CN105925679A - 利用rs4680多态性检测氯氮平和利培酮用药效果的试剂盒 - Google Patents

利用rs4680多态性检测氯氮平和利培酮用药效果的试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种基因技术领域的利用rs4680多态性检测氯氮平和利培酮用药效果的试剂盒。本发明涉及一种分离的含单核苷酸多态性位点的核苷酸，所述核苷酸的序列如SEQ ID NO:1所示，所述单核苷酸多态性位点位于第854位，rs4680为G→A。本发明涉及一种检测前述核苷酸的方法，包括如下步骤：步骤一，检测如SEQ ID NO：1所示序列的第854位的核苷酸；步骤二，采用Taqman‑MGB分型方法，检测第854位否存在单核苷酸多态性。本发明为研究我国人群中COMT基因多态性与临床用药安全的关系奠定了基础，为临床用药个体化提供理论基础,同时也为基于药物基因组学理念的新药研发提供指导依据。

Description

利用rs4680多态性检测氯氮平和利培酮用药效果的试剂盒
技术领域
本发明属于基因技术领域，具体涉及一种利用rs4680多态性检测氯氮平和利培酮用药效果的试剂盒。
背景技术
氯氮平(Clozapine)化学名为8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓，分子式C18H19ClN4。氯氮平是国内最普遍的治疗精神疾病的药物，不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状(如：抑郁、负罪感、焦虑)。利培酮(Risperidone)化学名为3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，分子式为C23H27FN4O2，是苯异恶唑的衍生物，FDA批准的第二代抗精神病药物。它是一种多巴胺拮抗剂，有抗血清素、抗肾上腺、抗组胺的功能，能与多种受体结合产生拮抗或者反向激动作用。大脑边缘系统中多巴胺D2受体的阻断能改善精神分裂症的阳性症状，包括幻觉、妄想、语言和行为障碍。在临床中，氯氮平/利培酮的药效和药物副作用有明显的个体差异，原因是其代谢受到遗传因素及环境因素的影响，但遗传因素是最主要的原因。因此开发更多的与氯氮平/利培酮代谢相关的分子标记物从而对患者实现个体化治疗是非常有必要的。
COMT(Catechol-O-methyltransferase)基因位于人类第22号染色体q11.21上，在不同的细胞中被翻译成不同长度的蛋白。在大脑的神经细胞中，COMT基因表达为膜结合的儿茶酚-O-甲基转移酶蛋白；大脑中的儿茶酚-O-甲基转移酶蛋白主要分布在前额叶皮质区，它可以保证神经递质如多巴胺等在一个稳定的水平上。在肝、肾及血液等器官中表达为可溶性的儿茶酚-O-甲基转移酶蛋白，它可以催化甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移到儿茶酚胺上，此类物质包括神经递质多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素等。COMT基因在代谢治疗高血压、哮喘、帕金森疾病的儿茶酚药物方面起着重要的作用。研究表明，COMT基因第四外显子rs4680Val158Met突变(G→A)导致COMT酶第158位点的缬氨酸(Val)被替换成蛋氨酸(Met)。Met突变的热稳定性低，而COMT酶的高或低活性取决于其热稳定性。因此，与Val纯合子相比，Met纯合子使COMT酶活性下降3～4倍,因此在代谢抗精神疾病药物时存在个体差异。由于氯氮平与多巴胺、5-羟色胺等多种神经递质受体均有相互作用，因此寻找氯氮平代谢与COMT基因多态性的关系是现有技术急需解决的难题。对现有文献的检索，未发现有本发明的COMT基因第四号外显子SNP rs4680为氯氮平分子标记物的相关报道。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种利用rs4680多态性检测氯氮平和利培酮用药效果的试剂盒。本发明为研究我国人群中COMT基因多态性与临床用药安全的关系奠定了基础，为临床用药个体化提供理论基础,同时也为基于药物基因组学理念的新药研发提供指导依据。
本发明是通过以下的技术方案实现的，
第一方面，本发明提供一种分离的含单核苷酸多态性位点的核苷酸，所述核苷酸的序列如SEQ ID NO:1所示，所述单核苷酸多态性位点位于第854位，rs4680为G→A。
第二方面，本发明提供一种所述的核苷酸在制备检测氯氮平和利培酮用药效果的试剂盒中的用途。
第三方面，本发明提供一种分离的核苷酸，所述核苷酸的序列如SEQ ID NO：1所示，且第854位为G。
第四方面，本发明提供一种检测氯氮平和利培酮用药效果的试剂盒，所述试剂盒包括：根据如SEQ ID NO：1所示序列的第854位的上下游设计的引物对，探针。
优选地，所述引物对为：
正向引物5’-TCACCAGGGGCGAGGCTCA-3’
反向引物5’-ACAGCCGGCCCTTTTTCCA-3’。
优选地，所述探针为：
正向5'-FAM-TCGCTGGCGTGAAGGACA-NFQ-MGB-3'
反向5'-VIC-TCGCTGGCATGAAGGACA-NFQ-MGB-3'。
第五方面，本发明提供一种所述的试剂盒的非诊断目的使用方法，包括如下步骤：
步骤一，提取样品DNA；
步骤二，利用所述引物进行扩增，得扩增产物；
步骤三，采用Taqman-MGB分型方法，结合探针，检测样品中是否存在如SEQ ID NO:1所示的单核苷酸多态性位点rs4680。
优选地，步骤三包括如下步骤：采用ABI7700荧光定量PCR仪，对所取样品的位点rs4680进行分型，检测第854位是否存在单核苷酸多态性。
优选地，所述扩增产物的长度为50-150bp。
优选地，所述引物的长度为15-25bp。
