CN113628761B - 抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗疗效预测方法 - Google Patents

抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗疗效预测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗疗效预测方法,准备接受抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗患者的疗效评价数据;利用3D医学图像处理软件读取治疗前患者的增强磁共振成像资料,然后由数个相关医生对同一成像资料进行病灶范围或病灶区域勾画,增强磁共振成像序列和每个医生的勾画信息形成数个特征勾画文件;利用pyradiomics包对数份勾画文件分别提取病灶的影像组学特征参数;利用获得的数份影像组学特征参数文件,进行筛选获得有效特征,根据筛选得到的特征建立预测模型,并训练和验证预测模型用于对未接受治疗前病患进行治疗后疗效预测,以辅助临床决策、筛选有效人群,提高整体疗效,减轻患者经济负担,避免不良反应。

Description

抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗疗效预测方法
技术领域
本发明涉及一种图像分析技术,特别涉及一种抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗疗效预测方法。
背景技术
以肝癌为例,现阶段用于治疗肝细胞癌的一线抗血管生成药物包括索拉非尼,仑伐替尼和多纳非尼,二线抗血管生成药物包括瑞戈非尼和阿帕替尼。这5 种药物均为多靶点酪氨酸激酶抑制剂,目前尚未发现有效的疗效预测分子标志物。
尽管免疫检查点抑制剂已用于多种实体恶性肿瘤的治疗,但其疗效预测指标不尽相同,包括肿瘤细胞的程序性死亡蛋白配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)表达水平、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)、综合阳性评分(combined positivescore,CPS)和微卫星不稳定性 (Microsatellite Instability,MSI)等。但对于肝细胞癌而言,在涉及用免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌的三项III期临床试验中均未发现可靠的用于预测其疗效的分子标志物。
对于联合治疗(抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂)而言,使用分子标志物来预测两种药物联合的疗效更加困难,临床应用的难度也较大,尚无有效预测联合治疗疗效的标志物。目前,有的研究正在探索使用接受联合治疗前和治疗后数月内的肿瘤标志物变化情况来预测疗效,但这种方法不能在患者接受联合治疗前进行疗效预测,也给患者带来了一定的经济负担,并不是最优的疗效预测方法;还有的研究正在探索使用患者接受联合治疗前的外周血来预测疗效,这一方法不仅增加了临床工作负担,而且对外周血进行检测的方法较为复杂、成本较高,并不适合大规模的临床应用。
因此对需要一定时段治疗进行疾病控制的疾病,在治疗前进行治疗疗效的预测尤为重要,可删选疗效高的患者(有效患者),降低不良反应发生率,同时降低治疗的运作成本。
发明内容
针对疾病疗效预测困难的问题,提出了一种抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗疗效预测方法,利用患者在诊疗常规中产生的增强磁共振成像资料,建立一种计算方法,以预测抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗的疗效。
本发明的技术方案为:一种抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗疗效预测方法,具体包括如下步骤:
1)准备接受抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗患者的疗效评价数据:对以往的病例数据进行评估,采集治疗前和治疗后数据,使用国际通行的疗效评价标准对治疗受试者每个阶段的检查结果进行评价,保留最佳的一次结果作为最终评价结果;
2)利用3D医学图像处理软件读取步骤1)治疗前患者增强磁共振成像资料,然后由数个相关医生对同一成像资料进行病灶范围或区域进行勾画,增强磁共振成像序列和每个医生的勾画信息形成数个特征勾画文件;
3)利用pyradiomics包对步骤2)中的数份勾画文件分别提取病灶的影像组学特征参数,并分别保存为文本文件,即一共有数份影像组学特征参数文件;
4)利用步骤3)获得的数份影像组学特征参数文件,进行特征参数相关性计算,筛选出相关系数高的特征,再经过算法筛选,获得有效特征,根据筛选得到的特征建立预测模型,并使用步骤1)数据训练和验证预测模型;
5)预测模型建立后,临床医生将接受联合治疗前的基本信息和进行病灶范围或区域勾画后的增强磁共振成像资料输入预测模型,即可得到预测的疗效评价数据。
进一步,所述步骤4)实现的具体方法如下:
在Python或R中读入所有步骤1)患者的疗效评价数据和步骤3)获得的影像组学特征参数,并对数份影像组学特征参数分别进行标准化;
第一次筛选:利用数份影像组学特征参数文件,将具有同一个特征参数的文件作为一组,进行此特征参数的组内相关度计算,相关系统数≥0.8的特征参数被保留,使用上述方法对所有特征参数进行组内相关度计算和筛选,获得相关度高的特征参数;
第二次筛选:第一次筛选后被保留下的特征参数通过Lasso算法进一步筛选,获得最终的特征;
根据筛选得到的特征建立预测模型,使用步骤1)病例数据,采用神经网络、支持向量机、逻辑回归中一种或多种机器学习算法进行预测模型训练;
使用部分病例数据对训练后预测模型进行验证,验证结果与步骤1)获得评价结果进行比较,获得模型的评定。
进一步,所述预测模型训练和验证的策略如下:
若病例数据足够,对数据进行随机分组,分为训练组和内部验证组,使用训练组对模型进行训练后,再使用验证组对训练得到的模型进行验证;
若病例数少,采用交叉验证或bootstrap方法利用全部的数据进行模型训练和验证;
在模型训练和验证的过程中,可从区分度、校准度方面对模型进行评价。
进一步,所述由影像组学筛选特征训练和验证的预测模型建立后,每一位患者根据预测模型计算得到一个参数,将该参数作为一个独立的指标,与步骤1) 患者接受联合治疗前的基本信息、基线肿瘤信息、基线实验室检查结果指标联合建立新的预测模型。
进一步,采用指标对单纯的影像组学预测模型和新预测模型的预测能力进行比较,获得模型的评定。
进一步,所述指标为受试者操作特征曲线下面积、净重新分类指数和综合判别改善指数中的任意一种。
进一步,所述训练和验证后预测模型建立为可视化预测模型,或者开发基于预测模型的网页工具,对最终建立的预测模型采用风险评分、列线图方式进行可视化。
本发明的有益效果在于:本发明抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗疗效预测方法,可预测抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗对肝癌的疗效,以辅助临床决策、筛选有效人群,从而提高整体疗效,减轻患者经济负担,避免不良反应。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
在肝细胞癌的临床诊疗中,肝脏的增强磁共振成像是一项常规检查项目。医生往往依靠肝脏的增强磁共振成像资料来评估肿瘤的大小、范围和性质等,从而判断患者能否接受手术治疗、大致估计患者的生存情况。
但是医生在阅读磁共振成像资料的过程中,通过肉眼仅能分辨肿瘤的轮廓,难以量化地评估肿瘤在磁共振成像上的细节特征;此外,不同的医生可能对同一份磁共振成像资料的评估会存在分歧。而影像组学技术(pyradiomics包)能够在磁共振成像资料上提取高通量的影像组学特征参数,这些特征参数能够反映肉眼不可分辨的图像细节,并且可重复性好;再经过统计学分析,便可建立影像组学特征参数与联合治疗疗效之间的关联,从而预测联合治疗的疗效。
因此本方法拟利用患者在诊疗常规中产生的增强磁共振成像资料,利用影像组学技术在患者接受联合治疗前对其疗效进行预测。
