CN105985385B - 一种集成流路板合成18f-fdg的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种集成流路板合成¹⁸F‑FDG的方法，该方法具有合成效率高、制备方法简单，成本低的优点。本发明集成流路板本体由捕获树脂连接块（201）、捕获树脂块（202）、下层盖板（203）、下板（204）、上板（205）、上层盖板（206）、微反应器（105）、水解块（207）、纯化块（208）、纯化连接块（209）组成。中下板的半“T”型通道与上板对应部位的半“T”型通道共同形成“T”型通道，捕获树脂块通过“T”型通道定位插入下板和上板形成的内圆锥接口内，捕获树脂连接块通过“T”型通道定位插入捕获树脂块，下板的半“T”型通道与上板对应部位的半“T”型通道共同形成“T”型通道。

Description

一种集成流路板合成18F-FDG的方法

技术领域

本发明涉及正电子发射断层显像用放射性药物，特别涉及¹⁸F标记2-¹⁸F-2-脱氧-D-葡萄糖(¹⁸F-FDG)的制备方法，具体为一种集成流路板合成¹⁸F-FDG的方法。

背景技术

正电子发射计算机断层显像(Positron Emission Tomography,PET)是一种利用正电子放射性核素示踪进行活体功能成像的技术，目前常与CT、MRI等解剖形态成像技术相结合，形成PET-CT/PET-MRI等高端影像设备，同时完成功能与解剖成像，以无创伤、定量、动态、可视化的方式在体外从分子水平观察活体内的生理、生化、病理变化，是目前生命科学研究中最灵敏和特异的重要分子影像工具，也是临床实践中，用于肿瘤、心脑血管、神经和精神等疾病的诊断、疗效观察、预后评估等方面的重要手段。

目前临床上最常用的PET显像药物是¹⁸F(T_1/2＝110分钟)标记的2-¹⁸F-β-D-脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)，它可以准确反映体内器官/组织的葡萄糖代谢水平，揭开了功能影像的新纪元，被誉为“世纪分子”。¹⁸F-FDG是葡萄糖C-2位的OH被¹⁸F取代形成的衍生物，在机体内，葡萄糖转运蛋白将¹⁸F-FDG转运进入细胞，己糖激酶对C-2位结构的改变不敏感，在细胞内己糖激酶的作用下，¹⁸F-FDG被转化为6-磷酸-¹⁸FDG(¹⁸F-FDG-6-PO₄)，磷酸己糖异构酶不能催化¹⁸F-FDG-6-PO₄转变为相应的果糖，¹⁸F-FDG-6-PO₄也不会有效地穿越细胞膜而滞留在细胞内，造成其在细胞内的大量积聚。在不同的生理、病理条件下，机体内不同组织细胞的葡萄糖代谢变化状态不一，注射¹⁸F-FDG后就会产生细胞内差异性的¹⁸F-FDG-6-PO₄积聚，此时使用PET探测成像，可以反映出机体葡萄糖代谢水平的改变。所以，¹⁸F-FDG是基于细胞糖代谢的功能分子显像剂。

¹⁸F-FDG的合成方法大致可以分为两类：使用有载体的[¹⁸F]F₂的亲电取代法和使用无载体的[¹⁸F]F^-的亲核取代法。当前¹⁸F标记显像药物研究大多采用亲核取代，原因主要有：在¹⁸F核素的制备上避免了使用复杂的气体靶系统且亲核反应产率较高；可以获得高比活度的无载体产品；很多配基、激动剂、拮抗剂及其类似物分子中含有芳环，可通过亲核取代法标记。现在常用的亲核取代标记¹⁸F-FDG的方法是由德国科学家Hamacher等(Hamacher K,Coenen HH,Stocklin G.Efficient stereospecific synthesis of no-carrier-added2-[18F]fluoro-2-deo xy-D-glucose using aminopolyether supported nucleophilicsubstitution.J.Nucl.Med.,1986,27(2):235-238.)在1986年建立的经典路线。用水溶解靶内产生的¹⁸F-HF气体，加入含有氨基聚醚K2.2.2(4,7,13,16,21,24-六氧杂-1，10-二氮杂双环(8.8.8)-二十六烷，又称为穴醚2.2.2或隐配体2.2.2)和碳酸钾的乙腈溶液，在105℃共沸蒸干，冷却后加入前体1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖(简称三氟甘露糖)发生亲核反应，C-2位的三氟甲磺酰基被¹⁸F取代，空间重排后获得¹⁸F标记的四乙酰基葡萄糖酯，在1M盐酸溶液中130℃水解15分钟获得¹⁸F-FDG。加入K2.2.2与碳酸钾，钾离子进入K2.2.2的穴状结构中形成[K2.2.2/K]⁺复合物，由于该复合物带有1个正电荷，所以干燥后与¹⁸F^-结合成离子复合物。K2.2.2的作用是承担相转移任务，使¹⁸F^-由水相进入有机相(前体溶解在乙腈中)才能发生反应。干燥过程的目的是共沸除水。

由于亲核反应比亲电反应简单，易于控制，而且加速器可以使用H₂ ¹⁸O，通过核反应¹⁸O(p，n)¹⁸F(Ep＝16→3MeV)产生¹⁸F^-，易于推广，并且由于靶系统和加速器离子源的不断改进，生产10Ci的¹⁸F^-已经在很多PET中心实现，使得大剂量的¹⁸F-FDG合成成为可能，满足了临床上¹⁸F-FDG PET扫描的需求。使用H₂ ¹⁸O产生¹⁸F^-，然后使用Hamacher建立的经典亲核反应路线合成¹⁸F-FDG，很多中国专利(中国专利申请号：01123503.9、200310105956.X、200320109698.8、200510101327.9、200910119295.3、201020242236.3、200710129912.9、201120427252.4、201110240828.0、201110191735.3、201210399203.3、201210428457.3、201210038143.2)均有描述。

目前的合成方法也存在一些需要优化的问题，如：提高反应效率、减少合成时间，减少前体的用量等。近几年里研究者尝试用多种方法去解决这些问题，其中微流控方法的使用引人注目。微流控学(microfluidics)是指在几十至几百微米的微管道中,操控纳升级或更小体积流体的一门科学与技术(Whitesides GM.The origins and the future ofmicrofluidics.Nature.2006，442(7101):368-373)。1995年Manz等首次报道了将微流控技术用于化学合成，此后不断有微流控合成用于放射性药物的应用报导或专利申请。微流控合成在微反应器内进行，通过微加工和精密加工技术制造微反应器，内部微通道尺寸在亚微米到亚毫米量级,一般在10～300μm(Haswell SJ,Middleton RJ,Sullivan B,et al.Theapplication of micro reactors to synthetic chemistry.Ch em.Commun.,2001(5):391-398)(W.埃尔费尔德,V.黑塞尔,H.勒韦[著]，骆广生,王玉军,吕成阳[译].微反应器-现代化学中的新技术.北京:化学工业出版社,2004:1)。微流控合成的优点是：传热、传质效率高；反应效率高；反应易于控制。另外，试剂用量少，尤其是昂贵的前体，、有毒溶剂等也是微流控合成的优点之一。对于分子水平的反应而言，微反应器的体积庞大，因此它对反应机理和反应动力学的影响很小，主要是对质量和热量传递过程的强化以及流体流动方式的改进等方面，所以，微反应器主要强化的是对质量和热量的传递特性。

Brady等(Brady F,Luthra SK,Gillies JM,Geffery NT.Use ofmicrofabricated devices.PCT WO 03/078358 A2)在2003年申请了第一个微流控用于放射性药物合成的专利，该专利可以用于合成¹⁸F-FDG，但需要将加速器靶传来的¹⁸F首先与K2.2.2和K₂CO₃共沸除水，然后用乙腈溶解后进入微流控芯片合成。Lu等(Lu SY,Watts P,Chin FT,et al.Syntheses of ¹¹C-and ¹⁸F-labeled carboxylic esters within ahydrodynamically-driv en micro-reactor.Lab Chip,2004,4(6):523-525)使用T型微反应器(宽220μm，深60μm，长14mm；，容积0.2μL)合成PET药物，这也是微流控分析和微流控合成常用的反应器。Lee等(Lee CC,Sui GD,Elizarov A,et al.Multistep synthesis of aradiolabeled imaging probe using integrated microflu idics.Science 310(5755):1793–1796)将经典亲核反应的五步高度集成在一个PDMS微流控芯片上合成¹⁸F-FDG，制备出的¹⁸F-FDG注射小鼠进行MicroPET显像，图像清晰，但产率仅为38％，合成出的药物仅够完成动物实验。Lebedev等(Lebedev A,Miraghaie R,Kotta K,et al.Batch-reactormicrofluidic device:first human use of a microfluidically p roduced PETradiotracer.Lab Chip,2013,13:136-145)于2013年设计微流控合成装置合成¹⁸F标记PET药物，微反应器为直径5mm，深3mm的圆柱状器件，是第一个用于人体的微流控装置。

