施方式创建的个性化疾病进展模型的肿瘤大小动力学预测。
具体实施方式
本发明提供了使用一种用于为处于特定医学状况(疾病)的特定个体/患者规划医疗的新技术。参照图1，图1通过框图的方式示意性地例示了本发明的规划系统10的一个示例。系统10是计算机化系统，尤其包括诸如数据输入工具10A和数据输出工具10B、存储器工具10C、控制器10D和数据呈现工具(例如，显示器)10E这样的工具(软件和/或硬件)。
系统10接收由用户(例如，医师)和/或从外部装置提供(未示出)的某些输入数据。因此，输入工具10A被适当地配置为包括用户接口以及用于经由有线或无线网络信号传输(例如RF、IR、声等)与外部装置(例如，存储装置/数据库、医学测量装置、服务器等)通信的通信端口/接口(未被具体示出)。所有这些组件及其操作本身是已知的，并因此不需要进行详细说明，但要注意以下几点：对于本发明的目的，用于个体治疗预测的输入数据包括：包括特定个体的医学数据MDind的第一输入数据、包括表示通常在TTDi(i是I终点的列表中的终点的数量，即I≥1)处的一个或更多个终点的数据的第二输入数据、以及关于通常为DPMj mod(j是J个疾病进展模型的列表中的疾病进展模型的数量，即J≥1)的一个或更多个修正后的疾病进展模型的数据。如将在下面描述的，DPMj mod实际上是参考或标准疾病进展模型DPMj的所谓“基本数据”的修正。
特定个体的医学数据MDind通常是经由用户输入(例如，医师)或者从已准备/收集这些数据的存储装置、或者直接从一个或更多个测量/监测装置接收的。如下面将进一步更具体地描述的，特定个体的医学数据包括个体的物理参数/状况，并且还可以包括个体的疾病相关临床数据(如以上指定的)。终点数据TTDi也可以基于医师输入(例如，从先前存储的终点的列表选择)。
下面进一步例示通过修正基本模型DPMj来生成疾病进展模型DPMj mod。通常，这些疾病进展模型DPMj或DPMj mod可以经由与存储装置/工具(内部或外部)的通信来获得，或者由系统10确定。所述疾病进展模型中的每一个对应于特定医学状况(疾病)的基于一个或更多个治疗方案TPk的治疗(k是在K个治疗方案的列表中的治疗方案的数目，即K＝1，...，K)。因此，疾病进程模型可以包括关于一个治疗方案TPk的数据、或者关于超过一个治疗方案TPk的组合的数据。治疗方案TPk通常对应于在特定医学状况的领域中使用的公知的(标准化的)治疗方案。通常，治疗方案或者这些治疗方案中的至少一些可以由治疗医师根据该领域的普遍做法来具体定制。在最简单的情况下，疾病进展模型DPMj(以及DPMj mod)的数目等于治疗方案TPk(J＝K)的数目，如果每个疾病进展模型包括与一个治疗方案对应的数据。然而，通常，数目可以不同，例如，疾病进展模型中的一些或者全部包括与多个治疗方案对应的数据。
根据本发明，控制器10D包括处理器12，处理器12被配置用于利用特定个体的医学数据MDind和终点数据TTDi来处理修正后的疾病进展模型DPMj mod中的每一个(或者也可以对基本模型DPMj执行预处理以获得适当修正的模型DPMj mod)，从而产生至少一些治疗方案TPk和一个或更多个终点TTDi中的每一个的个体治疗效果数据TEDind。因此，处理结果可以包括(TEDind)i,j个不同的个人治疗效果。例如，考虑已经针对所有终点TTDi处理(例如，仿真)了所有修正后的疾病进展模型DPMj mod，则获得的个人治疗效果的总数目将是I×J。处理器12生成表示对于按照每个治疗计划/方案的每个终点的预测的个人治疗效果的输出数据。该输出数据被配置/格式化以使得能够对该数据进行分析并且对根据针对该特定个体和特定医学状况的每个终点的治疗计划进行排名。
因此，控制器10D还可以包括分析器模块14，分析器模块14被配置用于对表示针对治疗方案的终点的个人治疗效果的数据(TEDind)i,j进行分析并且对根据针对特定个体和特定医学状况的每个终点的治疗方案TPk进行排名，产生输出排名数据RDind，使得医师能够根据终点或者两个或更多个预定义的终点之间的关系来选择优选的治疗方案。应当理解，在医师已经定义了超过一个终点的情况下，这些终点还可以被指派限定它们之间的关系的相应的权重因子。
参照图2，示出了处理器12的配置和操作的示例。该处理器包括预测器模块18，并且在该示例中还可选地包括修正器模块16以及仿真器模块20。修正器模块16被配置为专家系统，并且工作为接收作为输入的关于基本(标准)疾病进展模型DPMj的数据，对该数据应用机器学习，并且针对每个疾病进展模型DPMj，产生修正后的疾病进展模型DPMj mod。为此，修正器模块16利用包括训练数据集TDSg的另外的输入数据(例如，从数据库接收的)。每个这样的训练数据集TDSg都包括按照一个或更多个治疗方案TPk治疗的一组患者(例如，100名患者)的医学数据。这样，如以上已经提到的，针对该组患者中的每个成员，训练数据集TDSg可以包括以下中的一个或更多个：医疗史、体检(例如，年龄、体重、身高、性别等)、治疗前临床数据，该治疗前临床数据还可以包括疾病相关临床数据，例如，病理回顾、组织学亚型、成像数据、血球计数(CBC)、生物化学简档、激素简档和炎症标志物、肿瘤标志物、分子诊断测试、免疫组化染色(IHC)、基因状态、治疗方案和死亡指示器。