本发明抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗疗效预测方法,具体包括如下步骤:
1、准备接受抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗患者的疗效评价数据:对以往的病例数据进行评估,对进行治疗前数据进行保存,对治疗方案受试者进行治疗后数据采集,使用现有病例对应疗效标准对治疗受试者每个阶段检查结果进行评价,保留最佳一次结果作为最终评价结果。
例如:对肝脏内直径最长的肿瘤病灶采用mRECIST标准进行评价,以所有评价结果中最佳的一次作为患者的最终疗效评价结果,将患者的身份识别码、接受联合治疗前的基本信息、基线肿瘤信息、基线实验室检查结果以及疗效评价结果保存为一份文本文件(例如.txt,.csv,.xlsx);
2、利用3D Slicer或ITK-SNAP软件(3D医学图像处理软件)读取步骤1 治疗前患者增强磁共振成像资料,然后由数个相关医生对同一成像资料进行病灶范围或区域进行勾画,增强磁共振成像序列和每个医生的勾画信息形成数个特征勾画文件;
例如:对于肝脏肿瘤增强磁共振成像资料,两名放射科或影像科医生独立在动脉期、门脉期、静脉期、延迟期等序列上逐层勾画肝脏直径最长的肿瘤病灶范围,勾画完成后,保存相应的增强磁共振成像序列(例如.nrrd,.nii.gz 格式)和勾画信息(例如.seg.nrrd,.nii.gz格式)作为一个勾画文件,两名放射科或影像科医生的勾画文件应分别保存,保存为两份勾画文件。
3、利用pyradiomics包(用于医学图像的影像组学特征提取)对步骤2中的数份勾画文件分别提取病灶的影像组学特征参数,并分别保存为文本文件(例如.txt,.csv,.xlsx),即一共有数份影像组学特征参数文件;
4、利用步骤3获得的数份影像组学特征参数文件,进行特征参数相关性计算,筛选出相关系数高的特征,再经过算法筛选,获得有效特征,根据筛选得到的特征建立预测模型,并使用现有数据训练和验证预测模型;
1)在Python或R中读入所有步骤1患者的疗效评价数据和步骤3获得的影像组学特征参数,并对数份影像组学特征参数分别进行标准化;对这些特征采用例如最小绝对值收敛和选择算法(least absolute shrinkage and selection operator,Lasso)等算法进行特征筛选(此处进行了2步特征筛选:所有特征→保留组内相关系数≥0.8的特征→保留通过Lasso算法筛选得到的特征),利用这些最终筛选出的影像组学特征建立预测模型,使用病例数据训练并验证影像组学预测模型;训练模型的方法可采用神经网络、支持向量机、逻辑回归中一种或多种机器学习,或深度学习算法;模型训练和验证的策略如下:若病例数较多,可对数据进行随机分组,分为训练组和内部验证组,使用训练组对模型进行训练后,再使用验证组对训练得到的模型进行验证;若病例数较少,可采用交叉验证或bootstrap方法利用全部的数据进行模型训练和验证;在模型训练和验证的过程中,可从区分度(例如受试者操作特征曲线下面积、C 统计量等指标)、校准度(例如校准曲线、拟合优度检验等指标)等方面对模型进行评价;
其中,组内相关系数的计算过程如下:
例如共有n份影像组学特征参数文件,每份影像组学特征参数文件提取了k个特征参数,将参数(1,1),参数(2,1),参数(3,1),…,参数(n,1)作为一组,计算特征参数1的组内相关系数,同样地,将参数(1,2),参数(2,2),参数(3,2),…,参数 (n,2)作为一组,计算特征参数2的组内相关系数……,即将具有同一个特征参数的文件作为一组,进行此特征参数的组内相关度计算,获得组内相关系数。
按照上述方法分别计算k个特征参数的组内相关系数,即每个特征参数都可以计算得到一个组内相关系数。
Lasso算法:每一次Lasso算法获得的特征参数组合结果具有随机性,因此重复足够多次数的Lasso算法(例如500次、1000次),以重复次数中出现次数最多的特征参数组合,作为最终获得的特征。可将特征参数个数控制在合理的范围内。
2)可选步骤:影像组学预测模型建立后,每一位患者可根据影像组学预测模型计算得到一个参数,将该参数作为一个独立的指标,与步骤1患者接受联合治疗前的基本信息、基线肿瘤信息、基线实验室检查结果等指标建立新的预测模型,新预测模型的训练、验证和评价可参考1);
