CN105899127B - 血糖率上升检测器：用于健康监测系统的膳食检测模块 - Google Patents

血糖率上升检测器：用于健康监测系统的膳食检测模块 Download PDF

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Abstract

一种在人工胰腺(AP)中使用的血糖率上升检测器(GRID)，其中GRID检测了人体与膳食相关的血糖持续升高，并且或者在闭环控制期间启动膳食用药以安全地减弱膳食峰值，或者在开环控制期间提醒人注意用于膳食的用药。

Description

血糖率上升检测器：用于健康监测系统的膳食检测模块
技术领域
本发明是在由国立卫生研究院(NIH)授予的授权号DP3DK094331和ROIDK085628的政府支持下完成的。政府在本发明中具有一定的权利。
背景技术
人工胰腺(AP)的主要目标是消除严重低血糖的发生，并减少高血糖(>180mg/dL)所占用的时间，以努力提高生活质量并减少长期并发症。1使用了AP的对1型糖尿病(T1DM)的安全、有效的控制已经被广泛研究了几十年，并具有诸多进展，但仍然存在几种挑战，包括克服大的膳食干扰、运动的影响以及与皮下的血糖感应和胰岛素递送相关的延迟。2糖尿病治疗程序最具挑战性的方面之一是处理膳食，并且已经表明，对膳食大小的不准确的估算经常发生，导致了额外的血糖波动。3最近的行为研究还表明患有T1DM的人们对自动化系统感兴趣，但担心让与/让出完全的控制。4-5因此，对于日常生活条件是安全的和可靠的并被用户信赖的自动的AP是至关重要的。
AP是包含一些特点的多层设备，包括核心血糖控制器、用于血糖和可能的其他生物相关的化合物或信号的监测设备、与用户交互的软件、用于监测该系统状态的安全系统、以及将关于该系统的信息传达给用户和家庭和/或医务人员的远程医疗。AP的核心是控制器，该控制器的设计已被几个研究组探究，具有有前途的结果。6-11动态血糖监测(CGM)装置和胰岛素泵持续得到改进，并且处于能自动控制的性能水平。12,13目前，具有一些膳食和运动的更长时间的临床试验正在进行并具有好的结果。6,14通常，具有大于50g的碳水化合物(CHO)膳食的试验使用了前馈方法(feed-forward approach)、预告膳食(announcingmeals)以及在接近膳食时间给予全部的或部分的餐时用药(bolus)。10,15-17由于由高CHO膳食和皮下血糖传感和胰岛素作用延迟引起的大的血糖波动而采用这种方法。为了使对于当前可用的血糖传感和胰岛素递送途径的全自动控制成为可能，必须将膳食检测整合到控制方案中。
在近些年已经设计并研究了几种类型的膳食检测算法。18-21在这些情况下，使用了1分钟取样，这可能增加了检测的速度并允许更高的精度。然而，目前大多数CGM以5分钟取样时间提供数据。在Dassau等人的论文中，18使用减少用药的数据来调整算法，增强了膳食波动并允许更高的灵敏度和更快的检测。此外，只有独立的膳食被评估，而非几次膳食的完全追踪，和其他干扰。就1分钟模拟数据来训练和测试一些算法，具有很少的噪音和干扰。19,20本公开尤其提供了以临床数据来训练和测试的算法，该临床数据是处于完全闭环的模式和使用膳食检测实际情况的合理的模型。
血糖率上升检测器(GRID)是健康监测系统(HMS)的模块，该健康监测系统已被设计成与控制器并行操作的AP的部件。GRID的目的是检测与膳食相关的血糖方面的持续增长，并且启动膳食用药(餐时用药)以安全地减弱膳食峰值。它可以在开环控制、具有用户输入的闭环控制或全自动的闭环控制中使用。
发明内容