微流控合成的核心是微反应器，微反应器由于具有很大的面积体积比，所以具有传热、传质效率高，反应效率高的特点。对于常用的圆柱状反应器来说，面积体积比等于2/r(内半径)，减小反应器的半径就能提高面积体积比，但反应器容积减小的同时，给相应的微反应器配套流路设计、试剂加载、纯化等步骤带来困难。同时对于微通道反应器来说，过长的流路容易产生吸附(试剂用量少不能将吸附的物质冲洗下来)，试剂与通道材料反应、腐蚀等。

将临床常规的放射性药物合成方式设计成微流控合成是一种挑战，面临诸多问题。首先，临床常规合成的试剂用量一般在100μL-10mL，而微流控目前通常处理几十微升的液体，甚至小于5μL，而很多阀的死体积都远远大于5μL；其次，加速器传出的靶水体积在1-3mL，对于微流控合成也是一个负担；再者，临床常规合成的药物活度在几百mCi到10Ci，甚至更多，微流控合成处理的液体量小，药物浓度高，需要大量液体稀释并冲洗流路；此外，制备过程中除去¹⁸F中的水(通常为10％左右)对微反应器和流路设计是极大地挑战和困难(Rensch C,Jackson A,Lindner S,et al.Microfluidics:A groundbreaking technologyfor PET tracer production？Molecules,2013,18:7930-7956)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种集成流路板合成¹⁸F-FDG的方法，该方法具有合成效率高、耗时短、药物纯度高、制备方法简单，成本低的优点。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种集成流路板，其特征在于：包括集成流路板本体，集成流路板本体由捕获树脂连接块、捕获树脂块、下层盖板、下板、上板、上层盖板、微反应器、水解块、纯化块、纯化连接块组成，下板半“T”型通道一与对应部位的上板半“T”型通道一共同形成“T”型通道，捕获树脂块通过“T”型通道定位插入下板和上板形成的内圆锥接口(下板半内圆锥接口二和上板半内圆锥接口二)内，捕获树脂连接块通过“T”型通道定位插入捕获树脂块，下板半“T”型通道二与对应部位的上板半“T”型通道二共同形成“T”型通道，水解块通过“T”型通道定位插入下板和上板形成的内圆锥接口内(下板半内圆锥接口一与上板半内圆锥接口一)，纯化块通过“T”型通道定位插入水解块，纯化连接块通过“T”型通道定位插入纯化块，下层盖板固定在下板上，上层盖板固定在上板上，微反应器连接在上板上，各部分之间的流路为圆柱形通道。

捕获树脂连接块通过捕获树脂连接块“T”型梁与下板和上板围成的“T”型通道内滑动定位，采用螺栓通过捕获树脂连接块螺栓孔将捕获树脂连接块、捕获树脂块固定在下板和上板上，捕获树脂连接块通过第一内圆锥接口与外部管路连接，捕获树脂连接块圆柱形接头插入捕获树脂块的圆柱型空腔内，封闭捕获树脂块，捕获树脂连接块圆柱形接头与第一内圆锥接口通过圆形通道垂直相通。

捕获树脂块通过捕获树脂块“T”型梁与下板和上板围成的“T”型通道内滑动定位，经过捕获树脂连接块的两个螺栓，通过捕获树脂块螺栓孔将捕获树脂块固定在下板和上板的下板侧螺纹孔、上板侧螺纹孔内，捕获树脂连接块圆柱形接头插入捕获树脂块的圆柱型空腔末端，起到连接并封闭的作用，阴离子交换树脂装填在圆柱形空腔内，在圆柱形空腔两端放置筛板，捕获树脂块通过捕获树脂块外圆锥接头插入下板半内圆锥接口二和上板半内圆锥接口二围成的内圆锥接口内，圆柱形流路将捕获树脂块与中间层流路连接。

下层盖板为圆饼状，下层盖板上的下层盖板半圆柱形槽与下板下部的下板混液池半圆柱形槽形成圆柱形流路，圆柱形流路为集成流路板三层流路中的下层流路，两个螺丝通过下层盖板的下层盖板大螺丝孔固定在下板的下层盖板用螺纹孔内。

下板与上板结合形成集成流路板本体的中间层流路，与下层盖板形成下层流路，同时所有与外部管路连接的接口在下板上，下板半内圆锥接口二与上板半内圆锥接口二形成一个内圆锥接口，捕获树脂块外圆锥接头插入其中，下板半内圆锥接口一与对应的上板半内圆锥接口一形成一个内圆锥接口，水解块外圆锥接头插入其中，第二内圆锥接口、第三内圆锥接口和第四内圆锥接口分别通过下板圆柱形孔一、下板圆柱形孔二和下板圆柱形孔四与中间层流路连接，下板半圆柱形槽二与上板半圆柱形槽二形成一段形状与流路相同的圆柱型流路，微反应器经过这段流路并经过第三内圆锥接口与外部连通，下部混液池上部为圆柱形，底部为圆锥形，下板圆柱形孔三将混液池底部与下层流路连接，中间层流路在下板半圆柱形槽一与对应的上板半圆柱形槽一形成圆柱形流路，下板与上板对应的中间层流路进入混液池的部位是腰部正中位置，下板圆柱形孔五、下板圆柱形孔三连接下层流路与中间层流路，下板大圆柱形孔与上板大圆柱形孔形成的大圆柱形孔用于放置微反应器，中间层流路的下基台与上板对应部位形成防止流路内液体漏出的密封结构，放入下层盖板的下板圆形凹槽的深度为下层盖板的厚度，下板混液池半圆柱形槽与下层盖板半圆柱形槽结合形成圆柱形流路，采用下层盖板用螺纹孔为固定下层盖板的螺栓固定孔，采用螺栓通过下板侧螺纹孔将捕获树脂连接块和捕获树脂块固定在下板和上板上，下板半“T”型通道二和下板半“T”型通道一分别与上板对应部位形成“T”型通道后固定捕获树脂连接块、捕获树脂块、水解块、纯化块和纯化连接块。

上板与下板结合形成集成流路板的中间层流路，与上层盖板形成集成流路板的上层流路，微反应器的连接接口在上板上，上板半内圆锥接口二与下板半内圆锥接口二形成一个内圆锥接口，捕获树脂块外圆锥接头插入其中，上板半内圆锥接口一与对应的下板半内圆锥接口一形成一个内圆锥接口，水解块外圆锥接头插入其中，微反应器通过微反应器接口固定在上板上，微反应器通过上板圆柱形孔一和上板圆柱形孔二与内部流路连接，上板半圆柱形槽二与下板半圆柱形槽二形成一段形状与流路相同的圆柱形流路，上板混液池的下部为圆柱形，上部为圆锥形，上板圆柱形孔三将混液池上部与上层流路连接，下板与上板对应的中间层液路进入混液池的部位为腰部正中位置，中间层流路在上板半圆柱形槽一与下板半圆柱形槽一形成圆柱形流路，上板圆柱形孔三和上板圆柱形孔四连接上层流路与中间层流路，下板大圆柱形孔与上板大圆柱形孔形成的大圆柱形孔用于放置微反应器，中间层流路的上基台与下板对应部位形成密封结构，放入上层盖板的上板圆形凹槽的深度为上层盖板的厚度。上层盖板用螺纹孔是固定上层盖板的两个螺栓固定孔，上板的上板半“T”型通道二、上板半“T”型通道一与下板对应部位形成“T”型通道后固定捕获树脂连接块、捕获树脂块、水解块、纯化块、纯化连接块，上板侧螺纹孔为固定捕获树脂连接块和捕获树脂块的螺栓在上板上的固定孔，上层盖板为圆饼状，上层盖板半圆柱形槽与上板上部的上板混液池半圆柱形槽结合形成圆柱形流路，两个螺丝通过上层盖板的上层盖板小螺丝孔固定在上板的上层盖板用螺纹孔内。

