CN1058967A - 抗精神病药稠环吡啶基哌嗪衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

双取代1，4-哌嗪衍生物，其中一个取代基属于 双环类呋喃-，吡咯-，环戊二烯-，或噻吩-稠吡啶杂 环系统，另一个取代基是与环状酰亚胺杂环连接的亚 烷基链，如氮杂螺环[4.5]癸二酮，二烷基戊二酰亚胺， 噻唑烷二酮，丁二酰亚胺，以及吗啉-2，6-二酮；或者 是苄基醇基团。这些化合物具有有效的抗精神病作 用和对抗5-羟色胺作用，如4-[4-[4-(4-呋喃并[3， 2-C]吡啶基)-1-哌嗪基]-丁基]-3，5-吗啉二酮。

Description

概括地说，本发明系关于具有药物和生物作用特点的杂环类碳化合物以及它们的制备和应用。具体说，本发明系关于1，4-二取代哌嗪衍生物，其中一个取代基是含有呋喃-，吡咯-，环戊二烯-和噻吩-并吡啶环系的双环类稠杂环系统，另一个取代基是亚烷基链，最好是亚丁基链，其末端带有环状酰亚胺环或者苄醇基团。这些末端基团类型的例子记述如下：

过去十五年中已经出现了大量有关的技术，其中很多来自Bristol-Myers公司的研究机构。与中枢神经系统作用有关的相应化合物以下列一般结构式（1）表示：

其中alk是连接哌嗪环和环酰亚胺基团的亚烷基链，B是带有可选择取代基的杂环。

Wu等在美国专利3，717，634和3，907，801以及他发表的有关论文〔J.Med.Chem.，15，447-479（1972）〕中，介绍了各种氮杂螺环〔4.5〕-癸二酮类抗精神病化合物，其中B代表各种单环杂环如吡啶，嘧啶或三嗪，它们都带有可选择的取代基。

Temple，yevich和Lobeck在美国专利  4，305，944中报告，氮杂螺环〔4.5〕癸二酮类具有安定作用的化合物，其中B是3-氰基吡啶-2-基或者3-甲氧基吡啶-2-基。

Temple，yevich和Lobeck在美国专利4，361，565中报告了具有安定作用的二烷基戊二酰亚胺化合物，其中B是3-氰基吡啶-2-基，其吡啶环上带有另一个可选择的取代基。

Temple和yeager在美国专利4，367，335和4，456，756中报告了噻唑烷二酮类和螺环噻唑烷二酮类抗精神病药，其中B是2-吡啶环，环上或者未取代，或者带有一个氰基取代基。

Temple和yevich在美国专利4，411，901和4，452，799中报告的抗精神病化合物具有各种环酰亚胺基团和苄醇基团，其中B是苯并异噻唑或者苯并异噁唑环系。

还应当注意下列未决申请专利。于83年9月12日在美国申请的顺序号531，519，并且现在已被许可的申请中，New和Yevich公开了具有抗精神病作用的丁二酰亚胺和邻苯二甲酰亚胺类化合物，并且提出权利要求，其中B是2-嘧啶环。这些化合物具有抗焦虑作用。

Yevich和Lobeck于1984年12月18日在美国申请的顺序号583，309的申请中，报告了一系列具有抗精神病作用的1-氟苯基碳酰基-，醇基-，缩酮-，丙基-4-（2-嘧啶基）哌嗪衍生物。

最后，New，Yevich和Lobeck于1985年1月16日在美国申请的顺序号691，952的申请中，公开了一系列抗精神病化合物，它们含有多种环状酰亚胺基团，其中B是单取代或者双取代的吡啶环系，并且提出了权利要求。

一般来说，以上列出的作用于精神病系统的化合物与本发明的化合物有关，但是根据结构式1中基团B的不同，仍然可以将它们从结构上区别开来。从根本上看，上列技术中的化合物，B通常是单环芳香杂环，仅有的双环系统例子是稠合的苯并杂环，即苯并异噻唑或苯并异噁唑环系。根据这一点，可以将上述化合物与本发明的化合物区别开来。在本发明中，B包含不同类别的稠合杂环，即呋喃-，吡咯-，环戊二烯-，或噻吩并吡啶环系。本发明化合物，在药理上根据抗精神病作用特性和副作用也可以与上列技术中的化合物区别开来。在这方面，本发明的化合物具有对抗5-羟色胺的选择性抗精神病（神经安定）作用。特别奇妙的是，它们对多巴胺受体的亲和力低，这与上述先有技术中的抗精神病药正好相反。在这方面，本发明的化合物在药理上与非典型的标准神经安定药氯氮平（2）有几分相似之处。至于（2）请参看默克索引，第10版（1983），第344页及所列出的参考文献。

显而易见，氯氮平属于二苯并二氮杂

类抗精神病药，它在结构上与本发明的化合物系列没有多少关系。而且，本发明的化合物不会引起有害的锥体外症候群，而目前使用的抗精神病药物长期服用后常常产生这种有害副作用。而且，选自本发明各系列的化合物经动物模型证明，能够逆转服用标准神经安定药三氟拉嗪引起的木僵症。