使用动态血糖监测和胰岛素泵的血糖管理以及实施强化胰岛素治疗的人工胰腺(AP)系统的使用具有不良反应事件(诸如低血糖和高血糖)的固有风险。由健康监测系统(HMS)对待定的不良反应事件的实时预测将允许通过纠正措施或转变为手动控制进行的预防。本发明基于动态血糖监测(CGM)数据，其提供对胰岛素治疗的可靠保护层，以及提供用于与CGM系统、胰岛素泵和人工胰腺(AP)一起使用的血糖率上升检测器(GRID)，用于与膳食活动相关的血糖升高的检测以及安全膳食用药(meal bolus)的启动(triggering)。
GRID是HMS的模块，其已经被设计成与控制器并行操作的AP的部件。GRID的目标是检测与膳食相关的血糖持续增长，并且启动膳食用药以安全地减弱膳食峰值(在闭环控制期间)或提醒受试者注意用于膳食的用药(开环控制)。它可以在开环控制、具有用户输入的闭环控制或完全自动的闭环控制中使用。
本发明GRID提供了伴随胰岛素泵和动态血糖监测系统以及人工胰腺的安全系统。本发明可以用于提高CGM检测膳食干扰和建议纠正用药方面的能力，以提供更好的血糖控制，包括高血糖的时间更少。
在一个方面，本发明提供了在人工胰腺(AP)中使用的GRID，其中，GRID检测了人体中与膳食相关的血糖持续增长，并且在闭环控制期间启动膳食用药(餐时用药)以安全地减弱膳食峰值，或在开环控制期间提醒人注意用于膳食的用药。
在实施方式中GRID包括使用CGM数据来估算血糖的变化率(ROC)和检测膳食相关的血糖波动的GRID算法，该算法包括：a)为分析准备CGM数据的预处理部分，b)用于近似血糖的ROC的估算部分，以及c)符合逻辑地确认膳食活动的检测部分。
在实施方式中：a)在预处理部分中，该算法使用噪声尖峰滤波器来过滤CGM数据；b)在估算部分中，使用三点拉格朗日插值多项式的一阶导数来计算血糖的ROC，在最近的点来求血糖的ROC的值；和/或，c)检测部分包括逻辑计算器，其中仅当对应的已滤过的点大于已选择的足够大以分离膳食后血糖值和避免低血糖区域的值(G最小)时，以及要么最后三个ROC值大于G最小，要么最后两个ROC值大于G最小，检测是阳性的且在当前点等于1，其中ROC截断/截止(cutoff)被选择以分离膳食后上升，并提供了分级方法(分层步骤，hierarchicalapproach)，在较高的ROC时具有两个或在较低的ROC时具有三个，该方法允许具有更高ROC值的更快的检测。
在另一方面，本发明提供了被配置为提供图1的步骤的GRID。
在另一个方面，本发明提供了用于基于CGM数据对待定的不良反应事件实时预测的HMS，包括主体GRID和控制器，其提供了通过纠正措施或转变为手动控制进行对事件的预防。
在另一方面，本发明提供了一种用于提供对胰岛素治疗的可靠保护层的方法，包括检测与膳食活动相关的血糖上升以及启动安全的膳食用药，其中利用具有CGM系统的主体GRID、胰岛素泵或人工胰腺(AP)进行该检测步骤和启动步骤。
在另一方面，本发明提供了被编程和配置为实施图2的方案的人工胰腺。
本发明还提供了用于编程控制器、HMS和AP的相应的算法(计算程序)，以用于有效实施该公开的步骤。
本发明还提供一种包括使用受试者GRID、控制器、HMS或AP指导以及可选地递送胰岛素给药的方法。
本发明包括基本上如上文所述的算法和胰岛素引导系统，以及所列举的具体实施方式的所有组合。在本说明书中引用的所有出版物和专利申请都通过引用并入本文，如同每个单独的出版物或专利申请被特别地和单独地指出以通过引用被并入。虽然出于清楚理解的目的通过说明和实例比较详细描述了上述发明，但在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下根据本发明的教导可于此进行某些变化和修改，这将是对本领域的普通技术人员显而易见的。
附图说明
图1：检测膳食之后的GRID治疗方案的流程图。
图2：具有接收CGM和胰岛素递送信息的GRID，以及依据膳食的检测将用药推荐传达给血糖控制器的全自动AP的框图。