修正器16提供了修正后的疾病进展模型DPMi mod。修正后的疾病进展模型是通过选择针对与疾病进展模型中的对应一个相匹配的治疗方案的训练数据集并且使用相应的训练数据集更新疾病进展模型的分量(参数)中的至少一些而创建的，从而产生修正后的疾病进展模型DPMj mod。这种修正后的疾病进展模型DPMj mod实际上包括描述一组个体的医学数据与疾病进展模型DPMj中的分量Cj(例如，模型参数)的变化之间的关系的函数F(基于大型训练集数据TDSg，即，该组个体的医疗/临床数据)。
通常，基于训练数据集对疾病进展模型的修正和修正后的疾病进展模型的创建也可以针对各个治疗方案和各个基本疾病进展模型预先完成，并且因此这些修正后的疾病进展模型被保存在外部数据库或者系统的存储器中。换句话说，疾病进展模型的修正是在被应用到特定患者的个性化预测过程之前被执行的。因此，通常，修正器模块16提供修正后的疾病进展模型(从存储器提取它们，或者视情况而特别地制备)。这些修正后的模型的制备使用了机器学习以及描述大型训练集数据(一组个体的医疗/临床数据)与疾病进展模型中的分量的变化之间的关系的函数的确定。
预测器模块18被配置用于使用输入的特定个体的输入医学数据MDind(例如，从系统的存储器或外部存储装置接收的，或者视情况而直接从测量装置接收的)来对修正后的疾病进展模型DPMj mod进行处理，并且针对每个修正后的疾病进展模型DPMj mod生成个性化疾病进展模型(DPMj)per。这样的个性化疾病进展模型实际上是通过用特定患者的医学数据MDind替换一组个体的医学数据TDSg而获得的。
在处理器12中还设置有仿真器20，仿真器20适于相对于终点TTDi对个性化疾病进展模型(DPMj)per中的每一个进行仿真。然后在分析器模块14中分析仿真结果。
如图2中的虚线所示，处理器12还可以包括模型生成器模块22，模型生成器模块22能够生成疾病进展模型DPMj和/或DPMj mod。如在下面示例中描述的，基本疾病进展模型DPMj的创建可以按照常规方式来完成。如以上指出的，这种模型生成器模块22的设置是可选的，因为标准疾病进展模型(DPMj)可以作为输入数据从存储装置工具10C或另一外部存储装置获得。如以上还指出的，修正后的疾病进展模型DPMj mod还可以使用本发明的上述技术被创建一次，并且存储在存储器中。
现在参照图3，图3例示了本发明的用于为特定患者选择最适合的治疗的方法的流程图。通常，本发明的方法提供用于为特定患者和特定疾病选择最适合的治疗，利用新技术预测治疗效果。如以上指出的，预测技术利用呈现可从存储装置/数据库中获得的参考数据的疾病进展模型DPMj作为输入数据中的一个。如以上还指出的，代替可在数据库中获得的疾病进展模型DPMj或者除了可在数据库中获得的疾病进展模型DPMj，本发明的系统可以能够生成疾病进展模型DPMj。在图3的示例中，例示了建立疾病进展模型DPMj的可能方式。如图3中进一步所示的，本发明的方法包括：基于训练数据集创建修正后的疾病进展模型DPMj mod，并且基于修正后的疾病进展模型DPMj mod和特定患者的医学数据进一步创建个性化疾病进展模型(DPMj)，以便获得个体在每一个被检查的疾病进展模型下的治疗效果数据TEDind，并且获得其排名数据RDind。
为简单起见，不限制本发明的范围，在下面的内容中，每个疾病进展模型DPMj以及DPMj mod将被视为包括关于一个治疗方案TPk的数据，并且它们可以被互换使用。此外，图3中所示的处理(算法)例示了癌症的治疗，但是这不应该被视为以任何方式限制本发明。
根据图3的具体但非限制性的示例，为了获得治疗方案TPk的排名数据RDind，执行三个主要阶段。这些阶段包括：提供参考疾病进展模型DPMj的第一阶段100、提供修正后的疾病进展模型DPMj mod的第二阶段200、以及根据本发明创建个性化疾病进展模型(DPMj)per的第三阶段300，使得能够结合终点数据对这些个性化疾病进展模型(DPMj)per进一步仿真，并且对结果进行排名。应当理解，阶段100是可选的阶段，并且阶段200可以使用存储在存储器中的参考疾病进展模型DPMj被执行一次，创建修正后的疾病进展模型DPMj mod并将它们进行存储以每次对于阶段300来进行访问。
每个参考/基础疾病进展模型DPMj(阶段100)的提供可包括调整特定治疗方案的群体模型。如上所述，第二阶段200包括根据本发明创建修正后的疾病进展模型DPMj mod。更具体地，群体模型100可以针对特定医学状况创建一次，并且通过利用处在所述特定医学状况的大量患者的数据获得。群体模型100包括作为关于未治疗患者110的疾病进展的数据的未治疗疾病进展数据110、作为关于通常在该特定医学状况的治疗中使用的药物的数据的相关药物112的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)、以及作为关于按照已知治疗方案治疗的被治疗的患者的统计数据的对治疗114的群体反应。为创建群体模型而使用的数据可以包括来自临床实践和临床试验的所有可用数据、以及与特定医学状况有关的医学研究。从这三个数据部分110、112和114，疾病进展的一般机理模型(例如，肿瘤大小随时间的演变)120被得到并使用以确定疾病、PK和PD参数130的群体分布。