水解块通过水解块“T”型梁与下板和上板围成的“T”型通道内滑动定位，水解块外圆锥接头插入下板半内圆锥接口一和上板半内圆锥接口一围成的内圆锥接口内，水解块圆柱形孔内填装独立C18固相萃取填料，末端被纯化块圆柱形接头封闭，独立C18固相萃取填料的两端安装有两个筛板，圆柱形流路将独立C18固相萃取填料与第五内圆锥接口垂直连接。

纯化块通过纯化块“T”型梁与下板和上板围成的“T”型通道内滑动定位，纯化块圆柱形接头插入水解块圆柱形孔的尾部，纯化块圆柱形孔内从前至后分别填装H型阳离子交换树脂、中性Al₂O₃固相萃取填料和C18固相萃取夹层填料，末端被纯化连接块圆柱形接头封闭，在纯化块圆柱形孔的两端安装两个筛板，纯化块圆柱形孔的末端被纯化连接块圆柱形接头封闭，圆柱形流路将水解块、纯化块以及纯化连接块连通，纯化连接块通过纯化连接块“T”型梁与下板和上板围成的“T”型通道内滑动定位，纯化连接块通过纯化连接块圆柱形接头插入纯化块内，纯化连接块圆柱形接头与第六内圆锥接口通过圆柱形流路垂直相通。

内圆锥接口为6％内圆锥接口，连接流路为0.5-3mm圆柱形通道，混液池的容积为0.5-10mL，集成流路板中的微反应器为微反应环或微反应管或微反应池，集成流路板为一层或多层。

一种采用权利要求1所述的集成流路板合成¹⁸F-FDG的方法，其特征在于：回旋加速器轰击过的¹⁸O水经过第一内圆锥接口进入集成流路板，¹⁸F^-被阴离子交换树脂捕获，回收¹⁸O水通过第二内圆锥接口进入外部回收水收集瓶；含K2.2.2、OH^-的乙腈溶液通过第一内圆锥接口进入集成流路板，将阴离子交换树脂上的¹⁸F^-交换下来被溶液载带进入混液池；前体三氟甘露糖(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲基磺酰基-β-D-吡喃甘露糖，CAS号:92051-23-5)通过第二内圆锥接口进入混液池，氮气(N₂)通过第五内圆锥接口进入集成流路板，将前体与¹⁸F^-混匀，注射泵通过第三内圆锥接口将混液池内的液体吸入微反应器完成反应，反应后的液体由注射泵经第三内圆锥接口推出，与预先经第二内圆锥接口进入混液池的水混合后经集成流路板接口进入废液瓶，¹⁸F标记的四乙酰基葡萄糖酯被独立C18固相萃取树脂保留，使用大量水冲洗独立C18固相萃取树脂上的杂质；经第二内圆锥接口进入的NaOH溶液被推入独立C18固相萃取树脂并浸泡；水经第二内圆锥接口进入，载带入独立C18固相萃取树脂上水解下来的¹⁸F-FDG经过H型阳离子交换树脂，溶液中的阳离子被H型阳离子交换树脂交换成H⁺进入溶液，尤其是水解用NaOH溶液中的Na⁺，H⁺与OH^-结合生成H₂O，溶液的pH由强碱性变成弱酸性或中性，未反应的¹⁸F被中性Al₂O₃固相萃取填料吸附，未水解的四乙酰基葡萄糖酯被C18固相萃取夹层填料保留，纯化后的¹⁸F-FDG经过第六内圆锥接口进入产品瓶。

与现有技术相比，本发明具有的优点和效果如下：

本发明解决了临床常规合成和微流控合成中存在的悬而未决的问题，设计了一种集成流路板合成¹⁸F-FDG的方法，该方法既具备微流控合成所具有的流路反应面积体积比大，反应效率高，耗时短的优点，又能满足临床常规合成液体量大的要求，可以直接与回旋加速器连接应用于临床常规生产，并且易于操作、易于控制。

附图说明

图1为集成流路板上部的结构示意图；

图2为集成流路板下部的结构示意图；

图3为集成流路板前部的结构示意图；

图4为集成流路板后部的结构示意图；

图5为捕获树脂连接块前部的结构示意图；

图6为捕获树脂连接块后部的结构示意图；

图7为捕获树脂连接块下部的结构示意图；

图8为捕获树脂块前部的结构示意图；

图9为捕获树脂块后部的结构示意图；

图10为捕获树脂块下部的结构示意图；

图11为下层盖板上部的结构示意图；

图12为下层盖板下部的结构示意图；

图13为下板上部的结构示意图；

图14为下板下部的结构示意图；

图15为下板前部的结构示意图；

图16为下板后部的结构示意图；

图17为上板上部的结构示意图；

图18为上板下部的结构示意图；

图19为上板前部的结构示意图；

图20为上板后部的结构示意图；

图21为上层盖板上部的结构示意图；

图22为上层盖板下部的结构示意图；

图23为水解块前部的结构示意图；

图24为水解块后部的结构示意图；

图25为水解块下部的结构示意图；

图26为纯化块前部的结构示意图；

图27为纯化块后部的结构示意图；

图28为纯化块下部的结构示意图；

图29为纯化连接块前部的结构示意图；

图30为纯化连接块后部的结构示意图；

图31为纯化连接块下部的结构示意图；

图32为集成流路板的原理图；

图33为集成流路板合成¹⁸F-FDG的原理图。

具体实施方式

参见图1、图2、图3和图4，集成流路板本体由捕获树脂连接块201、捕获树脂块202、下层盖板203、下板204、上板205、上层盖板206、微反应器105、水解块207、纯化块208、纯化连接块209共10部分组成。下板半“T”型通道一241与对应部位的上板半“T”型通道一262共同形成“T”型通道，捕获树脂块202通过“T”型通道定位插入下板204和上板205形成的6％内圆锥接口内，捕获树脂连接块201通过“T”型通道定位插入捕获树脂块202；下板半“T”型通道二236与对应部位的上板半“T”型通道二261共同形成“T”型通道，水解块207通过“T”型通道定位插入下板204和上板205形成的6％内圆锥接口内，纯化块208通过“T”型通道定位插入水解块207，纯化连接块209通过“T”型通道定位插入纯化块208。下层盖板203固定在下板204上。上层盖板206固定在上板205上。微反应器105连接在上板205上。各部分之间的流路115为0.5-3mm圆柱形通道。

参见图5、图6和图7，捕获树脂连接块201通过捕获树脂连接块“T”型梁210-1与下板204和上板205围成的“T”型通道内滑动定位，使用两个螺栓通过捕获树脂连接块螺栓孔211-1将捕获树脂连接块201、捕获树脂块202固定在下板204和上板205上，包括螺栓沉头孔212。捕获树脂连接块201通过第一内圆锥接口101与外部管路连接，捕获树脂连接块圆柱形接头213插入捕获树脂块202的圆柱型空腔215内，封闭捕获树脂块202。捕获树脂连接块圆柱形接头213与第一内圆锥接口101通过圆形通道垂直相通。

参见图8、图9和图10，捕获树脂块202通过捕获树脂块“T”型梁210-2与下板204和上板205围成的“T”型通道内滑动定位，经过捕获树脂连接块201的两个螺栓，通过捕获树脂块螺栓孔211-2将捕获树脂块202固定在下板204和上板205的下板侧螺纹孔249、上板侧螺纹孔269内。捕获树脂连接块圆柱形接头213插入捕获树脂块202的圆柱型空腔215末端，起到连接并封闭的作用。阴离子交换树脂102装填在圆柱形空腔215内，为了防止树脂随气液流运动，通常在两端放置筛板。捕获树脂块202通过捕获树脂块外圆锥接头214插入下板半内圆锥接口二242和上板半内圆锥接口二266围成的6％内圆锥接口内。圆柱形流路将捕获树脂块202与中间层流路连接。