图3：与区域-MPC胰岛素反应比较的GRID和卡尔曼滤波器(KF)的结果。
图4：在使用计算机模拟数据的膳食检测指标方面取样周期的成本效益分析的结果。
图5：使用在4.5h具有CHO膳食的UVA/Padova(美国弗吉尼亚大学与意大利帕多氏)模拟器对成年受试者的18h研究的时间范围内的结果。
图6：使用具有CHO膳食的UVA/Padova模拟器对10个成年受试者的24h计算机模拟研究的时间范围内的结果。
具体实施方式
血糖率上升检测器的设计：概要。
血糖率上升检测器(GRID)(健康监测系统(HMS)的模块)已被设计为与血糖控制器并行操作以检测膳食活动和安全地启动膳食用药。
根据具有40-70g CHO膳食的临床数据来调整GRID算法并根据具有50-100g CHO膳食的仿真数据来检验GRID算法。有效的闭环和开环的方案与各种治疗一起被计算机模拟，包括基于75g CHO膳食的自动用药和基于模拟用户输入的膳食大小的用药。可选的功能用来使用最近的胰岛素和血糖史而减少推荐的用药。
对于三顿膳食情景(scenario)(50、75和100g CHO)的闭环控制，GRID在检测时使用用于75g CHO膳食的自动用药相对于未经预告的膳食在80-180mg/dL范围内中位的(中值，median)时间改善了17％并在>180范围内改善了14％。在75g CHO膳食的开环控制下，在检测时使用完整的膳食用药，相对于错过的膳食用药情景，GRID将平均血糖峰值移降了73mg/dL并提前了120min以及将>180mg/dL的时间减少了57％。
在大的膳食存在下GRID改善了闭环控制，而没有增加后期的餐后低血糖。基础用药治疗的用户也能从作为对错过的膳食纠正的安全提醒的GRID中受益。
方法
在没有干扰的情况下，HMS的模块各自被设计用于无缝地监测AP的特定部件(部分，component)，或不良反应事件或干扰的类型。最普遍和危险的事件是低血糖。因此，低血糖预测器(LGP)被设计为与控制器并行来预测和防止严重的低血糖，并已被证明是在临床上与区域模型预测控制(区域-MPC)控制器结合是有效的。22-24
在自动控制系统中，未测量到的干扰(诸如膳食)可引起超出目标区域的大的波动，导致高血糖以及经常随后的由于对膳食反应的过度递送而造成的低血糖。GRID已被设计成在HMS中的第二模块，明确目的是以高特异性和短反应时间来检测膳食波动。
具有GRID设计的HMS
GRID算法使用了CGM数据来估算血糖的变化率(ROC)，并检测了与膳食相关的血糖波动。GRID由三个主要子部分组成：1)预处理部分，准备CGM数据用于分析2)估算部分，用于近似血糖的ROC，以及3)检测部分，符合逻辑地确认膳食活动。
在预处理部分中，该算法使用噪声尖峰滤波器过滤该数据：25
其中，k是取样时刻，GF,NS(k-1)是来自噪声尖峰滤波器的先前的过滤值，GF,NS(k)是由噪声尖峰滤波器产生的过滤值，Gm(k)是测量值，以及ΔG是最大允许的ROC，设定为在一分钟时间内3mg/dL，以将ROC限制在生理上可能的值。26,27然后该数据通过低通滤波器以抑制高频波动：25
其中Δt为取样周期，τF是滤波器时间常数，以及GF是已滤过的值。对于τF的值已被调整以使数据平滑而不引入长时间的延迟，以优化该算法的特异性和检测速度。
在估算部分中，使用三点拉格朗日插值多项式的一阶导数来计算血糖的ROC，在最近的点来求血糖的ROC的值，如下：18,22
在检测逻辑中，只有当已滤过的点大于G最小值，并且(^)要么最后三个ROC值大于G'最小,3要么(∨)最后两个ROC值大于G'最小,2，检测GRID+为正(等于1)：