此外,可采用受试者操作特征曲线下面积、净重新分类指数和综合判别改善指数等指标对单纯的影像组学预测模型和新预测模型的预测能力进行比较;
例如,影像组学预测模型为:y=影像组学参数1+影像组学参数2,那么每一位患者都可以根据自己的影像组学参数1和影像组学参数2计算得到y,将y 作为患者的一个新的独立指标,这个指标可以命名为“影像学指数”;
影像学指数可与“甲胎蛋白浓度”、“异常凝血酶原浓度”等指标并列,共同建立新的预测模型:y’=影像学指数+甲胎蛋白浓度+异常凝血酶原浓度,新模型y’同样用来预测联合治疗的疗效。
3)如有可能,采用外部独立数据对模型进行外部验证和评价,以评估预测模型的可泛化性。
5、预测模型建立后,病患将接受联合治疗前的基本信息和增强磁共振成像输入预测模型,即可得到预测的疗效评价数据。
进一步可建立可视化预测模型,或者开发基于预测模型的网页工具,对最终建立的预测模型采用风险评分、列线图等方式进行可视化,或开发基于预测模型的网页工具,以方便预测模型在实际临床工作中直接操作应用。
6、随着病例数的增加,后续增加的病例可作为新数据对已有的预测模型进行进行补充、修正和更新,以不断提高模型预测的准确性。补充、修正和更新模型的步骤参考1-5。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (2)

1.一种抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗疗效预测方法,其特征在于,具体包括如下步骤:
1)准备接受抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗患者的疗效评价数据:对以往的病例数据进行评估,对进行治疗前数据进行保存,对治疗方案受试者进行治疗后数据采集,使用国际通行的疗效评价标准对治疗受试者每个阶段的检查结果进行评价,保留最佳的一次结果作为最终评价结果;
2)利用3D医学图像处理软件读取步骤1)治疗前患者增强磁共振成像资料,然后由数个相关医生对同一成像资料进行病灶范围或区域进行勾画,增强磁共振成像序列和每个医生的勾画信息形成数个特征勾画文件;
3)利用pyradiomics包对步骤2)中的数份勾画文件分别提取病灶的影像组学特征参数,并分别保存为文本文件,即一共有数份影像组学特征参数文件;
4)利用步骤3)获得的数份影像组学特征参数文件,进行特征参数相关性计算,筛选出相关系数高的特征,再经过算法筛选,获得有效特征,根据筛选得到的特征建立预测模型,并使用步骤1)数据训练和验证预测模型;
5)预测模型建立后,临床医生将接受联合治疗前的基本信息和进行病灶范围或区域勾画后的增强磁共振成像资料输入预测模型,即可得到预测的疗效评价数据;
所述由影像组学筛选特征训练和验证的预测模型建立后,每一位患者根据预测模型计算得到一个参数,将该参数作为一个独立的指标,与步骤1)患者接受联合治疗前的基本信息、基线肿瘤信息、基线实验室检查结果指标联合建立新的预测模型;
采用指标对单纯的影像组学预测模型和新预测模型的预测能力进行比较,获得模型的评定;
所述指标为受试者操作特征曲线下面积、净重新分类指数和综合判别改善指数中的任意一种。
2.根据权利要求1所述抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗疗效预测方法,其特征在于,所述步骤4)实现的具体方法如下:
在Python或R中读入所有步骤1)患者的疗效评价数据和步骤3)获得的影像组学特征参数,并对数份影像组学特征参数分别进行标准化;
第一次筛选:利用数份影像组学特征参数文件,将具有同一个特征参数的文件作为一组,进行此特征参数的组内相关度计算,相关系统数≥0.8的特征参数被保留,使用上述方法对所有特征参数进行组内相关度计算和筛选,获得相关度高的特征参数;
第二次筛选:第一次筛选后被保留下的特征参数通过Lasso算法进一步筛选,获得最终的特征;
根据筛选得到的特征建立预测模型,使用步骤1)病例数据,采用神经网络、支持向量机、逻辑回归中一种或多种机器学习算法进行预测模型训练;
使用部分病例数据对训练后预测模型进行验证,验证结果与步骤1)获得评价结果进行比较,获得模型的评定。
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