参见图11和图12，下层盖板203为圆饼状。下层盖板203上的下层盖板半圆柱形槽222与下板下部的下板混液池半圆柱形槽246形成圆柱形流路，这一段流路即为集成流路板三层流路中的下层流路。两个螺丝通过下层盖板203的下层盖板小螺丝孔221固定在下板204的下层盖板用螺纹孔247内，即将下层盖板203固定在下板204上，包括螺栓沉头孔220。

参见图13、图14、图15和图16，下板204与上板205结合形成集成流路板的中间层流路，与下层盖板203形成下层流路，同时所有与外部管路连接的接口在下板204上。下板半内圆锥接口二242与上板半内圆锥接口二266形成一个6％内圆锥接口，捕获树脂块外圆锥接头214插入其中。下板半内圆锥接口一239与对应的上板半内圆锥接口一263形成一个6％内圆锥接口，水解块外圆锥接头272插入其中。第二内圆锥接口103、第三内圆锥接口104和第四内圆锥接口106分别通过下板圆柱形孔一230、下板圆柱形孔二231和下板圆柱形孔四238与中间层流路连接。下板半圆柱形槽二250与上板半圆柱形槽二265形成一段圆柱型流路，形状与圆柱形流路相同，主要作用是将微反应器105经过这段流路，然后经过第三内圆锥接口104与外部连通。下部混液池248的上部为圆柱形，底部为圆锥形，下板圆柱形孔三237将混液池底部与下层流路连接。中间层流路在下板半圆柱形槽一234与上板半圆柱形槽一267形成圆柱形流路。下板204与上板205对应的中间层流路进入混液池的部位是腰部正中位置。下板圆柱形孔五240、下板圆柱形孔三237连接下层流路与中间层流路。下板大圆柱形孔232-1与上板大圆柱形孔232-2形成的大圆柱形孔用于放置微反应器105。根据下板204材料的不同，中间层流路的下基台233的材料也不同，对于大部分聚合物材料的下板来说，下基台233与下板204材料相同。下基台233与上板205对应部位上基台268形成密封结构，防止流路内液体漏出。如果下板204是刚性材料，如不锈钢、陶瓷等，下基台233材料为可以为密封的橡胶、聚四氟乙烯等材料。下基台233的高度根据密封需求调节。放入下层盖板203的下板圆形凹槽245的深度为下层盖板203的厚度。下板混液池半圆柱形槽246与下层盖板半圆柱形槽222结合形成圆柱形流路。下层盖板用螺纹孔247为固定下层盖板203的螺栓固定孔。采用螺栓固定下板侧螺纹孔249作为固定捕获树脂连接块201和捕获树脂块202的螺栓固定螺纹孔。下板半“T”型通道二236和下板半“T”型通道一241分别与上板对应部位形成“T”型通道后固定捕获树脂连接块201、捕获树脂块202、水解块207、纯化块208、纯化连接块209。固定上下板螺栓孔235共12个，还包括固定上下板的12个螺母孔244。

参见图17、图18、图19和图20，上板205与下板204结合形成集成流路板的中间层流路，与上层盖板206形成集成流路板的上层流路，同时微反应器105的连接接口在上板205上。上板半内圆锥接口二266与下板半内圆锥接口二242形成一个6％内圆锥接口，捕获树脂块外圆锥接头214插入其中。上板半内圆锥接口一263与对应的下板半内圆锥接口一239形成一个6％内圆锥接口，水解块外圆锥接头的272插入其中。微反应器105通过微反应器接口251固定在上板205上，通常情况，微反应器接口251使用1/4英寸28牙UNF螺纹孔或6mm公制螺纹孔，或者6％内圆锥接口。微反应器105通过上板圆柱形孔一252和上板圆柱形孔二253与内部流路连接。上板半圆柱形槽二265与下板半圆柱形槽二250形成一段圆柱形流路，形状与流路115相同，主要作用是将微反应器105经过上板圆柱形孔一252这段圆柱形流路，然后经下板圆柱形孔二231与第三内圆锥接口104连通。上部混液池264的下部为圆柱形，上部为圆锥形，上板圆柱形孔三256将混液池上部与上层流路连接。下板204与上板205对应的中间层流路进入混液池的部位是腰部正中位置。中间层流路在上板半圆柱形槽一267与下板半圆柱形槽一234形成圆柱形流路。上板圆柱形孔三256和上板圆柱形孔四259连接上层流路与中间层流路。下板大圆柱形孔232-1与上板大圆柱形孔232-2形成的大圆柱形孔用于放置微反应器105。根据上板205材料的不同，中间层流路的上基台268的材料也不同，对于大部分聚合物材料的上板205来说，上基台268与上板205材料相同，与下板204对应部位形成密封结构以防止液体泄漏。如果上板205是刚性材料，如不锈钢、陶瓷等，上基台268材料为可以为密封用的橡胶、聚四氟乙烯等材料。上基台268的高度根据密封需求调节。放入上层盖板206的上板圆形凹槽260的深度为上层盖板206的厚度。上层盖板用螺纹孔258是固定上层盖板206的两个螺栓固定孔。上板204的上板半“T”型通道二261、上板半“T”型通道一262与下板对应部位形成“T”型槽后固定捕获树脂连接块201、捕获树脂块202、水解块207、纯化块208、纯化连接块209。上板侧螺纹孔269为固定捕获树脂连接块201和捕获树脂块202的螺栓在上板206上的固定孔。

参见图21和图22，上层盖板206与下层盖板203结构相同，为圆饼状。上层盖板半圆柱形槽273与上板205上部的上板混液池半圆柱形槽257结合形成圆柱形流路。两个螺丝通过上层盖板206的上层盖板小螺丝孔270固定在上板205的上层盖板用螺纹孔258内，即将上层盖板206固定在上板205上，包括螺栓锥形沉头孔275。

参见图23、图24和图25，水解块207通过水解块“T”型梁271-1与下板204和上板205围成的“T”型通道内滑动定位。水解块外圆锥接头272插入下板半内圆锥接口一239和上板半内圆锥接口一263围成的6％内圆锥接口内。水解块圆柱形孔273内填装独立C18固相萃取填料108，末端被纯化块圆柱形接头276封闭，为了防止独立C18固相萃取填料108随气流液流移动，通常安装两个筛板在独立C18固相萃取填料108的两端。圆柱形流路将独立C18固相萃取填料108与第五内圆锥接口109垂直连接。

参见图26、图27和图28，纯化块208通过纯化块“T”型梁271-2与下板204和上板205围成的“T”型通道内滑动定位。纯化块圆柱形接头276插入水解块圆柱形孔273的尾部。纯化块圆柱形孔277内从前至后分别填装H型阳离子交换树脂110、中性Al₂O₃固相萃取填料111和C18固相萃取夹层填料112，末端被纯化连接块圆柱形接头281封闭，为了防止填料随气流液流移动，通常在纯化块圆柱形孔277的两端安装两个筛板。纯化块圆柱形孔277的末端被纯化连接块圆柱形接头281封闭。圆柱形流路将水解块207、纯化块208以及纯化连接块209连通。

参见图29、图30和图31，纯化连接块209通过纯化连接块“T”型梁271-3与下板204和上板205围成的“T”型通道内滑动定位。纯化连接块圆柱形接头281插入纯化块208内。纯化连接块圆柱形接头281与第六内圆锥接口113通过圆柱形流路垂直相通。

上述内圆锥接口为6％内圆锥接口，连接流路115为0.5-3mm圆柱形通道，混液池的容积为0.5-10mL，集成流路板中的微反应器105为微反应环或微反应管或微反应池，集成流路为一层或多层。