选择G最小的值足够大以分离膳食后血糖值和避免低血糖区域。ROC截断被选择以分离膳食后的上升，且分级方法(在较高的ROC时具有两个或在较低的ROC时具有三个)允许具有更高的ROC值的更快的检测。
卡尔曼滤波算法
标准的卡尔曼滤波器(KF)作为基准用来求GRID算法的值。KF是由Palerm等人28使用的最优估计算法的版本，被修改以与5min取样一起使用。当其在GRID中时，检测逻辑被实施，被并随着状态(包括血糖值和血糖的变化率的两种状态以及还包括血糖的加速的三种状态)的数量以及用于特异性和检测速度的Q与R的比例而被调整，从而导致与GRID相比稍有不同的调整。
HMS集成到控制线路
知晓膳食活动有益于抑制干扰(disturbance rejection)，并且可以用作为一种形式的推理控制(inferential control)。使用GRID来估算关于膳食活动的系统的状态。一旦由GRID模块检测到分立的膳食活动，则抑制干扰的一连串的活动有效。在本文中探讨了两种模式，如图1所示：用户输入模式，其中该检测启动了请求膳食信息的提醒，该信息然后被用于提供完整的或部分的膳食用药；以及自动模式，其中自动计算和递送中型的膳食用药或者对低于正常血糖水平的纠正。这两种模式都可以在最近历史修正(RHC)功能有效情况下操作以调整推荐的用药。RHC有两个功能：1)计算在最后60min的胰岛素递送，并从被建议的用药减去超过基础(基底，basal)的量，以及2)计算对在过去的60min内最低血糖值纠正到140mg/dL的纠正，并将它加入到推荐用药。如果最近的血糖值在目标区域的更低的范围(lower end)，纠正到140mg/dL的纠正可以是负的，减少被推荐的用药。此作用提供了额外的保护措施以防止过度递送。所有这些计算都是基于受试者的临床参数，包括胰岛素与碳水化合物的比例和校正因子。
HMS的完整并入(包括GRID和LGP)被示出在图1和图2中，具有被发送到LGP和GRID二者的CGM信息，以及被发送到GRID的胰岛素信息，以允许RHC的计算。HMS与控制器并行操作以最小化干扰并同时降低由于模块故障产生的不良安全事件的可能性。
训练和验证
使用来自临床试验的训练(training)数据来调整GRID和KF算法，并在临床数据验证组和计算机模拟数据组上来检验GRID和KF算法，所有的都具有未预告的膳食。正如上面提到的，为了低检测时间、低的假阳性率(高特异性)和大量的被明确鉴定出来的膳食，按重要性顺序对算法进行了调整。来自所有试验的研究详情被示出在
表1，具有在一些参考文献中详细描述的更多结果。29-32
回顾临床数据
训练数据由使用具有80-140mg/dL的目标区域的区域-MPC和具有LGP的HMS对患有T1DM的受试者进行的12个完全闭环的24h试验组成，在Sansum糖尿病研究所使用人工胰腺系统进行。33受试者被给予小型到中型的膳食(40-50g CHO)，并进行30min的适度运动，其中有一些受试者在运动前接受16g CHO小吃/点心(snacks)，若干受试者根据HMS接受16g救援CHO。所有受试者使用了PLUS(圣地亚哥，加拿大)、具有5min取样周期的CGMs并接受了皮下胰岛素递送。
调整算法后，在来自单独的一组具有不同的受试者的临床试验的数据上进行验证，所有的受试者具有T1DM。34同样，在AP系统中使用区域-MPC连同HMS。受试者食用40-70gCHO的膳食且若干受试者根据HMS接受16g救援CHO。
计算机模拟试验测试