本发明最主要的方面，是关于具有神经安定（抗精神病）作用的以结构式Ⅰ化合物及其药学上可接受的酸加成盐为特征的哌嗪衍生物

在结构式Ⅰ中，Z代表以下的基团。

对于基团（a），R³和R⁴各选自氢，含1～4个碳原子的烷基，或者R³和R⁴一起取为含3～6个碳原子的亚烷基链。对于基团（b），R⁵和R⁶各选自氢，含1～4个碳原子的烷基，A取代的苯基（A是氢或卤素原子），或者R⁵和R⁶一起取为亚丁基链;W可以是S（硫原子）或CH₂（亚甲基）。对于基团（C），V是氧或硫原子。对于基团（d），G选自氢，含1～4个碳原子的烷基，含1～4碳原子的烷氧基或卤素，m等于1～4，U是C＝O或者SO₂。另外，在结构式Ⅰ中：n＝2～4，但须当Z等于（e）时，n＝3;R¹选自氢，含1～4个碳原子的烷基;或者X或者Y各选自CH₂，O，S，或NR⁷，但须以Y或X中之一总是等于＝CH-为条件;R²选自氢，含1～4个碳原子的烷基，含1～4个碳原子的烷氧基，含1～4个碳原子的烷硫基，卤素和羟基;R⁷是氢或含1～4个碳原子的烷基。C_1～4的规定也可以用术语“低级”表示。

优先选用的化合物类型包括结构式Ⅰ化合物，其中Z可以是：基团（a）;基团（b），R⁵和R⁶一起作为亚丁基链，W是硫原子;基团（c），其中V是氧原子;基团（e）。对这些优先选用的类型，Y或者是氧原子或者是硫原子，X是次甲基（＝CH-）;n＝4，除非当Z等于（e）时n＝3;R²是氢。

有二类最优先选用的化合物。对于其中Y是氧原子的一类化合物，Z或者是（a），或者是（c），其中V是氧原子，或者是（e）。对于其中Y是硫原子的一类化合物，Z或者是（a），或者（b），或（e）。

本发明所述药学上能接受的酸加成盐，是指该盐的阴离子对于该药的毒性或者药理作用不产生明显影响，因此，这些盐类在药理上与结构式Ⅰ化合物的碱等效。这些盐类通常优选供医用。在某些情况下，它们具有使药物更加适于制剂配方的物理性质。这类性质可能是溶解度，没有吸湿性，与制备片剂有关的可压缩性，与共同用于制剂的其它成分的可配伍性。这些盐类的常规制法是将结构式Ⅰ的碱基与一种所选择的酸混合，最好通过溶液状态接触，使用过量常用惰性溶剂，例如乙醚，苯，乙醇，乙酸乙酯，乙腈和水。这种盐类也可以用本文详述的并且任何熟悉这种技术的专业人员可用的任何其它标准方法制备。采用的一些有机酸的实例是马来酸，乙酸，酒石酸，丙酸，反丁烯二酸，羟乙磺酸，丁二酸，棕榈酸，环己烷氨基磺酸，三甲基乙酸等羧酸，有用的无机酸可以是氢卤酸，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等等。

也将会了解，本发明可以认为包括有关的任何立体异构体，例如，当Z含有不对称碳;如Z为（e）时，当Z为（b）时也可能存在。应用懂这门技术的专业人员熟悉的各种方法可以完成单个立体异构体的分离。

本发明的化合物是具有抗精神病作用的有用药物。在这方面，它们在无毒的剂量下显示选择性中枢神经系统作用，特别是抗精神病（神经安定）药物的作用。正如其它已知的抗精神病药物一样，具有结构式Ⅰ的化合物在用体内和体外标准药理试验系统进行研究时产生一定的反应，而我们知道这些试验系统与人的急性和慢性精神病症状的减轻具有密切的联系。

为了对本发明化合物抗精神病作用和专一性进行再细分类，采用了体外中枢神经系统受体键合方法学的技术。某些化合物（通常称为配基）已被确定，能优先键合脑组织中特殊的高亲和力部位，因而可以探讨抗精神病的活性和副作用的强度。放射性标记的配基对这类特殊的高亲和力部位键合的抑制，可以看作一种化合物在体内产生相应中枢神经系统功能或者引起副作用的尺度。在我们的试验中采用了这种原理，例如，测定氚标记的螺环哌啶酮（〔³H〕Spiperone）键合的抑制，该方法表示出明显的多巴胺受体键合活性，（参看Burt等，Molecular Pharmacology，12，800（1976）;Science，196，326（1977）;Crease等，Science，192，481（1976）。

所采用一些比较重要的键合试验列于以下表1中。

表1

受体键合试验

试验编号  设想的受体部位  使用的配基  专一的键合药物

252A 多巴胺/螺环哌 〔³H〕螺环 D（+）-丁克吗

啶酮/神经安定  哌啶酮

药

252B α₁〔³H〕WB- 酚妥拉明

4101

252E 1型5-羟色胺 〔³H〕5-HT 5-HT

（5-HT₁）

252I 2型5-羟色胺 〔³H〕螺环 D-麦角酰二乙胺

（5-HT₃） 哌啶酮

参考文献：

252A-前面已列出。

252B-Crews等，Science，202∶322，1978，Rosenblatt等，Brain  Res.，160∶186，1979.