这些分布130然后被应用到一组预定义的(已知的)治疗方案TPk中的每一个，以获得各个治疗方案TPk的疾病进展模型DPMj。每个疾病进展模型DPMj尤其描述了当由特定治疗方案TPk(或多个方案)治疗时特定医学状况随时间的进展。
在如上所述能够被执行一次或者或在更新的多个阶段执行的第二训练阶段200中，通过应用利用训练数据集TDSg 210的迭代过程220来修正(更新)每个疾病进展模型DPMj。如上所述，每个训练数据集都涉及按照包括在特定疾病进展模型中的治疗方案治疗的大量(通常为数百位)患者的数据。迭代过程220包括按照所示顺序的以下步骤，直至收敛为止：绘制模型参数值(例如，通过马尔可夫链蒙特卡罗方法(MCMC))，生成个别疾病参数进展的机理模型(例如，肿瘤大小随时间的演变)、估计的疾病进展(例如，单个肿瘤大小)以及似然估计。根据本发明，修正疾病进展模型DPMj的一个或更多个分量(参数/系数)包括创建一个或更多个函数，每个这样的函数都描述了对应的训练数据集与疾病进展模型中的分量的变化(参数的范围)之间的关系。如上所述，修正过程还利用了数据处理器的机器学习功能230，以由此确定这些函数并且生成要在个性化预测阶段300中使用的修正后的疾病进展模型DPMj mod。
在第三阶段300中，利用个人医学数据MDind(医学度量)对每个修正后的疾病进展模型DPMj mod进行处理(步骤310)，并且生成个性化疾病进展模型(DPMj)per(步骤320)。个性化疾病进展模型(DPMj)per是为与每个所选择的终点TTDi(步骤330)结合地仿真而准备好的模型版本，以获得特定于个体、治疗方案和终点的治疗效果(例如，特定肿瘤动力学预测)340。
针对每个所选择的终点TTDi的所有仿真的个性化疾病进展模型(DPMj)per的治疗效果结果然后经历排名以获得针对特定个体的疗效预测350。疗效预测350可以采用相对于终点列出了治疗方案的排名表的形式，其中，不同的终点可以被指派有相应的加权因子。换句话说，可以示出，针对同一个体，对于第一终点，第一治疗方案(或者其组合)具有最高的性能，而对于第二终点，第二治疗方案(或者其组合)具有最高的性能。
以下内容是具体的，但不是本发明的技术的限制性示例。如上所述，本发明可以被用于针对特定患者(术语“特定患者”有时称为特定个体)预测/选择癌症(例如，肺癌)的最合适的治疗。
肺癌(LC)是最常诊断出的癌症：全世界每年诊断约有160万例新病例。在2013年期间，单独在美国预计诊断估计有228,190例新的LC病例，占该国中的所有癌症诊断的近14％。LC在所有癌症当中具有最高的死亡率，在美国，导致所有癌症相关死亡的近三分之一。考虑到LC的不可治愈性，它被认为是具有约16％的五年生存率的绝症。
LC被划分成两个主要类别；小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，NSCLC占所有LC病例的85％以上。NSCLC被进一步划分为四个主要类型：鳞状细胞癌、腺癌(ADC)、细支气管肺泡细胞癌(bronchioalveolar)和大细胞未分化癌(largecell non-differentiated carcinoma)。ADC是男人和女人当中在美国的LC的最常见形式。仅15％的LC患者被诊断为局部阶段，22％的LC患者在扩散之后被诊断为局部淋巴结(LN)，而约57％的大多数LC患者被诊断时已是晚期(当癌症已经转移时)(阶段III/IV)(对于剩余的8％的分段信息是未知的)。
针对具有ADC组织学的早期NSCLC的患者的标准疗法是根治性切除，加以或不加以基于铂的辅助化疗。然而，患有NSCLC的大多数患者是在癌症已经局部晚期/晚期(阶段IIIB/IV)时被诊断的，使得手术切除不是一种选择，并且使用化疗。不能手术的ADC患者的一线治疗是铂类药物(顺氯氨铂或卡铂)与以下药物之一的组合：紫杉烷(紫杉醇、多西紫杉醇)、长春瑞滨、培美曲塞或吉西他滨。在美国，一线治疗最经常是顺氯氨铂+培美曲塞(将被表示为C+P)、卡铂+培美曲塞或者卡铂+紫杉醇。为了延长生存，当观察到初始反应时，一线治疗之后接着是含有培美曲赛或生物药物、贝伐单抗或西妥昔单抗的维持疗法。在进行性疾病的情况下，患者被引导到2线化疗、3线、……线化疗，它们具有不太清楚的指导方针，并且可以是针对该患者而言以前未被使用的列出的药物中的任何一种；另外，可以提供放射治疗。除了化疗药物以外，特定靶向疗法已经被开发用于晚期ADC的治疗。这些疗法包括将表皮生长因子受体(EGFR；例如，厄洛替尼、吉非替尼)作为攻击目标的药物、将间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(ALK；例如，克里唑蒂尼)作为攻击目标的药物、或将血管内皮细胞生长因子(VEGF；例如，西妥昔单抗、贝伐单抗)作为攻击目标的药物。然而，尽管许多新化疗和靶向药物选项可用，然而过去几十年以来在提高NSCLC患者的生存方面的进展甚微，并且患有远(distant)NSCLC的患者的长期预后依然很差，其中五年生存率小于10％。