为了进一步比较调整参数的组，使用被食品和药物监督管理局(FDA)认可的由10个成年受试者组成的UVA/Padova代谢模拟器来进行计算机模拟试验。在3:00am开始该模拟，并且使用具有胰岛素对板(IOB)输入系统规定参数(constraints)的区域-MPC的闭环控制在5:00am开始。该区域-MPC目标血糖区域为从7:00am至10:00pm的80-140mg/dL和从午夜至5:00am的110-170mg/dL，在这两者之间具有平滑过渡(smooth transition)。24 50、75和100g的膳食分别在7:00am、1:00pm和6:00pm给予，伴随着持续到次日3:00am的对照。使用1min的取样时间来收集数据，并在下取样(down-sampling)至5min后使用GRID和KF算法来检验数据。
成本-效益分析
自动抑制膳食干扰的成功在很大程度上取决于检测的速度。如果检测过迟，这可能是没有用的，或如果多于控制器纠正地递送过多的胰岛素则甚至引起低血糖。该模拟器提供了1min的取样周期，所以进行了在检测速度、检测时的上升和被检测膳食的百分比上的更快的取样率的效益分析。
应用前景
进行了具有GRID活跃地运行和启动膳食用药的若干计算机模拟情景以检验该算法。所有情景都使用了5min的取样周期。
标准护理提醒
对于用标准的基础-餐时用药治疗的受试者，膳食用药有时被错过，尤其是被青少年或繁忙的成年人错过。35对在标准的基础-餐时用药治疗期间的错过的膳食用药进行了模拟，以评估该算法以及时的方式告知CGM用户错过了用药的能力，减弱了血糖峰值并降低了在高血糖中的时间。具有在4.5h的50、75或100g CHO膳食的18h情景与在表2中示出的若干方案一起进行了模拟。用户输入的用药在检测后的周期内被递送以模拟等待用户的响应的延迟。
具有推理控制的区域-MPC
如上所示，通过检测膳食干扰、计算抑制该干扰的胰岛素用药以及将此信息馈送至区域-MPC控制器，GRID作为推理控制的一种形式被集成到控制线路。HMS的LGP模块也是有效的，具有65mg/dL的预测阈值和100mg/dL的有效阈值。22,23,36,37如上述在根据HMS的CHO中，进行了具有50、75和100g CHO的三顿膳食的24h情景。
计算机模拟试验检验部分。控制方案被示于
表3。
结果和讨论：训练和验证
基于训练数据，对于GRID的调整参数的最佳设定是以下：τF＝6min、G最小＝130mg/dL、G'最小,3＝1.5mg/dL/min以及G'最小,2＝1.6mg/dL/min。参数的这种组合导致了平均检测时间为从膳食开始后42min、2h内检测到膳食的87.5％以及每天1.6个的假阳性检测。由于大量的小吃/点心和低血糖救援，计算了用于已检测的膳食和假阳性提醒的调整值，导致所有碳水化合物摄取的65％被检测以及每天仅0.58个的假阳性检测。对于KF，调整参数的最佳设定是具有Q:R＝0.1、G最小＝140mg/dL、G'最小,3＝1.75mg/dL/min和G'最小,2＝1.85mg/dL/min的双态估算。平均检测时间为从膳食开始45min，79.2％的膳食在2h内被检测，并且每天发生1.5个假阳性检测。调整后的计算导致了所有碳水化合物摄取的57％被检测且每天仅0.58个假阳性检测。通过控制器将这两种算法与胰岛素反应进行了比较，定量为从膳食的开始的时间到超出15min的平均递送大于基础率(基准率，basal rate)之上的50％的时间。胰岛素反应被比较，因为取决于在膳食时间的血糖值和趋势，以及受试者对CHO和胰岛素的敏感性，某些膳食并未导致明显的波动。在这些情况下，阳性的膳食检测提醒不是被期望的或必要的。在这两种验证和模拟中，具有比在训练集合中更高的检测率和更低的假阳性率来进行这两种算法。在模拟中，对于GRID检测是更快的。在训练、验证和模拟数据上的GRID和KF的结果在图3中被示出，伴有当统计学显著时上述具有星号或被环绕的星号的框所示出的GRID与KF比较的配对的t-检验的结果。
成本-效益分析