U′Prichard等，Science，199∶197，1978;Molec.Pharmacol;13∶454，1977.

252E-Bennett  and  Snyder，Molec.Pharmacol.，12∶373，1976.

252I-Peroutka  and  Snyder，Molec.Pharmacol;16∶687，1979.

从上述键合试验所得资料证明，本发明的化合物类别对多巴胺受体具有中等到低的亲和力，而对5-羟色胺S₁和S₂受体的亲和力大得多。这些键合特性使本发明化合物区别于上面引用的先有技术的化合物，以及临床上目前在使用的有效抗精神病药。关于这一点，本发明的化合物具有的一些药理性质与非典型的神经安定药氯氮平（一种二苯并二氮杂

化合物）相同。本发明化合物缺乏多巴胺能的键合亲和力，似乎与减少产生不希望的锥体外副作用倾向有关。现用的大多数抗精神病药物常常产生这类副作用。

对α₁受体的键合作用（试验252B）表明，本发明的化合物可能具有镇静作用成分，这种作用对治疗某些亚型的精神病人常常是理想的。

下面的体内试验系统，习惯上用于分类和区别抗精神病药物与非特异性的中枢神经系统抑郁剂，并用于测定如木僵这类副作用倾向的大小。

表2

评价结构式Ⅰ化合物所用的体内试验

1、逃避性条件反射（CAR）-药物的安定作用的大小，通过减少训练过的禁食大白鼠对电休克的逃避反应进行测定。参看：Albert，Pharmaeologist，4，152（1962）;Wu等，J.Med.Chem.，12，876～881（1969）。

2、抑制阿朴吗啡（APO）诱发的刻板症-阻断大白鼠多巴胺能活性的评价法，通过减少多巴胺激动剂阿朴吗啡引起的行为综合症进行测定。参看：Janssen等，Arzneimittel.Forsch.，17，841（1966）。

3、木僵-用药物诱发的大白鼠的木僵，可推测人体发生锥体外症候群（EPS）的可能性。参看：Costall等，Psychopharmacologia，34，233-241（1974）;Berkson，J.Amer.Statist.Assoc.，48，565-599（1953）。

4、木僵的逆转-测量药物对用神经安定药诱发的大白鼠木僵的逆转能力的大小。

根据由以上这些体内试验确定的药理特征，结构式Ⅰ的本发明化合物在抗精神病效用方面很有前途，因为它们在CAR试验中作用相当强，口服ED₅₀值小于100毫克/公斤体重，并且它们能够有效地阻断阿朴吗啡诱发的刻板症。这种阻断作用可以反映多巴胺拮抗剂的作用，因此可以作为比较特异性筛选神经安定药活性的方法。本发明的化合物类别也可以认为具有选择性抗精神病作用，因为它们产生抗精神病作用的剂量并不产生木僵。特别值得注意的是，本发明的化合物不仅相对不产生木僵，而且其中最好的一些化合物比较明显地具有逆转神经安定药诱导的木僵的能力，口服给药的ED₅₀值小于20毫克/公斤。当人们想到抗精神病药物众所周知是产生锥体外反应的一类药物，那末将更加感到本发明的化合物对木僵诱发和逆转的显著作用的意义。这些不希望的锥体外反应代表一种严重的治疗不利因素，包括急性变形性肌张不全，静坐不能，帕金森氏综合症，迟发性运动障碍。一些代表性体内生物数据于表6中（见后）。

下面小结一下所进行的讨论。本发明化合物具有抗精神病作用，特别适于将它们用作选择性抗精神病（神经安定）药物，它们没有什么运动失调副作用。因此，本发明的另一个特征是关于改善哺乳类动物精神状态的方法，如果需要这种治疗，它包括让这些哺乳类动物全身服用有效剂量的结构式Ⅰ化合物，或者服用与药学上可接受的它的酸加成盐。

结构式Ⅰ化合物的给药方式和剂量规范，可以参照化合物氯氮平相同的方式进行，参看默克索引，第10版，（1983），第344页，以及所列出的有关文献。虽然每个病人用药的剂量和剂量规范必须仔细调节，要采用可靠的专业判断，并且要考虑病人的年龄、体重和身体状况，给药途径，疾病的性质和程度，但是肠胃外方式给药每天剂量一般大约是从0.05到10毫克/公斤，最好是0.1到2毫克/公斤;口服剂量大约是从1到50毫克/公斤，最好是2到30毫克/公斤。对某些病人，用较低剂量就能产生足够的治疗作用，而对另一些病人，则可能需要较大的剂量。本文用的术语“全身给药”是指口服、直肠，以及肠胃外方式给药，即肌肉注射，静脉注射和皮下注射途径。通常将会看到，当本发明一种化合物经口服给药，它是一种较好的途径，需要的药物剂量较大，而产生同样的效用，肠胃外方式给药所需的药物剂量较小。根据成功的临床实践，服用本发明化合物的剂量水平最好是既能产生有效的抗精神病（神经安定）作用，而又不引起任何有害的或者不希望的副作用。

