CN105985284A - 含五氟化硫基团的吡啶化合物与制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了含五氟化硫基团的吡啶化合物及其制备方法。具体地，本发明提供了一种可作为合成药物、农药和精细化学品等的含五氟化硫基团的吡啶化合物，所述化合物具有式I结构，式中，R1、m的定义如说明书中所定义。本发明还公开了式I化合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种含五氟化硫基团的杂环化合物与制备方法，特别是涉及含五氟化硫基团的吡啶类化合物与制备方法。
背景技术
含氟基团不仅是强的吸电子基团，这种基团的引入能显著提高母体化合物的脂溶性与生物稳定性，因此该类基团被广泛引入到药物与农药分子。含氟基团不仅能提高原有药物的生物活性，还是发现新药的有效工具。目前市场上20％左右的小分子药物和农药为含氟化合物。含氟化合物是一类重要的医药中间体产品。
五氟化硫基团大小介于三氟甲基和叔丁基之间，具有与三氟甲基类似的化学稳定性和更好的脂溶性。PCT专利申请WO13/978,693公开了含有五氟化硫基团的化合物，具有良好的激酶抑制活性，可望用于治疗癌症。大量国际发明专利和已经上市药物的分子结构显示，吡啶是构成具有生物活性分子的重要单元。因此，含五氟化硫基团的化合物和吡啶类化合物在研究开发新型药物与农药具有重要的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的含五氟化硫基团的吡啶类化合物，作为合成新型药物与农药的中间体，并通过这类化合物，发现具有生物活性的吡啶类药物。
本申请的发明人经过广泛调研，首次发现现有技术基本没有关于含五氟化硫基团的吡啶类化合物的产品信息或合成方法学，而这类杂环化合物在研制新药与农药领域具有重要应用价值。在此基础上，经过深入地研究，开发出了含五氟化硫基团的吡啶类化合物的合成方法，完成了本发明。
本发明的第一方面，提供了一种含五氟化硫基团的吡啶类化合物，所述化合物具有式A所示结构：
式中，各R1独立地选自：H、F、Cl、Br、I、-NO2、-B(OR2)2、-OR2、-NR2R3、-C(＝O)R2、-C(＝O)OR2、-C(＝O)NR2R3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR2、-NR2R3；
各R2、各R3独立地选自：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I；
m为1、2、3或4；
在另一优选例中，各R1独立地选自：H、F、Cl、Br、I、-NO2、-B(OR2)2、-OR2、-NR2R3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，各R1独立地选自：H、F、Cl、Br、I、-NO2、-B(OR2)2、-OR2、-NR2R3。
本发明的第二方面，提供式I化合物的两种制备方法，方法一包括以下步骤：
各式中，R1、m的定义如第一方面所述；
在-80℃-30℃温度下和有机溶剂中，以式IIa、IIb或IIc各不同取代的二吡啶基二硫醚化合物为原料，与氟气反应即分别生成各不同取代的式Ia、Ib或Ic含五氟化硫基团的吡啶类化合物；其中，所述氟气为5％-20％的用惰性气体稀释的氟气；所述有机溶剂优选为有机腈类溶剂；反应优选温度为-20℃-20℃
式I化合物的第二种制备方法包括以下步骤：
以式IIa、IIb或IIc各不同取代的二吡啶基二硫醚化合物为原料，与氯气反应即分别生成各不同取代的式IIIa、IIIb或IIIc含氯四氟化硫基团的吡啶类化合物，式IIIa、IIIb或IIIc的化合物与无机盐的氟化物MetFx进行卤交换反应，即分别生成各不同取代的式Ia、Ib或Ic含五氟化硫基团的吡啶类化合物；
各式中，R1、m的定义如第一方面所述；
在另一优选例中，Met选自：Na、K、Al、Zn、Mn、Fe、Sn。
在另一优选例中，Met选自：Zn、Fe、Al，x为2或3。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1
将22克(100豪摩尔)1，2-二吡啶-4-基二硫醚溶解在200毫升无水乙腈中，放置于聚四氟乙烯反应瓶中，反应瓶冷却到-5℃后缓慢通入10％氟气。反应12小时后停止通入氟气，加入碳酸氢钠水溶液中止反应，将低沸点的溶剂减压移除，通过减压蒸馏得到纯的化合物1：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.71(d，J＝7.8，2H)，7.65(d，J＝7.8，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)：δppm 95.87(m，1F)，71.22(d，J＝112Hz，4F)；13C NMR(CDCl3，293K)：δppm 151.2，140.5，124.3；MS(ESI)：m/z(％)206(m+1)。
实施例2
将28.9克(100毫摩尔)1，2-二(6-氯-吡啶)-3基二硫醚溶解在200毫升无水乙腈中，放置于聚四氟乙烯反应瓶中，反应瓶冷却到-5℃后缓慢通入10％氟气。反应18小时后停止通入氟气，加入碳酸氢钠水溶液中止反应，将低沸点的溶剂减压移除，残渣通过柱层析得到纯的化合物2：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.75(s，1H)，7.73(d，J＝7.5，1H)，7.11(d，J＝7.5，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)：δppm 95.75(m，1F)，71.16(d，J＝112Hz，4F)；13C NMR(CDCl3，293K)：δppm 150.1，149.5，138.3，136.2，132.6；MS(ESI)：m/z(％)239.9(m+1)。
实施例3
将28.9克(100毫摩尔)1，2-二(4-氯-吡啶)-2基-二硫醚溶解在200毫升无水乙腈中，放置于三颈玻璃反应瓶中，在室温下缓慢通入氯气(约6当量)。反应15小时后停止通入氯气，加入碳酸氢钠水溶液中止反应，将低沸点的溶剂减压移除，残渣通过柱层析得到20.6克(81％)纯的化合物3；将化合物3和一当量的ZnF2粉末混合，加热到130℃，通过卤素交换反应，得到15.5克(75％)化合物4：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.49(s，1H)，7.87(d，J＝7.5，1H)，7.63(d，J＝7.5，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)：δppm 95.23(m，1F)，71.28(d，J＝112Hz，4F)；13C NMR(CDCl3，293K)：δppm 178.1，151.6，135.9，132.4，121.5；MS(ESI)：m/z(％)239.9(m+1)。
实施例4