可以在昂贵的传感器和通过传感器、接收器和控制器的增加的能量消耗的形式中知道更快取样的成本，这可能导致更短的使用寿命和增加的货币成本。由于血糖取样周期的增加，因此预计膳食的检测将会变差，所以更快的取样周期可提高具有使用膳食检测推理控制的控制器的性能。通过检验1至30min的取样时间，进行了此系统的成本-效益分析，如图4中所示。对于50g CHO以上的膳食，在从1min增加到5min取样时所导致的检测中，在检测时间上增加了5min并在血糖上增加了15mg/dL，同时所有的膳食仍被检测。由于不太明显的血糖波动，更小的膳食的指标受更多的影响。小的膳食通常可以在不使用来自膳食检测的额外的胰岛素的情况下被处理。此结果表明，对于中型到大型的膳食检测5min的取样周期是足够的，但是，如果可靠的1min取样是容易地且廉价可得的，则膳食检测可以被改善。
应用前景；标准医疗提醒
当与未经预告的膳食相比时，GRID从膳食开始约40-45min产生了阳性的膳食检测，并减少了膳食峰值和高血糖的持续时间。在GRID-有效的方案中的用药延迟的结果对于错过的膳食方案(B)是一种大大的改善。
具有开环治疗的50、75或100g CHO的单独膳食的在范围内的时间的结果(time inrange results)被示于图5中，伴有当统计学显著时上述具有星号或被环绕的星号的框所示出的未经预告的方案(B)与其他方案比较的配对的t-检验的结果。在开环控制的情况下，在检测(E)时建议了利用RHC的完整用药，具有比未经预告的方案(B)显著地更好的时间范围和在高血糖范围上更短的时间。
具有推理控制的区域-MPC
确定了区域-MPC方案的详细结果，在图6中按照在范围内的时间(时间范围，timein range)。GRID在从膳食开始约40-45min产生了阳性的膳食检测，并递送了已计算的用药，如上所述。对于自动模式用药方案(E)，膳食峰值和在80-180范围内的时间都比在未经预告的情况(B)下的显著更好。对于所有的膳食，相对于未经预告的方案(B)，通过自动模式用药方案(E)和用户输入模式方案(D)这二者，在80-180范围内的时间被改善。虽然根据具有LGP的HMS给予多达五个低血糖的治疗，但是十个受试者中的七个没有低血糖(<70mg/dL)，并且当与已预告的膳食相比时，对于任何方案而言治疗的次数和低于70mg/dL的时间不是显著更高的。在闭环控制的情况下，利用RHC的75g CHO膳食的完整用药在检测(E)时被推荐，具有比未经预告的方案(B)显著更好的在范围内的时间和在高血糖范围上更短的时间。详细的结果被示于表4中。
结论
HMS的GRID模块被设计以准确地并快速地识别膳食血糖波动和逻辑地推荐胰岛素用药以抑制膳食干扰。使用具有未经预告的膳食和若干小吃/点心的有噪音(干扰，noisy)的临床试验数据来调整该算法，并且在模拟中使用相同的控制器。应当指出的是，虽然用于检测速度的调整是第一重要的，每天产生多于2.0个假阳性检测的任何算法被排除。即使包括那些算法，对于KF或GRID而言最快的检测时间为35min。因此，关于被控制的数据和中型的膳食，对基于CGM数据的膳食检测而言30+min延迟是检测速度的极限。
GRID被设计成与聚焦于膳食检测的控制器并行的模块，以启动膳食干扰的抑制。这种方法通过控制器提供了更多用药状膳食响应，且IOB约束阻止了过度递送的发生，基本上是用于膳食响应的前期导入(front-loading)胰岛素而不需要外部输入。具有对膳食检测被延迟至少30min的了解，通过RHC功能来逻辑修改了干扰抑制作用，减少了由最近的递送所建议的用药并为最近的血糖史调整。
在闭环控制期间，在大的膳食存在下GRID能够改善控制，而没有增加低血糖的实例或没有增加在低血糖范围(<70mg/dL)内的时间，如在图6和表4中所见。此外，在开环模式中错过的膳食用药的快速识别，对标准治疗的用户而言可以大大改善在范围内的时间，并作为用于当前可用的设备的用户的安全提醒。
附图的图例