治疗上，本发明的化合物通常以药物组合物形式应用，组合物包含抗精神病有效量的结构式Ⅰ化合物或者它的药学上可接受的酸加成盐，以及药学上可接受的载体。用于治疗该类疾病的药物组合物可含有大量或微量（例如从95%到0.5%）的至少一个本发明的化合物，加上一种药用载体，该载体包含一种或一种以上的固体、半固体、或液体稀释剂，填充剂、和无毒、惰性及药学上可接受的配方辅料。这类药物组合物最好是按剂量单位形式配制，也就是说，各剂量单位实际上单个的含有预先决定的经计算能产生所希望治疗反应的药物剂量的分数或倍数。剂量单位可含有一、二、三、四、或更多倍的单次剂量，或者是单次剂量的1/2、1/3，或1/4。单次剂量最好含有服药后足以产生所希望治疗作用的剂量，根据预定剂量规范一次应用一个或几个剂量单位，通常一次服用一天剂量的全量、半量、1/3量或1/4，一天服药一次，二次，三次或四次。还可以有其它的治疗药物。药物组合物的每个单位剂量最好包含1到500毫克的有效成分，通常制成片剂、锭剂、胶囊剂、粉剂、水混悬液、油混悬液、糖浆剂、配剂、水溶液剂。最好的口服组合物形式是片剂或胶囊剂、可以含有普通的赋形剂，例如粘合剂（糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮），填充剂（乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸），润滑剂（硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或硅胶），崩解剂（如淀粉）和湿润剂（如十二烷基硫酸钠）。结构式Ⅰ化合物与普通的药用介质形成的溶液或混悬液可用于肠胃外给药，如其水溶液可供静脉注射，其油混悬液可供肌肉注射。可用作肠胃外给药的具有所要求的澄明度，稳定性和适合性的这类组合物，其制法是将0.1%到10%重量比的有效化合物溶于水中或溶于由多羟基脂肪醇（如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇或它们的混合物）构成的介质中。聚乙二醇由不挥发的混合物组成，通常为液体，它既可溶于水又可溶于有机溶剂，它的分子量大约从200到1500。

结构式Ⅰ的化合物，其中Z由本发明中基团（a-e）构成，制备方法是使哌嗪或“亚胺”中间体烷基化，其方法类似于上述Wu等或者Temple等的专利所描述的方法。所有的方法包括在参考文献中。这些方法也可合并成一种制备结构式Ⅰ化合物的单元制法。该方法可以适当改变，以便制备本发明包括的但没有特别叙述的其它化合物。进一步说，改变该方法产生形式上稍有不同的同样化合物对于熟悉这项技术的人也是明显不难做到的。介绍某些例子作为特别的说明。

单元制法

上图中，R¹，R²，X，Y的含义与前面结构式Ⅰ中所分别指定的含义一样。符号D是与基团（a-d）有关的二价结构，见下面所示部分结构（a′-d′），或者D是下列基团（e′），

基团（a′-e′）中，全部符号的含义都与前面相应处所指定的含义相同。上图中符号E可以是O;N-H;或N-（CH₂）n-Q。符号“h”按前面所规定，“Q”指适当的取代基如氯、溴、碘、硫酸酯、磷酸酯，对-甲苯磺酸酯，或甲磺酸酯。符号“J”可以是H₂N-（CH₂）n-;Q-（CH₂）n-;

;或H-。在E和J之间的关系是

方法A

方法B

（Ⅲb′是特殊情况，其中n固定为4）

方法A中进行缩合的条件是，将反应物在无水、惰性反应介质（如吡啶或二甲苯）中回流。方法B和方法C，是采用第二胺经烷基化制备第三胺的合适反应条件进行反应。将反应物置适当有机溶剂内，在酸结合剂存在下在大约60℃到大约100℃的温度加热。苯、二甲基甲酰胺、乙醇、乙腈、甲苯和正-丁醇都是适宜的有机液体反应介质的较好例子。优先采用的酸结合剂是碳酸钾、但是也可使用其它无机碱和第三胺类有机碱，包括其它碱金属和碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，或氢化物和第三胺类。所有三种方法都已在上面所引的专利文献中适当作了叙述，这里参考并入该文献的全部内容。对于本发明的化合物，方法C是最好的合成方法。所需的中间体Ⅱc可按照上述所引专利参考文献的方法进行合成。

制备结构式Ⅰ产物，其中Z＝（e），采用以下修改的方法C：

作为用稍微不同的方法制备结构式Ⅰ化合物的一个例子，Z-取代烷基哌嗪（Ⅳ）可以与适当的稠合双环吡啶系统（Ⅴ）反应，生成结构式Ⅰ的产物，例如

上面叙述了制备结构式Ⅰ化合物的方法，该方法包括从由下列一组方法中选择任一方法：

（a）将具有结构式Ⅱa的中间体，

（其中符号D是二价结构式a′-d′）

与具有结构式Ⅲ_A的中间体反应，其中R¹，R²，n、X和Y均按照前面的规定，得到具有结构式Ⅰ的产物

（b）将具有结构式Ⅱb的化合物

与具有结构式Ⅲb的中间体反应，

其中Q是合适的取代基团，如氯、溴、碘、硫酸酯、磷酸酯，对甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，并且D，R¹、R²，n，X和Y均按照前面的规定，得到具有结构式Ⅰ的产物;