将10.2克(50毫摩尔)化合物1溶解在三氟乙酸TFA(30.0mL)和浓H2SO4(150mL)的混合溶剂中，剧烈搅拌。分批加入N-溴代丁二酰亚胺NBS(16.0克，90毫摩尔)，室温反应过夜。反应结束后，将反应液投入冰水中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗三次。无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，粗产物快速柱层析纯化，得到黄色固体5(9.3克，67％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.33(d，J＝7.8，1H)，7.81(s，1H)，7.55(d，J＝7.5，1H)；19FNMR(282MHz，CDCl3)：δppm 95.56(m，1F)，71.38(d，J＝112Hz，4F)；13CNMR(CDCl3，293K)：δppm 151.3，143.9，142.7，129.2；MS(ESI)：m/z(％)283.9(m+1)。
实施例5
将7.1克(25毫摩尔)化合物5溶解在四氢呋喃(60.0mL)中，加入镁丝(660毫克)，在-20℃下搅拌一小时后镁丝消失。将丁基硼酸酯的四氢呋喃溶液加入，缓慢升到室温反应过夜。加入冰水淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗三次。无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，粗产物经重结晶纯化，得到白色固体6(6.3克，70％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.28(d，J＝7.2，1H)，7.32(d，J＝7.5，1H)，7.20(s，1H)，3.87(m，4H)，1.42-1.55(m，8H)，0.9-1.1(m，6H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)：δppm 94.95(m，1F)，70.87(d，J＝112Hz，4F)；MS(ESI)：m/z(％)362.1(m+1)。
Claims (10)
1.一种含五氟化硫基团的吡啶化合物，其特征在于，所述化合物具有式I所示结构：
式中，各R1独立地选自：H、F、Cl、Br、I、-NO2、-B(OR2)2、-OR2、-NR2R3、-C(＝O)R2、-C(＝O)OR2、-C(＝O)NR2R3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I、-OR2、-NR2R3；
各R2、各R3独立地选自：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个选自下组的基团取代：H、F、Cl、Br、I；
m为1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该SF5为吡啶的2-位取代基团，且具有一个或多个选自下组的特征：
(a)各R1独立地选自：H、F、Cl、Br、I、-NO2、-B(OR2)2、-OR2、-NR2R3、-C(＝O)R2、-C(＝O)OR2、-C(＝O)NR2R3、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基；
(b)各R2、各R3独立地选自：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，各R1独立地选自：H、F、Cl、 Br、I、-NO2、-B(OR2)2、-OR2、-NR2R3。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该SF5为吡啶的3-位取代基团，且具有一个或多个选自下组的特征：
(a)各R1独立地选自：H、F、Cl、Br、I、-NO2、-B(OR2)2、-OR2、-NR2R3、-C(＝O)R2、-C(＝O)OR2、-C(＝O)NR2R3、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基；
(b)各R2、各R3独立地选自：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，各R1独立地选自：H、F、Cl、Br、I、-NO2、-B(OR2)2、-OR2、-NR2R3。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该SF5为吡啶的4-位取代基团，且具有一个或多个选自下组的特征：
(a)各R1独立地选自：H、F、Cl、Br、I、-NO2、-B(OR2)2、-OR2、-NR2R3、-C(＝O)R2、-C(＝O)OR2、-C(＝O)NR2R3、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基；
(b)各R2、各R3独立地选自：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，各R1独立地选自：H、F、Cl、Br、I、-NO2、-B(OR2)2、-OR2、-NR2R3。
8.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)提供具有式IIa、IIb和IIc结构的化合物；
其中，R1、m的定义如前所述；
(b)将式IIa、IIb或IIc化合物与氟气反应，得到如权利要求1所述化合物。
9.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)提供具有式IIa、IIb和IIc结构的化合物；
其中，R1、m的定义如前所述；
(b)将式IIa、IIb或IIc化合物与氯气反应即分别生成各不同取代的式IIIa、IIIb或IIIc的化合物；
(c)式IIIa、IIIb或IIIc的化合物与无机盐的氟化物MetFx进行卤交换反应，得到如权利要求1所述化合物，其中Met选自金属：Na、K、Al、Zn、Mn、Fe、Sn。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述无机盐的氟化物MetFx选自ZnF2、FeCl3和AlF3。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2017090746A1 (ja) * | 2015-11-25 | 2017-06-01 | 宇部興産株式会社 | ペンタフルオロスルファニルピリジン |
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2015
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| WO2017090746A1 (ja) * | 2015-11-25 | 2017-06-01 | 宇部興産株式会社 | ペンタフルオロスルファニルピリジン |
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