图1：GRID治疗方案的流程图，检测膳食之后。自动模式方案在/处于由短划虚线所包围的框中，用户输入模式方案在/处于由点虚线(dotted line)所包围的框中。
图2：具有接收CGM和胰岛素递送信息的GRID的全自动AP，以及依据膳食的检测，将用药推荐传达给血糖控制器的框图。HMS以黑色实线被标出，同时子模块GRID和LGP以双线(double lines)被标出，控制器以黑色实线被标出，以及物理设备和受试者以点虚线被标出。
图3：与区域-MPC胰岛素反应(45度交叉影线)比较的GRID(无填充)和KF(45度线)的结果。(A)使用区域-MPC，两顿未经预告的膳食(50g和40g CHO)，由12个受试者临床试验组成的训练集；(B)使用区域-MPC，三顿未经预告的膳食(70g、40g和70g CHO)，由10个受试者临床试验组成的验证集；以及(C)三顿未经预告的膳食(50g、75g和100g CHO)，由10个受试者情景组成的模拟集。(1)检测时间；(2)检测时血糖的上升；(3)2小时内被检测的膳食的百分比；(4)假阳性检测率。以上分别具有星号和被环绕的星号的框示出了与GRID算法具有统计学显著性不同的结果(配对t检验，p<0.05和p<0.01)的指标。平均数显示为交叉线且总数显示在X中。
图4：在使用计算机模拟数据的膳食检测指标方面取样周期的成本效益分析的结果。不具有用药的25g、50g、75g或100g CHO的膳食分别示出为菱形、正方形、圆形和三角形。检验了以具有空符号的点虚线示出的区域-MPC和用实线和实心符号示出的标准医疗(基础/餐时用药)这二者的控制类型。在具有从1min变化至30min的取样周期的数据上执行GRID。(A)从膳食开始到检测时间的血糖的平均上升；(B)从膳食开始到检测时间的平均时间；以及(C)从膳食开始2h内被检测的膳食的百分比。
图5：在4.5h，从上至下为50g(1)、75g(2)或100g(3)CHO膳食，使用UVA/Padova模拟器对10个成年受试者的18h计算机模拟研究的时间范围的结果。情景(A-F)分别对应于图5和表2中的(A-F)：没有填充、黑色填充、45度交叉影线、45度线(从底部左侧到顶部右侧)、-45度线(从顶部左侧到底部右侧)和水平线。以黑色交叉示出平均数，且以具有白边的点示出中间值(medians)。以上分别具有星号﹡和带环的的星号的框示出了与未经预告的(B)方案具有统计学显著不同的结果(配对t检验，p<0.05和p<0.01)的方案。
图6：分别在7:00、13:00和19:00，50g、75g和100g CHO膳食，使用UVA/Padova模拟器对10个成年受试者的24h计算机模拟研究的时间范围的结果。情景(A-G)分别对应于表3中的(A-G)：没有填充、黑色填充、45度交叉影线、45度线(从底部左侧到顶部右侧)、-45度线(从顶部左侧到底部右侧)、水平线和竖直线。以黑色交叉示出平均数，且以具有白边的黑点示出中间值。以上分别具有星号﹡和带环的星号的框示出了与未经预告的(B)方案具有统计学显著性不同的结果(配对t检验，p<0.05和p<0.01)的方案。
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表1：训练临床数据集、验证临床数据集和模拟检验集的特征(Characteristics)。在每次试验和模拟期间使用具有未经预告的膳食的区域-MPC。除非另有说明，男性的数量之后的数值作为中间值(范围)被呈现。所有范围利用CGM数据被计算。
a平均值±标准差，b膳食开始2h内计算峰值。
表2：标准医疗提醒模拟方案。
表3：具有推理控制模拟方案的区域-MPC