直到最近，用于NSCLC的管理的国家综合癌症网络(NCCN)指南一直默默无闻，但是如今做出了一个全球性的尝试，要根据特定患者的特征量身定制癌症的管理。事实上，在理解NSCLC的肿瘤生物学和各种药物的作用机制(MOA)二者方面的最近进展已经导致了患有NSCLC的患者的个性化治疗的开始。然而，即使对用于定制晚期NSCLC的系统治疗的许多潜在选择因素进行了测试，也只有组织学类型、EGFR突变或ALK重排状态已经被确认为预测标志物。大多数患者没有呈现EGFR或ALK突变，并且医师根据肿瘤组织学、阶段和患者特定临床因素(诸如年龄、肺功能和合并症)来选择治疗。NCCN指南提出了用于治疗的任一部分的建议。然而，多个治疗选项可供在任何临床决策结点处使用，并且在它们当中的选择仍然基于医师的经验和直觉。这使得肿瘤学“更像一门艺术而不是科学。”
对患者对于各种治疗选项的预期反应的早期洞察在以下方面能够是至关重要的：适当地规划划算的治疗策略，将最有可能从给定治疗中获益的患者与可能承担费用并遭受副作用而通过治疗得不到的帮助的患者相区分。这种预测可以提供减少疾病的持续时间和严重程度并且提高成功率的希望，同时，它可以通过在使与无效的治疗和可避免的不良活动关联的费用最小化的同时提高针对给定患者迅速且可靠地选择有效疗法的能力来减少医疗成本。
考虑到人类癌症的异质性，广为接受的是，“一体适用”的做法是非最适宜的，强调个性化癌症治疗的需要。但是，尽管潜力巨大，然而个性化肿瘤学仍面临许多障碍，并且越来越明显的是，分子标志物单独不能构成用于实现显著的临床改善的足够的工具。这些生物标志物在提供个别癌症患者的准确预后以及预测其对任何治疗的反应方面的能力仍然很差。其中的一个原因是，临床生物标志物不是直接影响患者的反应，而是通过它们对复杂疾病动力学的效果来影响，使得生物标志物在全部患者的反应方面的真实价值变得模糊。计算方法能够通过以下两个方面来“打开黑匣子”：一方面，使生物标志物与疾病动力学参数之间的关系具体化；以及另一方面，使疾病动力学参数与患者反应之间的关系具体化。
用于NSCLC患者的预后的少数可用的统计工具(例如，Personalized Rx online、Myriad myPlan)或者混合效应模型都仅基于过去的临床试验的标准统计分析。这些工具，而不是对动态过程进行建模，分析特定终点(即，生存)被监视的回顾性患者的数据。因此，它们被限制于针对历史上应用了的完全相同的治疗类型和治疗方案，仅在数个预定的时间点对患者的状态进行预测。相比之下，根据本发明，提供了针对NSCLC患者的更准确且信息量大的个别预后以及更灵活的反应预测，包括潜在改变的治疗方案。大型的患者数据库的统计分析与复杂(动态/机理)常微分方程(ODE)建模相融合。这赋予了：(1)更强的预测能力，因为基于这种技术开发的算法包括药物的位于NSCLC和MOA之下的更复杂的处理；(2)使用患者数据(包括生物标志物，诸如EGFR、ALK、KRAS)与个别患者的反应(例如，通过预测甚至不同类型的数个生物标志物的协同效应，每种效应就其本身而言都是不显著的)之间的较高的相关性，对个体患者进行更可靠的预测；(3)对数据的较少的直接依赖(以及对于数据方面的错误或偏差的较小的敏感性)，因为数学模型本身是基于对基础生物学的深入理解的。这样，本发明提供了一种用于预测任何可用或预期的药物治疗方案的效果的预测算法。
本发明的进步超出了当前数学和统计建模前沿。该算法包含用于NSCLC及其治疗的回顾性验证的数学机理模型，具有群体模型分量和患者特定分量(个性化疾病进展模型)二者。用于肺癌的当前数学模型已经大部分面向药物研发。因为这个原因，这些模型典型地采取相对复杂的药效动力学(PD)模型和简单化描述的肿瘤进展模型(通常依据单方程生长规律)的形式。这些模型能够被用于描述患者群体对药物的一般反应，但是它们不能充分地描述药物-患者相互作用和特定患者的个性化疾病进展动力学。为此，他们不能被用于预测单个患者的病理方面的变化。类似地，标准混合效应建模已经主要地被应用在对药物的药代动力学(PK)的评估，其中仅数个模型描述了药物PD；这些应用还面向药物开发和治疗方案设计。普遍的混合效应建模方法使用癌症生长的简单数学描述，并且聚焦于良好群体描述。然而，考虑到较大的患者间可变性，这种聚焦使这些模型的不足模糊，以在个别级别提供处理的精确数学描述。
相比之下，在本发明中，数学建模策略面向临床。本质上，这种策略涉及创建特定患者的模型(修正后的疾病进展模型)及其用于预测对治疗的个体反应(个性化疾病进展模型)的各个方面的仿真。本质上，这通过以下操作来完成：(i)创建用于药物-患者相互作用的机理数学模型(疾病进展模型)，(ii)使用大型的患者数据库来标识将临床度量与疾病进展模型关联的函数，(ⅲ)应用这些函数，以将单个患者的度量与其个性化疾病进展模型关联，以及(iv)对个性化疾病进展模型进行仿真，以生成针对患者的特定反应预测(终点)。本发明的混合效应建模方法通过将基于机理的数学模型引入到混合效应框架中，准确地描述了个别患者的疾病进展的复杂性。为此，本发明人使用先进的方法(例如，替代建模、机器学习)和来自信息理论的标准，以标识能够预测对治疗的个体反应并在临床中实现的最可靠的模型。出于个体化用药的实时临床目的，而不是用于药物开发，这是对开发使用混合效应建模的技术的第一次尝试。