优选地，所述扩增的具体条件如下：反应体系总体积为5μl，其中：
PCR反应条件：94℃2mins；40×(94℃30s；58℃30s，72℃30s)72℃10mins。
第六方面，本发明提供一种用于检测如权利要求1所述核苷酸的SNP位点的引物对，所述引物对为：
正向引物5’-TCACCAGGGGCGAGGCTCA-3’
反向引物5’-ACAGCCGGCCCTTTTTCCA-3’。
第七方面，本发明提供一种用于检测如权利要求1所述核苷酸的SNP位点的探针，所述探针为：
正向5'-FAM-TCGCTGGCGTGAAGGACA-NFQ-MGB-3'
反向5'-VIC-TCGCTGGCATGAAGGACA-NFQ-MGB-3'。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明为研究我国人群中COMT基因多态性与临床用药安全的关系奠定了基础，为临床用药个体化提供理论基础,同时也为基于药物基因组学理念的新药研发提供指导依据。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常照常规条件，例如Sambrook等人的分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
本发明涉及COMT基因第四号外显子SNP rs4680的单核苷酸多态性的检测方法，同时涉及相关的分离核酸以及引物。本发明通过关联分析意外发现了COMT基因(ID:1312)第四号外显子SNP rs4680能够作为氯氮平和利培酮的分子标记物，该COMT基因第四号外显子的序列如SEQ ID NO：1所示，其中第854位(对应COMT基因序列的第22008位)存在单核苷酸多态性，即SNP rs4680。本发明针对该SNP rs4680设计了相关的引物对和探针。
本发明采用Taqman-MGB探针技术对COMT基因的第四号外显子SNP位点及其频率分布情况进行了检测，发现COMT基因的第四号外显子第22008位G→A多态性，即其所编码的蛋白质序列中第158位氨基酸多态。
具体而言，本发明在COMT基因第四号外显子上的SNP rs4680上下游设计Taqman-MGB引物，扩增产物长度50-150bp；在上下游引物之间设计Taqman-MGB探针，探针长15-25bp；然后用ABI7700荧光定量PCR仪对所取样品COMT基因SNP位点rs4680进行分型，发现COMT基因第四号外显子SNP(即第22008位G→A多态性)。申请人发现，该SNP导致第158位氨基酸由由于这是不同性质氨基酸的置换，因此会导致COMT基因所编码的蛋白活性发生改变。
本发明有大量的分析技术可用于检测COMT基因第四号外显子中所述位点是否存在单核苷酸多态性；这些技术包括(但并不限于)：DNA测序、杂交测序；酶促错配切割、异源双链分析、点杂交、寡核苷酸阵列(DNA芯片)、Mini-sequencing、分子信标等，变性高效液相色谱法(DHPLC)。本发明的检测方法被用于评估个体COMT基因第四号外显子SNPrs4680多态性与氯氮平和利培酮代谢的关系。用于本发明的测试样品没有特别限制，对于检测SNP而言，可以是从分离的血液、组织等样品中抽提出的DNA或mRNA；对于COMT基因第四号外显子活性而言，可以任何含有COMT基因第四号外显子的样品，如分离的血液等。
所述的“分离出的或纯化的”是指在基因组DNA水平上，利用引物对来扩增每个多态性位点的基因序列和利用纯化试剂盒对扩增产物进行提纯。
以下是对本发明方案的具体实施过程：
本实施例采用的样品(具体为血液样品)来自上海市精神卫生中心的995个精神分裂症患者，年龄18-60岁；全体参与者均由患者及家属在正式的知情同意书上同意签字。本实施例涉及的COMT基因第四号外显子的cDNA序列见SEQ ID NO：1，其所编码的氨基酸序列列于SEQ ID NO：2；COMT基因第四号外显子的基因组序列可以从GenBank中获得。
引物设计信息：
采用Primer 5.0软件，以GenBank数据库COMT基因(ID:1312)第四号外显子以及外显子与内含子接合部位序列为模板设计一对引物，由Invitrogen公司合成。
引物信息，扩增COMT基因第四号外显子SNP位点的DNA序列引物信息：
正向引物5’-TCACCAGGGGCGAGGCTCA-3’(SED ID NO:3)
反向引物5’-ACAGCCGGCCCTTTTTCCA-3’(SED ID NO:4)。
Taqman-MGB探针
正向5'-FAM-TCGCTGGCGTGAAGGACA(SED ID NO:5)-NFQ-MGB-3'
反向5'-VIC-TCGCTGGCATGAAGGACA(SED ID NO:6)-NFQ-MGB-3'。
PCR扩增条件：(体系各项试剂由ABI公司提供，也可以从公开的渠道获得)
反应体系总体积为5μl，其中：
PCR反应条件：94℃2mins；40×(94℃30s；58℃30s，72℃30s)72℃10mins。
上述PCR反应在96孔板中进行，置于ABI7700荧光定量PCR仪中，可以读出各个样品中COMT基因第四号外显子SNPrs4680多态性；比较发现COMT基因第四号外显子SNP有多态性(即第22008位G→A)。经分析发现，该SNP导致第158位氨基酸由 关联分析发现COMT基因第四号外显子SNPrs4680的G基因型与A基因型患者用氯氮平治疗前后的P值为0.024(见表1)，用利培酮治疗前后的P值为0.028(见表2)，两种药物治疗前后都有显著的个体差异。
本发明为研究我国人群中COMT基因多态性与临床用药安全的关系奠定了基础，为临床用药个体化提供理论基础,同时也为基于药物基因组学理念的新药研发提供指导依据。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
表1
表2