表4：使用UVa/Padova模拟器对10个成年受试者的计算机模拟研究的特征。情景是如在表3中描述的A-G。数值作为中间值(范围)被呈现。在分别具有星号﹡和被环绕的星号的数值之后示出了与未经预告的(B)方案具有统计学显著不同的结果(配对t检验，p<0.05和p<0.01)的指标。

Claims (5)

1.一种在人工胰腺或其他动态血糖监测中使用的血糖率上升检测器，其中所述血糖率上升检测器检测与膳食相关的血糖在人体内的持续增长，并且或者在闭环控制期间启动膳食用药以安全地减弱膳食峰值，或者在开环控制期间提醒人注意用于膳食的用药；其中所述血糖率上升检测器包括两种模式：(a)用户输入模式，其中所述血糖率上升检测器启动了请求膳食信息的提醒，所述血糖率上升检测器使用该信息来计算膳食用药；以及(b)自动模式，其中所述血糖率上升检测器自动计算中型的膳食用药或者血糖水平纠正，其中所述血糖率上升检测器包括血糖率上升检测器算法，所述算法使用动态血糖监测数据来估算血糖的变化率和检测膳食相关的血糖波动，所述算法包括：
a)预处理部分，所述预处理部分使用噪声尖峰滤波器来过滤用于血糖变化率估算的所述动态血糖监测数据，
b)估算部分，所述估算部分使用过滤的所述动态血糖监测数据来计算所述血糖变化率，以及
c)检测部分，所述检测部分使用计算的所述血糖变化率用于符合逻辑地确认膳食活动，
其中所述血糖率上升检测器配置成在用户中检测与膳食活动相关的血糖浓度的增长，其中，在闭环控制期间，所述血糖率上升检测器启动安全的膳食用药以安全地减弱膳食峰值，或转变为手动控制，或者在开环控制期间，提醒用户注意用于膳食的用药，以及
其中，所述检测部分包括逻辑计算器，其中仅当对应的已滤过的点大于G最小值，并且要么最后三个变化率值大于G'最小,3要么最后两个变化率值大于G'最小,2时，检测是阳性的且在当前点等于1：
其中，k是取样时刻，GF,NS(k-1)是来自所述噪声尖峰滤波器的先前的过滤值，选择G最小的值足够大以分离膳食后血糖值和避免低血糖区域，选择变化率截断以分离膳食后上升，并提供了分级方法，在较高的变化率时具有两个变化率值或在较低的变化率时具有三个变化率值，所述分级方法允许具有更高变化率值的更快的检测。
2.根据权利要求1所述的血糖率上升检测器，
其中所述预处理部分使用噪声尖峰滤波器过滤所述动态血糖监测数据：
其中，k是取样时刻，GF,NS(k-1)是来自所述噪声尖峰滤波器的先前的过滤值，GF,NS(k)是由所述噪声尖峰滤波器产生的过滤值，Gm(k)是测量值，以及ΔG是最大允许的变化率，设定为在一分钟时间内3mg/dL，以将所述变化率限制在生理上可能的值，然后所述数据通过低通滤波器以抑制高频波动：
其中Δt为取样周期，τF是滤波器时间常数，以及GF是已滤过的值，对于τF的值已被调整以使数据平滑而不引入长时间的延迟，以优化该算法的特异性和检测速度。
3.根据权利要求1或2所述的血糖率上升检测器，其中在所述估算部分中，使用三点拉格朗日插值多项式的一阶导数来计算血糖的所述变化率，在最近的点来求值，如下：
其中，k是取样时刻，GF,NS(k-1)是来自所述噪声尖峰滤波器的先前的过滤值，GF,NS(k)是由所述噪声尖峰滤波器产生的过滤值，Gm(k)是测量值。
4.一种用于基于动态血糖监测数据对待定的不良低血糖或高血糖事件实时预测的健康监测系统，包括权利要求1-3中任一项所述的血糖率上升检测器和低血糖预测器，其提供了通过纠正胰岛素措施或转变为手动控制的对所述事件的预防。
5.一种人工胰腺，包括根据权利要求1-3中任一项所述的血糖率上升检测器、低血糖预测器、血糖控制器和胰岛素泵，被编程和配置成，其中所述血糖率上升检测器接收动态血糖监测和胰岛素递送信息，以及依据膳食的检测将用药推荐传达给所述控制器，所述控制器指示所述泵递送所述用药。
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