（c）将具有结构式Ⅱb的化合物与结构式Ⅲb′的中间体反应，

其中Q，R¹，R²，X和Y均按照前面的规定，得到具有结构式Ⅰ的产物，其中n固定为整数4

（d）将具有结构式Ⅱc的化合物

与具有结构式Ⅲc的中间体反应，

其中D，n，Q，R¹，R²，X和Y均按照前面的规定，得到具有结构式Ⅰ的产物;

（e）将具有结构式Ⅳ的化合物

与具有结构式Ⅴ的中间体反应，

其中Z，n，R¹，R²，Q，X和Y均按照前面的规定，得到具有结构式Ⅰ的产物;

（f）（1）将具有结构式Ⅱd的化合物

与具有结构式Ⅲc的中间体反应，得到具有结构式Ⅰf的化合物;

（2）将Ⅰf在酸性介质中水解，得到具有结构式Ⅰg的化合物;

（3）将具有式Ⅰg的化合物用硼氢化钠还原，得到产物Ⅰe。

关于具有结构式Ⅱ或者Ⅳ的中间体，在上面引用的专利参考文献以及其所附参考文献中作了适当介绍，而具有结构式Ⅱ的几个化合物系从市场购得。具有结构式Ⅲ的双环吡啶哌嗪中间体，以及原料双环杂环（Ⅴ）本身，或者来自市场，见自化学文献，或者按本文所叙方法制得。合成结构式Ⅲ中间体所用的方法已在图Ⅰ中说明。

图Ⅰ

双环中间体Ⅲ的合成

在图Ⅰ中，呋喃-，吡咯-，环戊二烯-或噻吩并吡啶环系统的合成，是以具有结构式Ⅹ的中间体醛为原料完成的。图Ⅰ中列出了2-醛基中间体，并列出最后生成的中间体Ⅲc的反应过程。如果在图Ⅰ中采用3-醛基中间体Ⅹ′，则反应产物变成“反向”异构体Ⅲc′。

前面单元制法中一般结构Ⅲ（其中J＝H），通常代表Ⅲc和Ⅲc′二种中间体的结构。

图Ⅰ中，所需原料醛系从市场购得，或者由简单合成制得，采用从化学文献容易获得的方法和掌握化学技术的人熟悉的方法，例如N-烷基吡咯的Vilsmeier-Haack甲酰化。将中间体X与丙二酸在100℃缩合，通常以吡啶为溶剂，以哌啶为催化剂，反应进行大约12小时，随后经短时间回流以便加强脱羧反应，得到相应的丙烯酸中间体（结构式Ⅸ）。将具有式Ⅸ的酸在氯仿中用氯化亚砜进行氯化，并加进催化量的二甲氨基甲酰胺，生成结构式Ⅷ的酰氯衍生物，它不用纯化而可以粗品形式用于制备具有式Ⅶ的酰基叠氮化物。这些酰基叠氮化物是在丙酮和水的双相混合物中，于5℃通过叠氮钠的作用制得，或者在回流苯中与三甲基甲硅烷基叠氮化物制得。将未经纯化的酰基叠氮化物（式Ⅶ），溶于二氯甲烷中的溶液分次加到二苯醚或二苯甲烷中，并加热到230℃，促使经异氰酸酯的Curtius类型重排，立即环合形成稠合6-5双环中间体（式Ⅵ）。将Ⅵ用氧氯化磷或者五氯化磷-氧氯化磷混合物进行氯化，生成氯取代的杂环产物（Ⅴ式）。将Ⅴ与过量的适当哌嗪在耐压容器中于120℃-140℃进行反应，时间长短可以变化，即生成所需的哌嗪中间体Ⅲc。具有式Ⅲc的中间体的这种一般合成方法，以前已有报道（参看：Eloy等，Bull.Soc.Chim.Belges.，79，301（1976）;J.Heterocyclic Chem.，No.8，57（1971）;Helv.Chim.ACta.53，645（1970）。取代基R²的引入，可以通过将R²包含在原料化合物X中来完成，或者将它放在反应流程图的后部，例如V（X＝S，R²＝H）用叔-丁基锂进行金属化，然后与二甲基二硫化物反应，可得到中间体Ⅴ，其中R²＝SCH₃。

将中间体化合物Ⅲ用于单元制法中，已于前述。用方法A-C，最好是方法C，完成了具有抗精神病作用的式Ⅰ化合物的合成。

对专门例子的说明

构成本发明的化合物及其制备方法可以下述实例中充分地了解。介绍这些实例仅是为了解释，并不是限制本发明的领域或范围。所有的温度均为摄氏度，除非另有特别说明。核磁共振光谱特征指化学位移（δ），以百万分之一（ppm）表示，以四甲基硅烷（TMS）为参比标准。所报告的氢谱（PMR）资料中各种位移吸收峰的相对面积符合该分子中特别功能团类型的氢原子的数量。关于多重态方面的位移性质，报告为宽峰（bs），单峰（s），多重峰（m），双峰（d），双偶峰（dd），三重峰（t），或四重峰（q）。所使用的缩写是：DMSO-d₆（高氘标记的二甲亚砜），CDCl₃（氘标记的氯仿），其它缩写是传统用法。红外光谱（IR）说明仅仅包括具有功能团鉴别价值的吸收波数（Cm^-1）。测定红外光谱时使用溴化钾（KBr）作为稀释剂。所有化合物均得到满意的元素分析结果。