参见图32，集成流路板原理如图32所示，图中包括第一内圆锥接口101、第二内圆锥接口103、第三内圆锥接口104、第四内圆锥接口106、第五内圆锥接口109和第六内圆锥接口113(参照GB/T1962.1-2001)，阴离子交换树脂102，微反应器105，混液池107，独立C18固相萃取填料108，C18固相萃取夹层填料112，H型阳离子交换树脂110，中性Al₂O₃固相萃取填料111。集成流路板完成5个功能，分别是：¹⁸F^-捕获、¹⁸F^-洗脱、氟化、水解、纯化。回旋加速器轰击过的¹⁸O水经过第一内圆锥接口101进入集成流路板，¹⁸F^-被阴离子交换树脂102捕获，回收¹⁸O水通过第二内圆锥接口103进入外部回收水收集瓶；含K2.2.2、OH^-的乙腈溶液通过第一内圆锥接口101进入集成流路板，将阴离子交换树脂102上的¹⁸F^-交换下来被溶液载带进入混液池107；前体三氟甘露糖(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲基磺酰基-β-D-吡喃甘露糖，CAS号:92051-23-5)通过第二内圆锥接口103进入混液池107，氮气(N₂)通过第五内圆锥接口109进入集成流路板，将前体与¹⁸F^-混匀，注射泵通过第三内圆锥接口104将混液池107内的液体吸入微反应器105完成反应，反应后的液体由注射泵经第三内圆锥接口104推出，与预先经第三内圆锥接口104进入混液池107的水混合后经第五内圆锥接口109进入废液瓶，¹⁸F标记的四乙酰基葡萄糖酯被独立C18固相萃取树脂108保留，使用大量水冲洗独立C18固相萃取树脂108上的杂质；经第二内圆锥接口103进入的NaOH溶液被推入独立C18固相萃取树脂108并浸泡一段时间；水经第二内圆锥接口103进入，载带入独立C18固相萃取树脂108上水解下来的¹⁸F-FDG经过H型阳离子交换树脂110，溶液中的阳离子被H型阳离子交换树脂110交换成H⁺进入溶液，尤其是水解用的NaOH溶液中的Na⁺，H⁺与OH^-结合生成H₂O，溶液的pH由强碱性变成弱酸性或中性，未反应的¹⁸F被中性Al₂O₃固相萃取填料111吸附，未水解的四乙酰基葡萄糖酯被C18固相萃取夹层填料112保留，纯化后的¹⁸F-FDG经过第六内圆锥接口113进入产品瓶。

参见图33，集成流路板与外部管道和设备连接后合成¹⁸F-FDG，具体原理如图33所示，图中包括回旋加速器靶1，电磁阀2、3、5、11、12、14、16、21、23、24、29、30、32、33、39、42、43、44，试剂瓶4、6、13、15、17，注射泵7，二位五通电磁阀8，气缸9，注射器10，放射性探测器18、19，压力传感器20，真空泵22，无菌滤膜25，产品收集瓶26，流量计27，氮气瓶28，H₂ ¹⁸O回收瓶31，温控器34，温度传感器35，电热器36，压缩空气涡流管37，空气喷嘴38，空气压缩机40，流量计41，废液瓶45，第一内圆锥接口101、第二内圆锥接口103、第三内圆锥接口104、第四内圆锥接口106、第五内圆锥接口109、第六内圆锥接口113，阴离子交换树脂102，微反应器105，混液池107，独立C18固相萃取填料108、C18固相萃取夹层填料112，H型阳离子交换树脂110，中性Al₂O₃固相萃取填料111。

合成过程如下：

1、两通电磁阀2、32、30，真空泵22通电，回旋加速器靶1将轰击过的H₂ ¹⁸O传出，¹⁸F^-被阴离子交换树脂102捕获，剩余H₂ ¹⁸O进入回收瓶31。放射性探测器18的读数不再增加，说明¹⁸F^-被完全捕获。为了最大程度地回收H₂ ¹⁸O，通常在放射性探测器18的读数不再增加时，继续等待30-90s。关闭两通电磁阀2、32、30，真空泵22。

2、两通电磁阀3、33、44，真空泵22通电60s，试剂瓶4中的2-5mL无水乙腈溶液经过阴离子交换树脂102进入废液瓶45，阴离子交换树脂102上的残留水被乙腈载带进入废液瓶45。关闭两通电磁阀3、33、44，真空泵22。

3、电磁阀5、21，真空泵22通电30s，6号瓶中的相转移催化剂氨基聚醚K2.2.2和KOH的乙腈溶液0.2-0.5mL经过阴离子交换树脂102，将阴离子交换树脂102上保留的¹⁸F载带进入混液池107。放射性探测器18读数减小，放射性探测器19读数增大。关闭两通电磁阀5、21，真空泵22。

4、电磁阀12、21，真空泵22通电30s，13号瓶中的5-10mg三氟甘露糖的0.1-0.3mL乙腈溶液进入混液池107。

5、两通电磁阀21、29，真空泵22通电10s，流量计27设置流量200mL/min，氮气瓶28中的氮气进入混液池混匀液体。关闭两通电磁阀21、真空泵22。延时5s后关闭电磁阀29，流量计27设置0mL/min。

6、注射泵7左通(左通连接微反应器105，右通连接大气)并移动至3mL位置处；两通电磁阀24通电，流量计27设置200mL/min，混液池107中的液体进入微反应器105，注射泵7左通并从3mL处往下运动至3.5-4mL位置处，此时压力传感器读数为100kPa；注射泵7向上运动0.3-0.5mL，所有液体处于微反应器105的中心位置。关闭电磁阀24，流量计27设置0mL/min。

7、电磁阀39通电，压缩空气经喷嘴38，将加热器36产生的热量带给微反应器105，流量计41的读数在200-400mL/min；温控器34设置温度90℃，电热器36由温控器34控制加热，温度传感器35反馈温度给温控器34；加热60s后，温控器设置温度0℃，电磁阀42通电，压缩空气进入涡流管37，冷气端产生的冷气进入微反应器105，给微反应器降温；延时10s后，关闭电磁阀39、42。通常为了使微反应器内温度迅速到达设置温度，避免温度波动，在本步骤开始前120s即开始加热。在90℃，100kPa的条件下溶液中的¹⁸F攻击前体三氟甘露糖的2位三氟甲磺酰基，生成了1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-¹⁸F-β-D-吡喃葡萄糖。

8、电磁阀14、43、44、真空泵通电，注射泵7缓慢向上运动直至0mL处，微反应器105中的液体与试剂瓶15中的水混合，然后通过独立C18固相萃取填料108后进入废液瓶45。反应生成的1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-¹⁸F-β-D-吡喃葡萄糖被C18保留，溶液中的极性分子随水进入废液。60s后关闭电磁阀14、43、44、真空泵22。

9、电磁阀11、23通电，二位五通阀8线圈2通电，气缸9将注射器10中的NaOH溶液推入混液池107，并通过C18固相萃取填料108。注射器10中的NaOH溶液正好浸泡C18固相萃取填料108，保留的1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-¹⁸F-β-D-吡喃葡萄糖在NaOH作用下发生水解，脱去1、3、4、6位的四个乙酰基，生成2-¹⁸F-β-D-脱氧葡萄糖。30s后，关闭电磁阀11、23、二位五通阀8线圈2。

10、电磁阀16、21，真空泵22通电5s，试剂瓶17中的水约3mL进入混液池107；关闭电磁阀16、21，真空泵22；电磁阀23、24通电，流量计27设置200mL/min，20s后关闭电磁阀23、24，流量计27设置0mL/min。混液池中的水通过独立C18固相萃取填料108将水解后的粗产品载带，然后经过H型阳离子交换树脂110，溶液中的阳离子被树脂胶换成H⁺进入溶液，尤其是水解用的NaOH溶液中的Na⁺，H⁺与OH^-结合生成H₂O，溶液的pH由强碱性变成弱酸性或中性，未反应的¹⁸F被中性Al₂O₃固相萃取填料111吸附，未水解的四乙酰基葡萄糖酯被C18固相萃取夹层填料112保留，纯化后的¹⁸F-FDG经过无菌滤膜25进入产品瓶26收集。

11、重复上步动作三次。

实施例1：

集成流路板的加工：

环烯烃共聚物(COC)板材，用铣床和车床按照图7-图31的描述加工集成流路板的各个部分，下板204和上板205的基台高度各为0.25mm，在基台上加工半圆柱形，按照图1-图4所示组装，使用12个M4螺栓和螺母配合固定。捕获树脂块202内填装50mg Waters QMA阴离子交换树脂，水解块207内填装400mg Waters C18固相萃取填料，纯化块208内依次装入各350mg Grace IC-H离子交换树脂、Waters中性Al₂O₃固相萃取填料、Waters C18固相萃取填料。使用外径为1/16英寸内径为1/32英寸1000mm长的聚四氟乙烯管在一模板上绕成直径为260mm的螺旋状，螺距2mm，两端插入1/4英寸28牙UNF螺纹倒锥接头，将两个接头拧入集成流路板上板205的1/4英寸28牙UNF螺纹孔251内，即为微反应器105，放置在上下板围成的大圆柱孔232内。按照图32连接与外围管路和设备的接口。