尽管靶向治疗为具有标识的突变的LC患者提供了改进的疗效和耐受性，然而对于大多数患者而言，没有确定可瞄准的突变。标准化疗对于晚期LC的好处在寿命预期和生活质量这两方面都是有限的。此外，这种治疗的成本在更加强调实现医疗干预的费用与益处之间的可接受的平衡的时代是特别重要的考虑。接受化疗的具有转移性肺癌的患者的经济负担是巨大的，每名患者超出了$125,000。化疗和其它门诊用药分别占总费用的22％和24％。使用本发明仅将预期作出反应的患者的化疗治疗作为目标，并且发现每个患者的最有利的化疗，将有助于更有效地指导这些昂贵的治疗。另外，预期将减少生存所需要的治疗周期的数目，以提高NSCLC的化疗的成本效益。
因此，为了预测晚期NSCLC对治疗的反应，本发明人已经应用了上述新的个性化预测处理。该算法打开了介于患者的医学数据(例如，生物标志物)与其反应之间的黑匣子。通过将从大型临床数据集(训练数据集TDSg)和基于不同的患者群体的疾病进展模型提取的信息与关于NSCLC(群体模型)的生物过程和机理以及治疗方案的文献信息进行整合，创建了反映个别患者的特征和关于他/她的疾病进展的标志物并且因此对个体的反应的标志物的影响的数学公式。该方法揭示了特定患者的医学数据(诸如生物标志物)与控制对治疗方案的反应的特定生物过程之间的直接关系。个别地调整的模型使得能够快速且不直观地对各种治疗选项下的疗效做出硅个人预测。基于患者的特定遗传、解剖和生理特征来预测谁将对特定药物治疗作出积极反应，为个性化医疗的方式铺平了道路。这可以允许针对个别患者的解剖和生理特征而设计的定制治疗。
发明人开发并应用了他们的个性化算法，这些个性化算法用于基于局部晚期/晚期NSCLC患者的治疗前的临床数据(关于特定个体的医学数据/度量)来预测局部晚期/晚期NSCLC患者对治疗的反应。这种技术可以被用于特定患者以及小的患者群体。由发明人开发的算法可以通过提供个别患者对不同的可用和新的疗法的反应的可靠预测来帮助医生进行临床决策。该算法是基于上述的非线性混合效应统计/数学建模方法(NLMEM)的，在群体的规模上对患者反应进行分析，以导出个体患者的模型，因此预测个体反应。
发明人已经开发了基于局部晚期和晚期NSCLC患者的治疗前的临床数据(个体的医学度量)来预测ADC组织学的局部晚期和晚期NSCLC患者对一线治疗(C+P组合)的个体反应的算法。该算法开发包括构建在组合方案和其与统计模型的结合下的疾病进展的机理数学模型，该统计模型在NLMEM框架内使个人临床标志物与个体模型的参数相关联。该预测算法通过来自各种源的临床数据集进行训练，并且通过NSCLC患者的回顾性数据来进行验证。下面描述这项工作。
治疗下的NSCLC进展的基本数学模型(基于群体模型的疾病进展模型)是这样的模型：在该模型中，肿瘤的生长速率受到内部血管系统的影响，内部血管系统进而通过包括VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)在内的血管增生因子来调节，VEGF和PDGF二者都是由肿瘤细胞分泌的，并且分别参与血管的生成和成熟。在本发明中，生成并使用的修正后的疾病进展模型反映了肿瘤与血管系统之间的这些关系以及药物的作用机理(MOA)；在修正后的疾病进展模型中，顺氯氨铂和培美曲塞各自具有药物特定的PK/PD，并且两者都根据浓度直接减少肿瘤大小。
在图4中描绘了数学模型(修正后的疾病进展)的图形表示及其主要假设，图4显示了局部晚期/晚期NSCLC患者(训练集)中的在治疗中的肿瘤进展的数学模型的简化方案。如在图中按照自明的方式所示的，修正后的疾病进展模型描述了通过肿瘤块300与其血管支撑物310之间的相互作用的疾病进展的模型以及治疗PK/PD模型320，该治疗PK/PD模型320引起对药物治疗(在这种情况下，C+P)的反应。在修正后的疾病进展模型中考虑在内的假设如下。肿瘤生长由内部血管调节；在平衡时，肿瘤和血管密度二者以特定速率生长。肿瘤过度生长导致缺氧，这引发血管增生因子(诸如VEGF)的分泌并且刺激血管增生过程。血管过度生长由于改善的营养供应而导致肿瘤生长加速。顺氯氨铂或培美曲塞通过减小肿瘤质量表现它们独特的效果。
这些假设被例示为在图5中所示的方程的系统。核心模型方程描述了模型变量(包括肿瘤大小T、血管密度V和药物的PD函数)与表示过程之间的定量关系的模型参数之间的相互关系。药物浓度被输入到PD函数，这特定于每种药物的MOA。
然后，创建NSCLC群体模型，该NSCLC群体模型的参数(这些参数中的一些固定并且其它参数被分发)是使用来自发表的用顺氯氨铂和培美曲塞(两者单独地和以组合方式)的临床试验的患者数据以及在针对未治疗NSCLC患者的文献中报道的肿瘤固有增长速率的分布来估计的。群体模型被用于为顺氯氨铂和培美曲塞治疗方案的列表创建疾病进展的模型。
然后，创建相应的修正的疾病进展模型。为此，将NSCLC疾病进展模型修改为42个ADC患者的训练数据集中的已接受C+P作为第1线治疗的患者。使用各种拟合技术(例如，MCMC)来对修正模型参数进行评估，直至获得最佳拟合(R2＝0.87，图6A)，并且应用回归和机器学习方法。随后，标识特定患者的治疗前的个体医学数据与修正后的疾病进展模型之间的相关函数，通过该相关函数来确定个性化疾病进展模型(即，患者特定的个性化模型)。