Claims (13)

1.一种分离的含单核苷酸多态性位点的核苷酸，其特征在于，所述核苷酸的序列如SEQ ID NO:1所示，所述单核苷酸多态性位点位于第854位，rs4680为G→A。
2.一种如权利要求1所述的核苷酸在制备检测氯氮平和利培酮用药效果的试剂盒中的用途。
3.一种分离的核苷酸，其特征在于，所述核苷酸的序列如SEQ ID NO：1所示，且第854位为G。
4.一种检测氯氮平和利培酮用药效果的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括：根据如SEQ ID NO：1所示序列的第854位的上下游设计的引物对，探针。
5.如权利要求4所述的试剂盒，其特征是，所述引物对为：
正向引物5’-TCACCAGGGGCGAGGCTCA-3’
反向引物5’-ACAGCCGGCCCTTTTTCCA-3’。
6.如权利要求4所述的试剂盒，其特征是，所述探针为：
正向5'-FAM-TCGCTGGCGTGAAGGACA-NFQ-MGB-3'
反向5'-VIC-TCGCTGGCATGAAGGACA-NFQ-MGB-3'。
7.一种如权利要求4至6任一项所述的试剂盒的非诊断目的使用方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，提取样品DNA；
步骤二，利用所述引物进行扩增，得扩增产物；
步骤三，采用Taqman-MGB分型方法，结合探针，检测样品中是否存在如SEQ ID NO:1所示的单核苷酸多态性位点rs4680。
8.如权利要求7所述的使用方法，其特征是，步骤三包括如下步骤：采用ABI7700荧光定量PCR仪，对所取样品的位点rs4680进行分型，检测第854位是否存在单核苷酸多态性。
9.如权利要求7所述的使用方法，其特征是，所述扩增产物的长度为50-150bp。
10.如权利要求7所述的使用方法，其特征是，所述引物的长度为15-25bp。
11.如权利要求7所述的使用方法，其特征是，步骤二中，所述扩增的具体条件如下：反应体系总体积为5μl，其中：
PCR反应条件：94℃2mins；40×(94℃30s；58℃30s，72℃30s)72℃10mins。
12.一种用于检测如权利要求1所述核苷酸的SNP位点的引物对，其特征在于，所述引物对为：
正向引物5’-TCACCAGGGGCGAGGCTCA-3’
反向引物5’-ACAGCCGGCCCTTTTTCCA-3’。
13.一种用于检测如权利要求1所述核苷酸的SNP位点的探针，其特征在于，所述探针为：
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