¹⁸F-FDG的制备

1、试剂瓶4内装入5mL无水乙腈，6内装入0.4mL K2.2.2和KOH的乙腈溶液，注射器10内吸入0.3mL 2M NaOH溶液，试剂瓶12内装入5mg三氟甘露糖的0.2mL无水乙腈溶液，试剂瓶15内装入30mL含0.1％三氟乙酸的水溶液，试剂瓶17内装入10mL注射用水。连接相应管道。

2、两通电磁阀2、32、30，真空泵22通电，回旋加速器靶1将轰击过的H₂ ¹⁸O活度为5.1Ci传出，¹⁸F^-被阴离子交换树脂102捕获，剩余H₂ ¹⁸O进入回收瓶31。放射性探测器18的读数不再增加，说明¹⁸F^-被完全捕获。为了最大程度地回收H₂ ¹⁸O，通常在放射性探测器18的读数不再增加时，继续等待30s。关闭两通电磁阀2、32、30，真空泵22。

3、两通电磁阀3、33、44，真空泵22通电60s，试剂瓶4中的5mL无水乙腈溶液经过阴离子交换树脂102进入废液瓶45，阴离子交换树脂102上的残留水被乙腈载带进入废液瓶45。关闭两通电磁阀3、33、44，真空泵22。

4、电磁阀5、21，真空泵22通电30s，6号瓶中的0.4mL K2.2.2和KOH的乙腈溶液经过阴离子交换树脂102，将阴离子交换树脂102上保留的¹⁸F载带进入混液池107。放射性探测器18读数减小，19读数增大。关闭两通电磁阀5、21，真空泵22。

5、电磁阀12、21，真空泵22通电30s，13号瓶中的5mg三氟甘露糖的0.2mL乙腈溶液进入混液池107。

6、两通电磁阀21、29，真空泵22通电10s，流量计27设置流量200mL/min，氮气瓶28中的氮气进入混液池混匀液体。关闭两通电磁阀21、真空泵22。延时5s后关闭电磁阀29，流量计27设置0mL/min。

7、注射泵7左通并移动至3mL位置处；两通电磁阀24通电，流量计27设置200mL/min，混液池107中的液体进入微反应器105，注射泵7左通并从3mL处往下运动至4mL位置处，此时压力传感器读数为100kPa；注射泵7向上运动0.5mL，所有液体处于微反应器105的中心位置。关闭电磁阀24，流量计27设置0mL/min。

8、电磁阀39通电，压缩空气经喷嘴38，将加热器36产生的热量带给微反应器105，流量计41的读数在400mL/min；温控器34设置温度90℃，电热器36由温控器34控制加热，温度传感器35反馈温度给温控器34；加热60s后，温控器设置温度0℃，电磁阀42通电，压缩空气进入涡流管37，冷气端产生的冷气进入微反应器105，给微反应器降温；延时10s后，关闭电磁阀39、42。为了使微反应器内温度迅速到达设置温度，避免温度波动，在合成开始时即开始加热。在90℃，100kPa的条件下溶液中的¹⁸F攻击前体三氟甘露糖的2位三氟甲磺酰基，生成了1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-¹⁸F-β-D-吡喃葡萄糖。

9、电磁阀14、43、44、真空泵通电，注射泵7缓慢向上运动直至0mL处，微反应器105中的液体与试剂瓶15中30mL含0.1％三氟乙酸的水溶液混合，然后通过独立C18固相萃取填料108后进入废液瓶45。反应生成的1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-¹⁸F-β-D-吡喃葡萄糖被C18保留，溶液中的极性分子随水进入废液。60s后关闭电磁阀43、44、14、真空泵22。

10、电磁阀11、23通电，二位五通阀8线圈2通电，气缸9将注射器10中的0.3mL 2MNaOH溶液推入混液池107，并通过C18固相萃取填料108。注射器10中的NaOH溶液正好浸泡独立C18固相萃取填料108，保留的1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-¹⁸F-β-D-吡喃葡萄糖在NaOH作用下发生水解，脱去1、3、4、6位的四个乙酰基，生成2-¹⁸F-β-D-脱氧葡萄糖。30s后，关闭电磁阀11、23、二位五通阀8线圈2。

11、电磁阀16、21，真空泵22通电5s，试剂瓶17中的水约3mL进入混液池107；关闭电磁阀16、21，真空泵22；电磁阀23、24通电，流量计27设置200mL/min，20s后关闭电磁阀23、24，流量计27设置0mL/min。混液池中的水通过独立C18固相萃取填料108将水解后的粗产品载带，然后经过H型阳离子交换树脂110，溶液中的阳离子被树脂胶换成H⁺进入溶液，尤其是水解用的NaOH溶液中的Na⁺，H⁺与OH^-结合生成H₂O，溶液的pH由强碱性变成弱酸性或中性，未反应的¹⁸F被中性Al₂O₃固相萃取填料111吸附，未水解的四乙酰基葡萄糖酯被C18固相萃取夹层填料112保留，纯化后的¹⁸F-FDG经过无菌滤膜25进入产品瓶26收集。

12、重复上步动作三次。

测量产品瓶中收集到的¹⁸F-FDG共3.98Ci

不校正合成效率78％。取少量收集到的¹⁸F-FDG在硅胶板上点样，85％乙腈水溶液展开后放射性TLC测定，Rf＝0.46处面积％为99.89％，即放射化学纯度99.89％。测量K2.2.2含量为10μg/mL。pH＝7.0，无色澄明液体。其余项目测试符合¹⁸F-FDG国标。

实施例2：

集成流路板的加工：

氮化硅陶瓷，用激光切割机按照图7-图31的描述加工集成流路板的各个部分，下板204和上板205的基台高度各为0mm，在基台上加工半圆柱形槽，按照基台的形状加工0.5mm氟橡胶垫，按照图1-图4所示组装，使用12个M4螺栓和螺母配合固定。捕获树脂块202内填装100mg Waters QMA阴离子交换树脂，水解块207内填装400mg Waters C18固相萃取填料，纯化块208内依次装入各350mg Grace IC-H离子交换树脂、Waters中性Al₂O₃固相萃取填料、Waters C18固相萃取填料。使用80mm长外径为4mm内径为3mm的聚醚醚酮管绕成波浪状，高10mm，放置在上下板围成的大圆柱孔232内，即为微反应器105。在微反应器105两端接入6％外圆锥接头，插入集成流路板上板205的6％内圆锥接口251内。按照图18连接与外围管路和设备的接口。

¹⁸F-FDG的制备：

1、试剂瓶4内装入5mL无水乙腈，6内装入0.4mL K2.2.2和KOH的乙腈溶液，注射器10内吸入0.3mL 2M NaOH溶液，试剂瓶12内装入8mg三氟甘露糖的0.2mL无水乙腈溶液，试剂瓶15内装入30mL含0.1％三氟乙酸的水溶液，试剂瓶17内装入10mL注射用水。连接相应管道。

2、两通电磁阀2、32、30，真空泵22通电，回旋加速器靶1将轰击过的H₂ ¹⁸O活度为2.2Ci传出，¹⁸F^-被阴离子交换树脂102捕获，剩余H₂ ¹⁸O进入回收瓶31。放射性探测器18的读数不再增加，说明¹⁸F^-被完全捕获。为了最大程度地回收H₂ ¹⁸O，通常在放射性探测器18的读数不再增加时，继续等待30s。关闭两通电磁阀2、32、30，真空泵22。

3、两通电磁阀3、33、44，真空泵22通电60s，试剂瓶4中的5mL无水乙腈溶液经过阴离子交换树脂102进入废液瓶45，阴离子交换树脂102上的残留水被乙腈载带进入废液瓶45。关闭两通电磁阀3、33、44，真空泵22。

4、电磁阀5、21，真空泵22通电30s，6号瓶中的0.4mL K2.2.2和KOH的乙腈溶液经过阴离子交换树脂102，将阴离子交换树脂102上保留的¹⁸F载带进入混液池107。放射性探测器18读数减小，19读数增大。关闭两通电磁阀5、21，真空泵22。