式Ⅲc中间体的合成

下列具有结构式Ⅴ-Ⅹ的化学中间体的代表性实例说明了关键中间体Ⅲc的合成，采用本文引证专利中的已知方法，可将它们进一步变成其它合成中间体，例如Ⅲa或者Ⅲb。

实例1

N-甲基吡咯-2-甲醛（Ⅹ）

取N-甲基吡咯（10克，0.12摩尔），二氯乙烷（80毫升）和二甲基甲酰胺（11.3克，0.15摩尔），混合，搅拌下在5°逐滴将氧氯化磷（23.6克，0.15摩尔）加入，滴加时产生放热反应，并出现沉淀物。加毕，再继续搅拌15分钟，过滤收集沉淀物。将沉淀物混悬于3N氢氧化钠溶液（300毫升）中，用氯仿提取（3×100毫升）。合并氯仿提取液，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得6.1克（产率49%）深色油状物，沸点87-90℃/22毫米汞柱，它的核磁共振光谱符合指定的结构。该中间体通常不经纯化可用于图Ⅰ中的下一步合成。

实例2

3-（2-噻嗯基）丙烯酸（Ⅸ）

取2-噻吩甲醛（100克，0.89摩尔），丙二酸（182.5克，1.70摩尔），吡啶（446毫升），哌啶（8.9毫升）混合，在100℃加热12小时。然后将反应溶液回流20分钟，放冷后再倒入1000毫升水中，用浓盐酸酸化得到的水混合物，生成的类白色沉淀物经过滤收集，用乙醇-水（1∶1）重结晶，得产品109克（产率80%），熔点145-148℃。

实例3

3-（2-噻吩基）丙烯酰氯（Ⅷ）

取3-（2-噻吩基）丙烯酸（118.9克，0.77摩尔）混悬于二甲基甲酰胺（12毫升）和氯仿（600毫升）中，搅拌并在室温下逐滴将氯化亚砜（110.1克，0.93摩尔）加入，然后将反应物回流2小时，放冷，减压浓缩成棕色油状物，该油状物进一步放置时固化，得低熔点固体131克（产率99%），不需要进一步纯化处理。

实例4

4-酮基-4，5-二氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶（Ⅵ）

取叠氮钠（168.6克，2.6摩尔）混悬于1，4-二氧六环（400毫升）和水（400毫升）混合液中，搅拌下在5℃逐滴将3-（2-噻吩基）丙烯酰氯（223.9克，1.3摩尔）的二氧六环溶液加入。从形成的二相混合液中分出二氧六环层，将其在减压下浓缩，溶于二氯甲烷（500毫升），经硫酸镁干燥，过滤。将二苯醚（400毫升）置三口烧瓶内，装上二个空气冷凝管，回流下将上述二氯甲烷滤液逐滴加入，加毕，继续回流1小时，放冷，减压浓缩得深色糖浆物，用乙腈重结晶，得棕色固体，经过滤收集，再用水（650毫升）重结晶，得106克（产率54%）淡黄色固体，熔点213-214℃。

实例5

4-氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶（Ⅴ）

取细粉状4-酮基-4，5-二氢噻吩并〔3，2-c〕-吡啶（105.6克，0.69摩尔），搅拌下在0℃逐滴将氧氯化磷（321.5克，2.1摩尔）加入。然后将反应混合物回流2.5小时，放冷，把它小心地倒在碎冰块（1000毫升）中。将产生的溶液搅拌30分钟，用二氯甲烷提取（3×400毫升）。合并有机提取液，干燥（硫酸镁），过滤，减压浓缩至固体，用乙腈（400毫升）重结晶，得101克（产率85%）浅黄色固体，熔点91℃。

实例6

4-（1-哌嗪基）噻吩并〔3，2-c〕吡啶（Ⅲc）

取4-氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶（22.7克，0.13摩尔），哌嗪（57.7克，0.67摩尔）混合，置耐压容器中，加入少量乙醇（50毫升），在120℃加热24小时。将反应物冷却，置二氯甲烷和水之间分配，分出有机层，干燥（硫酸镁），过滤，减压浓缩成油状物。将该油状物快速层析（用二氯甲烷-10%甲醇-1%氢氧化铵洗脱）得16克（产率54%）金黄色油状物，将其溶于乙醇中，滴加氯化氢乙醇溶液生成盐酸盐，用乙醇重结晶得类似白色结晶产物，熔点275-283℃。

实例7

7-（1-哌嗪基）噻吩并〔2，3-c〕吡啶（Ⅲc）的合成

该化合物的合成按照制备Ⅲc相同的反应历程完成，所不同的是本例中原料（Ⅹ）是3-噻吩甲醛。然而这种位置异构体Ⅲc′的多步制备法的复杂之处在于，Curtius类型重排反应（实例4）生成所希望的中间体Ⅵ产率很低，因为该反应的主要产物是均-三嗪副产物，该副产物来自中间体异氰酸酯的三聚反应。但是，采用图1表示的反应，生成了产物Ⅲc′，它是棕色胶状物，不需进一步纯化即可使用。