发明人已经构建了两步个性化算法，该两步个性化算法使用系统模型修正器(例如，基于贝叶斯估计器)来将患者进行分层并估计他们的个体参数λ的值，并且还使用预测器模块(例如，基于贝叶斯预测器)基于特定患者的治疗前患者数据(即，特定患者的医学数据)来预测肿瘤大小的个人动态变化。用于C+P治疗的完整个性化算法包括群体模型/疾病进展模型、使用系统模型修正器(例如使用贝叶斯估计器)的修正后的疾病进展模型创建、以及使用预测模块/算法(例如，基于贝叶斯预测器)的个性化疾病进展模型创建。
在该示例中，已经使用了“交叉验证法”(leave-one-out)交叉验证方法来检查上述个体化算法。采用该方法，单个患者被排除在研究的组之外，并且对于该组的剩余成员，如上地对模型进行训练。随后，(i)输入被排除的患者的治疗前数据，以创建个性化疾病进展模型，(ⅱ)对该模型进行仿真，以对于该患者预测治疗中的个人肿瘤大小变化，(ⅲ)然后将个性化疾病进展模型预测与该患者的临床肿瘤测量(通过计算机断层摄影CT获得)进行比较，(ⅳ)针对所有患者反复进行该过程，产生肿瘤大小和反应的精确总体预测(R2＝0.67)，如能够在图6B中看到的。
图6A和图6B例示了示出所有42名患者中的拟合的肿瘤大小与观察到的肿瘤大小的实验结果。每个空圆圈表示预测的肿瘤大小(病灶直径)在纵坐标的值、与临床上观察到的肿瘤大小在横坐标的值(来自医院的患者数据)。对角线标示标识线。图6A示出了从个性化模型训练所得的曲线图，表示根据本发明所创建的数学模型复制记录数据的能力，并且图6B示出了从个性化模型的“交叉验证法”验证所得的曲线图。图7中示出了通过个性化模型的个别预测，图7示出了仅使用患者#11的治疗前的数据(即，医学数据)所预测的患者#11在第一线C+P治疗下的肿瘤大小动力学：线600是平均预测肿瘤大小，与肿瘤大小的观察到的临床数据(在图上显示为空黑色圆圈)相比，线610和线620是50％置信区间。
在本示例中，群体模型和疾病进展模型的创建、疾病进展模型的修正和疾病进展模型的个性化如下：通过将数学分量和统计分量进行组合并且应用替代建模方法来创建群体模型和疾病进展模型。群体模型描述了NSCLC进展及其对不同的治疗干预的反应、以及对这些治疗的抵抗的演变。统计建模方法和数学建模方法被合并，以获得优势并且弥补每种独立方法的注意事项。
建模使用动态ODE系统，包括NSCLC进展的机理描述，这基于对疾病生物学以及包括肿瘤细胞增殖和死亡、血管增生、休眠、癌症侵袭性的体细胞演变、抵抗力发展等在内的相关的生物学过程的深入理解。模型考虑了这些过程在不同规模上的相互关系，在OED的一个系统中将细胞组分、分子因素和信令蛋白质结合在一起。
疾病进展模型利用了用于晚期/局部晚期患者ADC的每种药物的特征简档(包括特定分布、消除和MOA)。根据药物浓度(用PK模型评估)及其MOA(用PD模型描述)，它不同地影响肿瘤生长和正常生理机能。例示的系统具有每个治疗阶段的相关治疗方案(单一药物和组合)的库，例如顺氯氨铂、卡铂、培美曲塞、多西他赛、紫杉醇、贝伐单抗、厄洛替尼。另外，在该具体但非限制性的示例中，建模使用了非线性混合效应模型(NLMEM)策略，该NLMEM策略适合于对治疗的疾病动态反应的个性化预测，因为它说明了数据测量中的误差并且调节患者群体中的生物医学参数的分布。NLMEM方法捕获了肿瘤动力学的变化，表征NSCLC，并且充分地代表了特定患者。多种替代建模被用于开发NLMEM模型。
在对生物过程进行建模的一个主要问题是缺乏如下的确定性：该模型既适合于描述数据复杂性(例如，抵抗演变)，同时又不会太复杂以防止过拟合和不可识别的参数。因此，与基于先入为主的基本机制的“自下而上”建模的现有技术的方法相比，一些似是而非的模型基于基本生物学假设和广泛的临床资料二者被设计，最后选择表现最好的模型，正如依据其检索许多患者的简档的能力来确定的。因此，NSCLC进展(沿着上述的线)的多种替代模型的设计被完成，并且针对其“拟合优度”与临床数据集进行比较。该策略保证了各种在简约性和预测能力方面不同的合理模型的客观测试。因此，这种方法显著地增加了选择适当的模型(即，最大简约且可靠的模型)的概率，这是最适合于在临床预测算法中确立的。
个性化疾病进展模型的确定涉及贝叶斯估计器，该贝叶斯估计器修正参考疾病进展模型，并且利用从训练数据的分析构建的函数来基于治疗前患者的数据对个人模型参数进行评估。贝叶斯估计器基于群体通用NSCLC模型来产生个性化模型，但是其参数对于给定患者被特殊化。贝叶斯预测器被用于对个性化疾病进展模型进行仿真，以预测患者的短期效果和长期效果，如在肿瘤进展、生存和对终点的反应中被实现的。贝叶斯预测器的仿真输出被报告生成器转换成描述性的图形/文字报告，提供对预后问题(在时间X的无进展的概率、生存时间)和治疗查询(给定治疗之后的肿瘤大小、对于特定治疗的反应、对药物的形成抗性的时间等)的明确的、临床上重要的答案。上述算法是使用临床数据集的指定训练的部分来开发的。
为了将群体模型调整为疾病进展模型(在特定治疗下的患者群体)、以及为了使算法个性化(确定个性化疾病进展模型)，从不同的源收集独立回溯数据。具体地，收集来自关于ADC/NSCLC进展的病理生理学的文献的信息、有关化学和生物药物的PK、这些药物在患者中的PD效果等，并且使用手边的NSCLC患者的临床数据库以及额外的患者的数据。