5、电磁阀12、21，真空泵22通电30s，13号瓶中的8mg三氟甘露糖的0.2mL乙腈溶液进入混液池107。

6、两通电磁阀21、29，真空泵22通电10s，流量计27设置流量200mL/min，氮气瓶28中的氮气进入混液池混匀液体。关闭两通电磁阀21、真空泵22。延时5s后关闭电磁阀29，流量计27设置0mL/min。

7、注射泵7左通并移动至3mL位置处；两通电磁阀24通电，流量计27设置200mL/min，混液池107中的液体进入微反应器105，注射泵7左通并从3mL处往下运动至4mL位置处，此时压力传感器读数为100kPa；注射泵7向上运动0.5mL，所有液体处于微反应器105的中心位置。关闭电磁阀24，流量计27设置0mL/min。

8、电磁阀39通电，压缩空气经喷嘴38，将加热器36产生的热量带给微反应器105，流量计41的读数在400mL/min；温控器34设置温度90℃，电热器36由温控器34控制加热，温度传感器35反馈温度给温控器34；加热60s后，温控器设置温度0℃，电磁阀42通电，压缩空气进入涡流管37，冷气端产生的冷气进入微反应器105，给微反应器降温；延时10s后，关闭电磁阀39、42。为了使微反应器内温度迅速到达设置温度，避免温度波动，在合成开始时即开始加热。在90℃，100kPa的条件下溶液中的¹⁸F攻击前体三氟甘露糖的2位三氟甲磺酰基，生成了1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-¹⁸F-β-D-吡喃葡萄糖。

9、电磁阀14、43、44、真空泵通电，注射泵7缓慢向上运动直至0mL处，微反应器105中的液体与试剂瓶15中30mL含0.1％三氟乙酸的水溶液混合，然后通过独立C18固相萃取填料108后进入废液瓶45。反应生成的1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-¹⁸F-β-D-吡喃葡萄糖被C18保留，溶液中的极性分子随水进入废液。60s后关闭电磁阀43、44、14、真空泵22。

10、电磁阀11、23通电，二位五通阀8线圈2通电，气缸9将注射器10中的0.3mL 2MNaOH溶液推入混液池107，并通过独立C18固相萃取填料108。注射器10中的NaOH溶液正好浸泡独立C18固相萃取填料108，保留的1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-¹⁸F-β-D-吡喃葡萄糖在NaOH作用下发生水解，脱去1、3、4、6位的四个乙酰基，生成2-¹⁸F-β-D-脱氧葡萄糖。30s后，关闭电磁阀11、23、二位五通阀8线圈2。

11、电磁阀16、21，真空泵22通电5s，试剂瓶17中的水约3mL进入混液池107；关闭电磁阀16、21，真空泵22；电磁阀23、24通电，流量计27设置200mL/min，20s后关闭电磁阀23、24，流量计27设置0mL/min。混液池中的水通过C18固相萃取填料108将水解后的粗产品载带，然后经过H型阳离子交换树脂110，溶液中的阳离子被树脂胶换成H⁺进入溶液，尤其是水解用的NaOH溶液中的Na⁺，H⁺与OH^-结合生成H₂O，溶液的pH由强碱性变成弱酸性或中性，未反应的¹⁸F被中性Al₂O₃固相萃取填料111吸附，未水解的四乙酰基葡萄糖酯被C18固相萃取夹层填料112保留，纯化后的¹⁸F-FDG经过无菌滤膜25进入产品瓶26收集。

12、重复上步动作三次。

测量产品瓶中收集到的¹⁸F-FDG共1.69Ci

不校正合成效率76.8％。取少量收集到的¹⁸F-FDG在硅胶板上点样，85％乙腈水溶液展开后放射性TLC测定，Rf＝0.44处面积％为99.92％，即放射化学纯度99.92％。测量K2.2.2含量为4μg/mL。pH＝7.0，无色澄明液体。其余项目测试符合¹⁸F-FDG国标。

Claims (10)

1.一种集成流路板，其特征在于：包括集成流路板本体，集成流路板本体由捕获树脂连接块（201）、捕获树脂块（202）、下层盖板（203）、下板（204）、上板（205）、上层盖板（206）、微反应器（105）、水解块（207）、纯化块（208）、纯化连接块（209）组成，下板半“T”型通道一（241）与对应部位的上板半“T”型通道一（262）共同形成“T”型通道，捕获树脂块（202）通过“T”型通道定位插入下板（204）和上板（205）形成的内圆锥接口内，捕获树脂连接块（201）通过“T”型通道定位插入捕获树脂块（202），下板半“T”型通道二（236）与对应部位的上板半“T”型通道二(261)共同形成“T”型通道，水解块(207)通过“T”型通道定位插入下板(204)和上板(205)形成的内圆锥接口内，纯化块(208)通过“T”型通道定位插入水解块(207)，纯化连接块(209)通过“T”型通道定位插入纯化块(208)，下层盖板(203)固定在下板(204)上，上层盖板(206)固定在上板(205)上，微反应器(105)连接在上板(205)上，各部分之间的流路(115)为圆柱形通道。

2.根据权利要求1所述的一种集成流路板，其特征在于：捕获树脂连接块(201)通过捕获树脂连接块“T”型梁(210-1)与下板(204)和上板（205）围成的“T”型通道内滑动定位，采用螺栓通过捕获树脂连接块螺栓孔（211-1）将捕获树脂连接块（201）、捕获树脂块（202）固定在下板（204）和上板（205）上，捕获树脂连接块（201）通过第一内圆锥接口（101）与外部管路连接，捕获树脂连接块圆柱形接头（213）插入捕获树脂块的圆柱型空腔（215）内，封闭捕获树脂块（202），捕获树脂连接块圆柱形接头（213）与第一内圆锥接口（101）通过圆形通道垂直相通。

3.根据权利要求1或2所述的一种集成流路板，其特征在于：捕获树脂块（202）通过捕获树脂块“T”型梁（210-2）与下板（204）和上板（205）围成的“T”型通道内滑动定位，经过捕获树脂连接块（201）的两个螺栓，通过捕获树脂块螺栓孔（211-2）将捕获树脂块（202）固定在下板（204）和上板（205）的下板侧螺纹孔（249）、上板侧螺纹孔（269）内，捕获树脂连接块圆柱形接头（213）插入捕获树脂块（202）的圆柱型空腔（215）末端，阴离子交换树脂（102）装填在圆柱形空腔（215）内，在圆柱形空腔（215）两端放置筛板，捕获树脂块（202）通过捕获树脂块外圆锥接头（214）插入下板半内圆锥接口二（242）和上板半内圆锥接口二(266)围成的内圆锥接口内，圆柱形流路将捕获树脂块(202)与中间层流路连接。

4.根据权利要求3所述的一种集成流路板，其特征在于：下层盖板(203)为圆饼状，下层盖板(203)上的下层盖板半圆柱形槽(222)与下板下部的下板混液池半圆柱形槽(246)形成圆柱形流路，圆柱形流路为集成流路板三层流路中的下层流路，两个螺丝通过下层盖板(203)的下层盖板大螺丝孔(220)固定在下板(204)的下层盖板用螺纹孔(247)内。