通过适当改变图1反应历程和上面例举的各种合成反应，可以合成另外的Ⅲc化合物。已将一部分另外的代表性Ⅲc化合物列于表3。

表3

另一些Ⅲc化合物

实例 R¹R²X Y m.p.（℃）

8 H H CH N-CH₃＞250

9  H  H  CH  O

10 H H CH CH₂

11 H H N-CH₃CH

12  H  H  O  CH

13 CH₃H CH S

14 H CH₃CH N-CH₃

15 CH₃OCH₃CH O

16 H SCH₃CH S 203-205

（.HCl.H₂O）

17 CH₃Cl O CH

18  H  Br  S  CH

19 H CH CH CH₂

20 H C₂H₅CH S

21  H  H  S  CH

22 H SCH₃CH S

式Ⅰ化合物的合成

实例23

合成通法

具有式Ⅰ的产品化合物的合成，是通过适当的卤代亚酰胺衍生物（Ⅱc）的烷基化反应完成的，其中D是a′-d′，E是N-（CH₂）n-Q，而Q是卤化物;或者是氟苯基丙基苯基酮衍生物（Ⅱd）与适当的中间体Ⅲc化合物，加3个当量的碳酸钾在回流乙腈中进行反应。相应的丙基苯基酮经硼氢化钠还原，生成醇类衍生物。烷基化反应的时间在5到72小时之间变化，生成的产物通常经快速层析提纯，以乙醇-氯仿混合物洗脱。式Ⅰ的产品通常制成盐酸盐进行试验。

实例24

4，4-二甲基-1-〔4-〔4（噻吩并〔3，2-c〕吡啶-4-基）-1-哌嗪基〕丁基〕-2，6-哌啶二酮

取4-（1-哌嗪基）噻吩并〔3，2-c〕吡啶（Ⅲc，2.79克，0.012摩尔），N-（4-溴丁基）-3-二甲基戊二酰亚胺（3.3克，0.012摩尔），碳酸钾（3.3克，0.024摩尔）混合，加入乙腈（150毫升），回流24小时。将反应混合物过滤，减压浓缩，残留物加入二氯甲烷和水进行分配提取，分出有机层，干燥（硫酸镁），减压浓缩，得金色油状物，经快速层析，（用5%乙醇-氯仿洗脱）。所得层析产品溶于乙腈中，并滴加氯化氢乙醇溶液，得所需产品的盐酸盐1.3克（产率24%），熔点195-197℃。

分析，C₂₂H₃₀N₄O₂S-HCl计算值：C，58.59;H，6.93;N，12.42，实验值：C，58.64;H，7.02;N，12.72。

核磁共振光谱（DMSO-d₆）：1.08（6，s）;1.71（4，m）;2.60（4，s）;3.40（10，m）;4.00（2，m）;7.65（2，m）;7.87（1，m）;8.08（1，d〔5.0Hz〕）;11.75（1，bs）。

红外光谱（KBr）：715，965，1425，1535，1670，1720，2580，2960Cm^-1。

实例25

4-〔4-〔4-（4-呋喃并〔3，2-c〕吡啶基）-1-哌嗪基〕丁基〕-3，5-吗啉二酮

取4-（1-哌嗪基）呋喃并〔3，2-c〕吡啶（4.5克，0.022摩尔），4-（4-溴丁基）-3，5-吗啉二酮（5.5克，0.022摩尔）和碳酸钾（9.1克，0.066摩尔），混合，加入乙腈，回流24小时。将反应混合物过滤，减压浓缩，残留物加入二氯甲烷和水进行分配提取，分出有机层，干燥（硫酸镁），减压浓缩，得黄色油状物，经快速层析。将分段收集的合适的层析洗脱液合并，减压浓缩，残留物用异丙醇重结晶，得所需游离碱6.2克（产率69%），熔点109-110℃。

分析：C₁₉H₂₄N₄O₄计算值：C，61.28;H，6.50;N，15.04。实验值：C，60.98;H，6.60;N，15.19。

核磁共振光谱（CDCl₃）：1.60（4，m）;2.40（2，m）;2.57（4，m）;3.74（6，m）;4.31（4，s）;6.78（1，d〔2.0Hz〕）;6.89（1，d〔5.8Hz〕）;7.49（1，d〔2.0Hz〕）;8.01（1，d〔5.8Hz〕）。

红外光谱（KBr）：760，780，1250，1285，1440，1460，1570，1595，1690，1735，2830Cm^-1。

用上面指出的方法，或者用参考文献和包含的专利报告的替换合成方法，可以得到各种式Ⅰ产物。在表4和表5中含有一系列另外的代表性式Ⅰ产物，表6含有式Ⅰ代表性化合物体内的生物试验数据。