因此，本发明提供了一种使得能够高效预测关于特定患者的治疗效果的新技术，因此允许为所述患者选择最适当的治疗方案。本发明的技术利用了特定患者的医学数据和医师定义的终点，以创建一组个性化疾病进展模型，其中每个个性化疾病进展模型都针对特定患者的医学数据被最优化，并且基于通过训练数据集最优化的专用治疗方案。
Claims (32)
1.一种用于为处于特定医学状况的个体规划医疗的计算机化系统，该计算机化系统包括：
数据输入工具，该数据输入工具被配置用于接收输入数据，所述输入数据包括包含特定个体的医学数据的第一输入数据和包含表示治疗的至少一个终点的数据的第二输入数据；
数据处理器，该数据处理器被配置用于利用所述特定个体的所述医学数据和所述表示至少一个终点的数据，并且对表示分别与包括用于治疗所述特定医学状况的一个或更多个预定治疗方案的治疗计划相对应的疾病进展模型的数据进行处理，并且生成表示针对所述治疗计划和所述至少一个终点中的每一个的个人治疗效果的输出数据，所述输出数据被配置为使得能够针对所述特定个体和所述特定医学状况根据所述至少一个终点中的每一个对所述治疗计划进行评估。
2.根据权利要求1所述的计算机化系统，该计算机化系统还包括分析器模块，所述分析器模块被配置用于对所述输出数据进行分析并且针对所述特定个体和所述特定医学状况根据所述至少一个终点中的每一个对所述治疗计划进行排名，并且生成表示所述排名的排名数据。
3.根据权利要求1所述的计算机化系统，其中，所述表示疾病进展模型的数据包括基于一组个体的医学数据和描述所述一组个体的所述医学数据与一个或更多个标准疾病进展模型中的一个或更多个分量的变化之间的关系的函数的参考疾病进展模型的修正后的数据，所述表示疾病进展模型的数据由此包括修正后的疾病进展模型。
4.根据权利要求3所述的计算机化系统，该计算机化系统适于从数据库获得所述修正后的疾病进展模型。
5.根据权利要求3所述的计算机化系统，其中，所述数据处理器包括修正器工具，所述修正器工具被配置用于基于利用所述一组个体的所述医学数据的训练对所述标准疾病进展模型进行修正并创建描述所述一组个体的所述医学数据与所述一个或更多个参考疾病进展模型中的所述一个或更多个分量的变化之间的关系的函数，并且生成所述修正后的疾病进展模型。
6.根据权利要求1所述的计算机化系统，其中，所述数据处理器包括：
预测器模块，该预测器模块被配置并可用于通过利用所述特定患者的所述医学数据使所述表示疾病进展模型的数据个性化，并且创建个性化疾病进展模型，由此使得能够针对所述一个或更多个终点对所述个性化疾病进展模型进行仿真，以由此针对所述特定患者和所述特定疾病的每个治疗来评估所述个性化疾病进展模型。
7.根据权利要求1所述的计算机化系统，该计算机化系统还包括通信工具，所述通信工具用于与用于访问包括所述一个或更多个治疗方案的参考数据以及所述表示一个或更多个疾病进展模型的数据的数据库进行通信。
8.根据权利要求1所述的计算机化系统，其中，所述一个或更多个疾病进展模型中的每一个都基于针对所述特定医学状况的群体模型。
9.根据权利要求8所述的计算机化系统，其中，所述群体模型包括表示未治疗的群体的疾病进展的数据、在所述一个或更多个治疗计划中使用的药物的药代动力学和药效动力学、以及被治疗的群体对治疗的反应。
10.根据权利要求1所述的计算机化系统，其中，所述特定个体的所述医学数据包括表示以下中的至少一项的数据：过去的医学数据；体检；病理回顾；组织学亚型；成像数据；血球计数(cbc)；生物化学简档；激素简档和炎症标志物；肿瘤标志物；分子诊断测试；免疫组化染色(ihc)；基因状态、一个或更多个基因中的突变、一个或更多个副本中的一种或更多种扩增、基因重组、部分或完全基因测序。
11.根据权利要求10所述的计算机化系统，其中，所述医学数据还包括以下中的至少一项：一个或更多个治疗方案的给药间的间隔、药物剂量、PK和PD信息，每一个治疗方案都包括化疗药物、免疫疗法药物或者生物药物中的至少一种。
12.根据权利要求3所述的计算机化系统，其中，所述一组个体的所述医学数据包括表示针对每个个体的以下中的至少一项的数据：过去的医学数据；体检；病理回顾；组织学亚型；成像数据；血球计数(cbc)；生物化学简档；激素简档和炎症标志物；肿瘤标志物；分子诊断测试；免疫组化染色(ihc)；基因状态、一个或更多个基因中的突变、一个或更多个副本中的一种或更多种扩增、基因重组、部分或完全基因测序；死亡指示器。
13.根据权利要求12所述的计算机化系统，其中，所述一组个体的所述医学数据还包括以下中的至少一项：一个或更多个治疗方案的给药间的间隔、药物剂量、PK和PD信息，每一个治疗方案都包括至少一种化疗药物、免疫疗法药物或者生物药物。
14.根据权利要求10所述的计算机化系统，其中，所述成像数据包括身体部位或器官在不同时刻的图像。
15.根据权利要求1所述的计算机化系统，其中，所述一个或更多个终点包括以下中的至少一项：生存、肿瘤的生长停滞、肿瘤大小随时间的变化、疾病进展的时间、个体对选择的一种或更多种的药物的反应的时间或时间分布。
16.一种用于为处于特定医疗状况的个体规划医疗的计算机化系统，该计算机化系统包括：
数据输入工具，该数据输入工具被配置用于接收输入数据，所述输入数据包括针对所述特定医学状况接受治疗的一组个体的医学数据，并且包括关于一个或更多个参考疾病进展模型的数据；以及