5.根据权利要求4所述的一种集成流路板，其特征在于：下板(204)与上板(205)结合形成集成流路板本体的中间层流路，与下层盖板(203)形成下层流路，同时所有与外部管路连接的接口在下板上，下板半内圆锥接口二(242)与上板半内圆锥接口二(266)形成一个内圆锥接口，捕获树脂块外圆锥接头(214)插入其中，下板半内圆锥接口一(239)与对应的上板半内圆锥接口一(263)形成一个内圆锥接口，水解块外圆锥接头(272)插入其中，第二内圆锥接口(103)、第三内圆锥接口(104)和第四内圆锥接口(106)分别通过下板圆柱形孔一(230)、下板圆柱形孔二(231)和下板圆柱形孔四(238)与中间层流路连接，下板半圆柱形槽二(250)与上板半圆柱形槽二(265)形成一段形状与流路(115)相同的圆柱型流路，将微反应器(105)经过这段流路并经过第三内圆锥接口(104)与外部连通，下部混液池(248)上部为圆柱形，底部为圆锥形，下板圆柱形孔三(237)将混液池底部与下层流路连接，中间层流路在下板半圆柱形槽一（234）与对应的上板半圆柱形槽一(267)形成圆柱形流路，下板（204）与上板（205）对应的中间层流路进入混液池的部位是腰部正中位置，下板圆柱形孔五(240)、下板圆柱形孔三(237)连接下层流路与中间层流路，下板大圆柱形孔(232-1)与上板大圆柱形孔(232-2)形成的大圆柱形孔用于放置微反应器(105)，中间层流路的下基台(233)与上板对应部位形成防止流路内液体漏出的密封结构，放入下层盖板的下板圆形凹槽(245)的深度为下层盖板(203)的厚度，下板混液池半圆柱形槽(246)与下层盖板半圆柱形槽(222)结合形成圆柱形流路，采用下层盖板用螺纹孔(247)为固定下层盖板的螺栓固定孔，采用螺栓通过下板侧螺纹孔(249)将捕获树脂连接块(201)和捕获树脂块(202)固定在下板(204)和上板(205)上，下板半“T”型通道二(236)和下板半“T”型通道一(241)分别与上板对应部位形成“T”型通道后固定捕获树脂连接块(201)、捕获树脂块(202)、水解块(207)、纯化块(208)和纯化连接块(209)。

6.根据权利要求5所述的一种集成流路板，其特征在于：上板(205)与下板(204)结合形成集成流路板的中间层流路，与上层盖板(206)形成集成流路板的上层流路，微反应器(105)的连接接口在上板上，上板半内圆锥接口二（266）与下板半内圆锥接口二（242）形成一个内圆锥接口，捕获树脂块外圆锥接头(214)插入其中，上板半内圆锥接口一(263)与对应的下板半内圆锥接口一(239)形成一个内圆锥接口，水解块外圆锥接头(272)插入其中，微反应器(105)通过微反应器接口(251)固定在上板(205)上，微反应器(105)通过上板圆柱形孔一(252)和上板圆柱形孔二(253)与内部流路连接，上板半圆柱形槽二（265）与下板半圆柱形槽二(250)形成一段形状与流路(115)相同的圆柱形流路，上板混液池(264)的下部为圆柱形，上部为圆锥形，上板圆柱形孔三(256)将混液池上部与上层流路连接，下板(204)与上板(205)对应的中间层液路进入混液池的部位为腰部正中位置，中间层流路在上板半圆柱形槽一(267)与下板半圆柱形槽一(234)形成圆柱形流路，上板圆柱形孔三(256)和上板圆柱形孔四(259)连接上层流路与中间层流路，下板大圆柱形孔(232-1)与上板大圆柱形孔(232-2)形成的大圆柱形孔用于放置微反应器(105)，中间层流路的上基台(268)与下板对应部位形成密封结构，放入上层盖板的上板圆形凹槽(260)的深度为上层盖板(206)的厚度，上层盖板用螺纹孔(258)是固定上层盖板(206)的两个螺栓固定孔，上板(204)的上板半“T”型通道二(261)、上板半“T”型通道一(262)与下板对应部位形成“T”型槽后固定捕获树脂连接块(201)、捕获树脂块(202)、水解块(207)、纯化块(208)、纯化连接块(209)，上板侧螺纹孔(269)为固定捕获树脂连接块(201)和捕获树脂块(202)的螺栓在上板(206)上的固定孔，上层盖板(206)为圆饼状，上层盖板半圆柱形槽(273)与上板上部的上板混液池半圆柱形槽(257)结合形成圆柱形流路，两个螺丝通过上层盖板（206）的上层盖板小螺丝孔（270）固定在上板（205）的上层盖板用螺纹孔（258）内。

7.根据权利要求6所述的一种集成流路板，其特征在于：水解块（207）通过水解块“T”型梁（271-1）与下板（204）和上板（205）围成的“T”型通道内滑动定位，水解块外圆锥接头（272）插入下板半内圆锥接口一（239）和上板半内圆锥接口一（263）围成的内圆锥接口内，水解块圆柱形孔(274)内填装独立C18固相萃取填料(108)，末端被纯化块圆柱形接头(276)封闭，独立C18固相萃取填料(108)的两端安装有两个筛板，圆柱形流路将独立C18固相萃取填料(108)与第五内圆锥接口(109)垂直连接。

8.根据权利要求7所述的一种集成流路板，其特征在于：纯化块(208)通过纯化块“T”型梁(271-2)与下板(204)和上板(205)围成的“T”型通道内滑动定位，纯化块圆柱形接头（276）插入水解块圆柱形孔(274)的尾部，纯化块圆柱形孔（277）内从前至后分别填装H型阳离子交换树脂(110)、中性Al₂O₃固相萃取填料(111)和C18固相萃取夹层填料(112)，末端被纯化连接块圆柱形接头(281)封闭，在纯化块圆柱形孔(277)的两端安装两个筛板，纯化块圆柱形孔(277)的末端被纯化连接块圆柱形接头(281)封闭，圆柱形流路将水解块(207)、纯化块(208)以及纯化连接块(209)连通，纯化连接块(209)通过纯化连接块“T”型梁(271-3)与下板（204）和上板（205）围成的“T”型通道内滑动定位，纯化连接块（209）通过纯化连接块圆柱形接头（281）插入纯化块（208）内，纯化连接块圆柱形接头(281)与第六内圆锥接口(113)通过圆柱形流路垂直相通。

9.根据权利要求8所述的一种集成流路板，其特征在于：内圆锥接口为6%内圆锥接口，流路(115)为0.5-3mm圆柱形通道，混液池的容积为0.5-10mL，集成流路板中的微反应器（105）为微反应环或微反应管或微反应池，集成流路为一层或多层。

10.一种采用权利要求1所述的集成流路板合成¹⁸F-FDG的方法，其特征在于：集成流路板还包括：第一内圆锥接口(101)、第二内圆锥接口(103)、第三内圆锥接口(104)、第五内圆锥接口(109)、第六内圆锥接口(113)、阴离子交换树脂(102)、混液池(107)、独立C18固相萃取填料(108)、中性Al₂O₃固相萃取填料(111)和C18固相萃取夹层填料(112)；回旋加速器轰击过的¹⁸O水经过第一内圆锥接口(101)进入集成流路板，¹⁸F^-被阴离子交换树脂(102)捕获，回收¹⁸O水通过第二内圆锥接口(103)进入外部回收水收集瓶；含K2.2.2、OH^-的乙腈溶液通过第一内圆锥接口(101)进入集成流路板，将阴离子交换树脂(102)上的¹⁸F^-交换下来被溶液载带进入混液池(107)；前体三氟甘露糖（1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲基磺酰基-β-D-吡喃甘露糖，CAS号:92051-23-5）通过第二内圆锥接口(103)进入混液池(107)，氮气（N₂）通过第五内圆锥接口(109)进入集成流路板，将前体三氟甘露糖与¹⁸F^-混匀，注射泵通过第三内圆锥接口(104)将混液池(107)内的液体吸入微反应器(105)完成反应，反应后的液体由注射泵经第三内圆锥接口(104)推出，与预先经第二内圆锥接口(103)进入混液池(107)的水混合后经集成流路板接口进入废液瓶，¹⁸F标记的四乙酰基葡萄糖酯被独立C18固相萃取填料(108)保留，使用大量水冲洗独立C18固相萃取树脂(108)上的杂质；经第二内圆锥接口(103)进入的NaOH溶液被推入独立C18固相萃取树脂(108)并浸泡；水经第二内圆锥接口(103)进入，载带入独立C18固相萃取树脂(108)上水解下来的¹⁸F-FDG经过H型阳离子交换树脂（110），溶液中的阳离子被H型阳离子交换树脂（110）交换成H⁺进入溶液，H⁺与OH^-结合生成H₂O，溶液的pH由强碱性变成弱酸性或中性，未反应的¹⁸F被中性Al₂O₃固相萃取填料(111)吸附，未水解的四乙酰基葡萄糖酯被C18固相萃取夹层填料(112)保留，纯化后的¹⁸F-FDG经过第六内圆锥接口(113)进入产品瓶。