表4

式Ⅰ产物

实例

序号 Z n R¹R²X Y 分子式a） m.p.（-℃）

26

4 H H CH S C₂₂H₂₂N₄O₂O₂· 180-182

27 （e） 3 H H CH S C₂₁H₂₄FN₃OS 115-118

28

4 H Br CH S C₂₂H₂₇BrN₄O₂S₂·203-205

HCl

29

4 H Br CH S C₂₂H₂₉BrN₄O₂S·216-219

HCl·0.5H₂O

4 H CH₃CH S C₂₃H₃₀N₄O₂S₂·HCl 195-197

表4（续）

实例

序号 Z n R¹R²X Y 分子式a） m.p.（-℃）

31

4 H H CH S C₁₉H₂₄N₄O₂S₂·1· 186-188

IC₇H₈O₃S·0.5H₂O

32

4 H H CH S C₂₂H₂₄N₄O₃S₂· 229-230

HCl

34

4（d） 4 H H CH S C₂₃H₂₄N₄O₂S· 226-227

HCl

36

4 H H S CH C₂₂H₂₈N₄O₂S₂· 120-122

2HCl·1·8H₂O

37

4 H H CH O C₂₃H₂₈N₄O₃S· 251-253

2HCl·C₂H₆O

38

4 H H CH O C₂₂H₃₀N₄O₃· ＞250

1·4HCl

39（e） 3 H H CH O C₂₁H₂₄FN₃O₂·HCl 205-207

表4（续）

实例

序号 Z n R¹R²X Y 分子式a） m.p.（-℃）

40

4 H CH₃CH O C₂₃H₃₀N₄O₃S· 176-177

1·2HCl

41

4 H CH₃CH O C₂₃H₃₂N₄O₃· 321-233

1·2HCl.0·5H₂O

4 H H CH O C₁₉H₂₄N₄O₃S· 245-250

2HCl.0·5H₂O

43 （e） 3 H CH₃CH O C₂₂H₂₆FN₃O₂· 121-122

HCl

44

4 H H CH S C₁₉H₂₄N₄O₃S 114-115

45

4 H H CH S C₂₁H₂₈N₄O₂S 173-175

表4（续）

实例

序号 Z n R¹R²X Y 分子式a） m.p.（-℃）

46 4 H H CH S C₂₀H₂₆N₄O₂S 199-201

47 4 H H CH NMe C₂₃H₃₁N₅O₂S· 148-150

2HCl

48

4 H H CH NMe C₂₀H₂₇N₅O₃144-146

49

4 H H CH NMe C₂₃H₃₃N₅O₂192-194

2·1HCl·

2·6H₂O

注：a）C，H，N元素分析结果与指定分子式的理论计算值的偏差在±0.4%内

表5

另外的式Ⅰ产物

实例

序号 Z n R¹R²X Y

33

4 H H CH S

35

4 CH₃H CH S

50

4 CH₃OH CH N-CH₃

51

4 H SCH₃CH S

表5（续）

实例

序号 Z n R¹R²X Y

4 H H CH O

53

4 H H CH O

4 H OMe S CH

55 4 H OH CH S

56 4 H SCH₃CH S

57

4 H SCH₃CH S

表6

代表性的体内生物试验数据（毫克/公斤，口服）

实例  CAR试验  APO  试验  诱发  木僵

序号 ED₅₀值 ED₅₀值 木僵试验 逆转试验

ED₅₀值 ED₅₀值

24  6  40  ＞24  1Aa）

25  11  34  ＞46  2

26  12  35  -  1A

27  10  9  ＞40  1A

28  ＞100  ＞100  -b）  16

29  65  -  -  1A

30  35  -  ＞142  1A

31  32  -  ＞128  1A

36  43  47  -  1A

37  9  18  23  1A

38  4  7  13  1A

39  3  5  11  1A

40  28  41  -  -

41  14  22  40  1A

42  36  63  -  1A

43  23  -  -  1A

47  60  61  -  1A

48  ＞100  ＞100  -  1A

49  67  ＞100  -  1A

注：a）ⅠA表示无活性，或者ED₅₀值大于20毫克/公斤。

b）-表示没有提供数据

Claims (3)

1、适于哺乳动物宿主全身给药的按剂量单位形式的药用组合物的制备方法，它包括将药物载体和大约1-500毫克选自式Ⅰ化合物及其药用酸加成盐的有效化合物进行混合，

其中Z选自下列基团：

其中R³和R⁴分别选自氢，低级烷基，或者在一起取为含3到6个碳原子的亚烷基链；

其中R⁵和R⁶分别选自氢，低级烷基，A-取代的苯基(A是氢或卤素)，或者R⁵和R⁶在一起取为亚丁基链，W可以是硫原子或者亚甲基，

其中V是氧或硫；

其中G选自氢，低级烷基，低级烷氧基，或卤素，m是整数1-4，U是羰基(C=0)或磺酰基(SO₂)；以及

n是整数2-4，但是当Z是(e)时，n须是3；

X或者Y分别选自CH₂O，S，或NR⁷，但余下的X或者Y必须总是=CH-；

R¹和R⁷分别选自氢或低级烷基，以及R²选自氢，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，卤素和羟基，

2、按照权利要求第1所述的方法，其中有效化合物是4，4-二甲基-1-〔4-〔4-（噻吩并〔3，2-C〕吡啶-4-基）-1- 嗪基〕丁基〕2，6- 啶二酮。

3、按照权利要求第1所述的方法，其中有效化合物是3-〔4-〔4-（1-甲基-吡咯并〔3，2-C〕吡啶-4-基）-1-哌嗪基〕丁基〕-1-硫杂-3-氮杂螺环〔4.4〕壬烷-2，4-二酮。