数据处理器，该数据处理器包括修正器模块，所述修正器模块被配置并且能够用于对所述输入数据进行处理，确定描述所述一组个体的所述医学数据与所述一个或更多个参考疾病进展模型中的一个或更多个分量的变化之间的关系的函数，并且利用这些函数来生成修正后的疾病进展模型，使得能够使所述修正后的疾病进展模型个性化。
17.一种用于为处于特定医疗状况的个体规划医疗的方法，该方法包括：
提供包括特定个体的医学数据的第一输入数据以及包括表示至少一个终点的数据的第二输入数据；
提供表示针对所述特定医学状况的一个或更多个预定治疗方案的参考数据；
提供表示针对所述特定医学状况的疾病进展模型的数据；以及
利用所述特定个体的所述医学数据和所述表示至少一个终点的数据，并且对所述表示分别与包括用于治疗所述特定医学状况的所述一个或更多个预定治疗方案的治疗计划相对应的疾病进展模型的数据进行处理，并且生成表示针对所述治疗计划和所述至少一个终点中的每一个的个人治疗效果的输出数据，由此使得能够选择用于所述特定患者和所述特定疾病的治疗方案。
18.根据权利要求17所述的方法，该方法还包括：对所述输出数据进行分析，并且针对所述特定个体和所述特定医学状况根据所述至少一个终点中的每一个对所述治疗计划进行排名；以及
生成表示所述排名的排名数据，使得能够实现用于所述特定患者和所述特定疾病的治疗方案的所述选择。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述表示疾病进展模型的数据包括基于一组个体的医学数据和描述所述一组个体的所述医学数据与一个或更多个标准疾病进展模型中的一个或更多个分量的变化之间的关系的函数对标准疾病进展模型的修正，所述表示疾病进展模型的数据由此包括修正后的疾病进展模型。
20.根据权利要求19所述的方法，该方法还包括：从数据库获得所述表示疾病进展模型的数据，所述表示疾病进展模型的数据包括所述修正后的疾病进展模型。
21.根据权利要求17所述的方法，其中，所述处理包括：基于所述一组个体的所述医学数据和描述所述一组个体的所述医学数据与所述一个或更多个疾病进展模型中的所述一个或更多个分量的变化之间的关系的函数，对一个或更多个标准疾病进展模型进行修正，并且生成所述修正后的疾病进展模型。
22.根据权利要求19所述的方法，其中，提供所述表示疾病进展模型的数据的所述步骤包括：
利用所述一组个体的包括被治疗的个体的训练集的所述预定医学数据对所述预定疾病进展模型进行处理，并且对经处理的数据应用机器学习，由此生成所述至少一个修正后的疾病进展模型。
23.根据权利要求19所述的方法，该方法还包括：通过利用所述特定患者的所述医学数据使所述至少一个修正后的疾病进展模型中的每一个个性化，并且创建个性化疾病进展模型，由此使得能够针对所述一个或更多个终点对所述个性化疾病进展模型进行仿真。
24.根据权利要求19所述的方法，其中，从数据库接收所述包括所述一个或更多个标准疾病进展模型的数据。
25.根据权利要求19所述的方法，该方法还包括：创建要使用包括针对所述特定医学状况的群体模型的参考数据进行修正的所述一个或更多个疾病进展模型。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述群体模型包括表示未治疗的群体的疾病进展的数据、在所述一个或更多个治疗计划中使用的药物的药代动力学和药效动力学、以及被治疗的群体对治疗的反应。
27.根据权利要求17所述的方法，其中，所述特定个体的所述医学数据包括表示以下中的至少一项的数据：过去的医学数据；体检；病理回顾；组织学亚型；成像数据；血球计数(cbc)；生物化学简档；激素简档和炎症标志物；肿瘤标志物；分子诊断测试；免疫组化染色(ihc)；基因状态、一个或更多个基因中的突变、一个或更多个副本中的一种或更多种扩增、基因重组、部分或完全基因测序、死亡指示器。
28.根据权利要求17所述的方法，其中，所述特定个体的所述医学数据包括以下中的至少一项：一个或更多个治疗方案的给药间的间隔、药物剂量、PK和PD信息，每一个治疗方案都包括至少一种化疗药物、免疫疗法药物或生物药物。
29.根据权利要求19所述的方法，其中，所述一组个体的所述医学数据包括表示针对每个个体的以下中的至少一项的数据：过去的医学数据；体检；病理回顾；组织学亚型；成像数据；血球计数(cbc)；生物化学简档；激素简档和炎症标志物；肿瘤标志物；分子诊断测试；免疫组化染色(ihc)；基因状态、一个或更多个基因中的突变、一个或更多个副本中的一种或更多种扩增、基因重组、部分或完全基因测序；死亡指示器。
30.根据权利要求19所述的方法，其中，所述一组个体的所述医学数据包括以下中的至少一项：一个或更多个治疗方案的给药间的间隔、药物剂量、PK和PD信息，每一个治疗方案都包括至少一种化疗药物、免疫疗法药物或者生物药物。
31.根据权利要求27所述的方法，其中，所述成像数据包括身体部位或器官在不同时刻的图像。
32.根据权利要求17所述的方法，其中，所述一个或更多个终点包括以下中的至少一项：生存、肿瘤的生长停滞、肿瘤大小随时间的变化、疾病进展的时间、个体对选择的一种或更多种的药物的反应的时间或时间分布。
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